自身免疫和自身免疫病專家講座

本身免疫與本身免疫病4/18/20241自身免疫和自身免疫病專家講座第1頁(yè)一、本身免疫早期研究1.二十世紀(jì)初，概念提出PaulEhrlichNobelPrize1908“Horrorautotoxicus”Ehrlich,whowasstudyingtheabilityofantibodiesandcomplementtodestroyxenogeneicredbloodcells,recognizedthatifantibodiestoselferythrocyteswereproduced,theresultswouldbedevastating.4/18/20242自身免疫和自身免疫病專家講座第2頁(yè)2.二十世紀(jì)五十年代前后，一系列檢測(cè)方法出現(xiàn)(1)ExperimentalAutoimmuneEncephalomyelitis,EAE(2)1948，LE細(xì)胞發(fā)覺(jué)，Hargraves4/18/20243自身免疫和自身免疫病專家講座第3頁(yè)CCC淋巴細(xì)胞補(bǔ)體中性粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞LE細(xì)胞裂解LE因子LE細(xì)胞形成4/18/20244自身免疫和自身免疫病專家講座第4頁(yè)RobinCoombs1921--（3）autoimmumnehemolyticanaemia,Coombs’Test4/18/20245自身免疫和自身免疫病專家講座第5頁(yè)4/18/20246自身免疫和自身免疫病專家講座第6頁(yè)

（4）1940,RF（RheumatoidFactor）因子發(fā)覺(jué),Waaler類風(fēng)濕概念須與風(fēng)濕相區(qū)分。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎這一病名是1858年由英國(guó)醫(yī)生加羅德首先使用。1940年瓦勒發(fā)覺(jué)類風(fēng)濕因子。1945年卡維爾蒂、1961年斯勒芬分別提出類風(fēng)濕發(fā)病機(jī)理本身變態(tài)反應(yīng)理論，并得到確定4/18/20247自身免疫和自身免疫病專家講座第7頁(yè)（5）甲狀腺本身免疫病Hashimoto’sdiseaseGrave’sdisease4/18/20248自身免疫和自身免疫病專家講座第8頁(yè)（6）NZ小鼠出現(xiàn)NZBXNZWF1micespontaneouslydevelopautoimmunediseasesthatcloselyresemblesystemiclupuserythematosus.NZBmicespontaneouslydevelopautoimmunehemolyticanemiabetween2and4monthsofage,atwhichtimevariousauto-antibodiescanbedetected.4/18/20249自身免疫和自身免疫病專家講座第9頁(yè)二、本身免疫病動(dòng)物模型4/18/202410自身免疫和自身免疫病專家講座第10頁(yè)MRL/lprBXSBSNF1:F1theNZBXSWRmodeloflupusnephritis

4/18/202411自身免疫和自身免疫病專家講座第11頁(yè)AutoimmunityCanBeInduced

ExperimentallyinAnimals

4/18/202412自身免疫和自身免疫病專家講座第12頁(yè)三、本身免疫與本身免疫病概念

生理性本身免疫維持機(jī)體生理自穩(wěn)，去除體內(nèi)衰老、凋亡或畸變本身細(xì)胞成份，并調(diào)整免疫應(yīng)答平衡。比如本身反應(yīng)性T細(xì)胞能識(shí)別被生物或理化因子作用而改變本身細(xì)胞以及衰老蛻變本身細(xì)胞，并產(chǎn)生殺傷和去除作用。正常人血清中存在各種天然本身抗體，如抗肌動(dòng)蛋白、肌凝蛋白、角蛋白、膠原蛋白、白蛋白、球蛋白、細(xì)胞因子、DNA、細(xì)胞色素c、激素等抗體。

4/18/202413自身免疫和自身免疫病專家講座第13頁(yè)生理性本身免疫現(xiàn)象S-DNAANAnDNASmRNPActinAChRMBPInsulinHgbKLHBSAHEL外來(lái)抗原本身抗原1206050403020100血清抗體滴度4/18/202414自身免疫和自身免疫病專家講座第14頁(yè)本身免疫病——是免疫系統(tǒng)對(duì)宿主本身抗原發(fā)生正性應(yīng)答、造成其組織或器官病理性損傷、影響其生理功效、并最終造成各種臨床癥狀結(jié)果。4/18/202415自身免疫和自身免疫病專家講座第15頁(yè)本身免疫病特征1.可測(cè)到高效價(jià)本身抗體和（或）本身應(yīng)答性T細(xì)胞，本身抗體或應(yīng)答T細(xì)胞→作用于本身組織細(xì)胞→造成損傷或功效障礙2.可找到本身抗原3.可復(fù)制出相同動(dòng)物模型,用患者血清或致敏淋巴細(xì)胞可使疾病被動(dòng)轉(zhuǎn)移等4.病情轉(zhuǎn)歸與本身免疫應(yīng)答強(qiáng)度親密相關(guān)5.重復(fù)發(fā)作和慢性遷延6.有遺傳傾向7.部分本身免疫性疾病易發(fā)生于女性4/18/202416自身免疫和自身免疫病專家講座第16頁(yè)病理性本身抗體特點(diǎn)：受抗原刺激而產(chǎn)生多為IgG類特異性強(qiáng)與本身抗原親和力高本身攻擊性T細(xì)胞特點(diǎn)：可在器官特異性AID組織中被分離將其傳輸給健康受者，可引發(fā)對(duì)應(yīng)AID從受者病變器官可分離出一樣本身反應(yīng)性T細(xì)胞4/18/202417自身免疫和自身免疫病專家講座第17頁(yè)4/18/202418自身免疫和自身免疫病專家講座第18頁(yè)四、本身免疫耐受

免疫系統(tǒng)無(wú)時(shí)無(wú)刻不與許許多多本身抗原發(fā)生直接接觸，免疫系統(tǒng)淋巴細(xì)胞并不所以而被激活并對(duì)本身抗原發(fā)生免疫反應(yīng)。這種現(xiàn)象被稱作本身免疫耐受。本身免疫耐受是經(jīng)過(guò)中央和外周免疫耐受來(lái)實(shí)現(xiàn)和維持。

4/18/202419自身免疫和自身免疫病專家講座第19頁(yè)胚胎期及新生期接觸抗原所致免疫耐受Owen觀察:胚胎期接觸同種異型抗原致免疫耐受RayOwen1915-異卵雙生共用胎盤胎牛（1945年）4/18/202420自身免疫和自身免疫病專家講座第20頁(yè)抗原免疫路徑

口服抗原，經(jīng)胃腸道誘導(dǎo)派氏集合淋巴結(jié)及小腸固有層B細(xì)胞，產(chǎn)生分泌型IgA，形成局部黏膜免疫，但卻致全身免疫耐受，為“耐受分離”（splittolerance)。4/18/202421自身免疫和自身免疫病專家講座第21頁(yè)(一）中樞免疫耐受（Centraltolerance)：在胚胎期及T、B細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中，遇抗原所形成耐受。Tcell，TCR-CD3：MHC+selfpeptide;Bcell，mIgM-Igα/Igβ:selfantigen.高親協(xié)力結(jié)合，開(kāi)啟細(xì)胞凋亡，造成克隆消除(陰性選擇)。免疫耐受機(jī)制4/18/202422自身免疫和自身免疫病專家講座第22頁(yè)T細(xì)胞及B細(xì)胞分別在胸腺及骨髓微環(huán)境中發(fā)育，進(jìn)行陰性選擇本身免疫耐受表示本身抗原特異性受體T以及B細(xì)胞凋亡克隆去除胚胎期進(jìn)入機(jī)體外來(lái)抗原能夠在宿主體內(nèi)誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞中樞免疫耐受4/18/202423自身免疫和自身免疫病專家講座第23頁(yè)P(yáng)ositiveselectionandnegativeselectionofTcellsinthymus4/18/202424自身免疫和自身免疫病專家講座第24頁(yè)NegativeselectionofBcellsin

bonemarrow4/18/202425自身免疫和自身免疫病專家講座第25頁(yè)（二）外周免疫耐受（Peripheraltolerance):T、B免疫功效細(xì)胞，遇內(nèi)源性或外源性抗原，不產(chǎn)生免疫應(yīng)答。1、克隆去除及免疫忽略2、克隆無(wú)能及不活化3、免疫調(diào)整免疫調(diào)整細(xì)胞，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制性細(xì)胞因子，活化誘導(dǎo)細(xì)胞死亡等4、免疫隔離部位抗原在生理?xiàng)l件下不致免疫應(yīng)答腦、眼前房、睪丸、胎盤等免疫隔離部位。4/18/202426自身免疫和自身免疫病專家講座第26頁(yè)克隆去除和免疫忽略克隆去除是指T細(xì)胞克隆TCR對(duì)組織特異本身抗原有高親和力，且組織特異本身抗原濃度高時(shí)，經(jīng)APC提呈，可致這類T細(xì)胞克隆去除（clonaldeletion)。若T細(xì)胞克隆TCR對(duì)組織特異本身抗原親和力低，且組織特異本身抗原濃度很低時(shí)，經(jīng)APC提呈，不足以活化對(duì)應(yīng)T細(xì)胞，這種本身應(yīng)答T細(xì)胞克隆與對(duì)應(yīng)組織抗原并存，在正常情況下，不引發(fā)本身免疫病發(fā)生，稱為免疫忽略（immunologicalignorance)。4/18/202427自身免疫和自身免疫病專家講座第27頁(yè)無(wú)應(yīng)答

應(yīng)答免疫忽略低劑量Ag高劑量Ag4/18/202428自身免疫和自身免疫病專家講座第28頁(yè)APC活性封閉IL-2RAPCTh信號(hào)1信號(hào)2LPS細(xì)菌TNF-aIL-1IL-2Th信號(hào)1活化、增殖Th細(xì)胞活化“雙信號(hào)模型”Two-SignalModelforThCellActivationB7CD28CD28T細(xì)胞無(wú)能(anergy)缺乏共刺激信號(hào)2.克隆無(wú)能或不活化4/18/202429自身免疫和自身免疫病專家講座第29頁(yè)ThBCD40分泌細(xì)胞因子BCR抗原ThBCD40LCD40分泌細(xì)胞因子BBBBCR抗原不能增殖分化B細(xì)胞活化“雙信號(hào)模型”4/18/202430自身免疫和自身免疫病專家講座第30頁(yè)調(diào)整性T細(xì)胞(Treg)是主動(dòng)維持本身免疫耐受關(guān)鍵細(xì)胞Th1/Th2/Th17細(xì)胞之間相互調(diào)整細(xì)胞因子免疫調(diào)整作用(IL-2,IL-10,TGF-β)淋巴細(xì)胞(活化)狀態(tài)本身調(diào)整機(jī)制(ITIM,AICD)免疫調(diào)整4/18/202431自身免疫和自身免疫病專家講座第31頁(yè)NaturallyoccurringTregs:CD4+CD25+Foxp3+表示基因：IL-10,IL-17,MIP-1,ETA-1COS,SOCS,SLAP,Foxp3CD2,CD4,OX40,CD25,CD122,GITR,Ly6,GIR,Thy-q1,Galectin,Neuropilin-1,CTLA-4CD4CD25FOXP3+GITRCTLA-44/18/202432自身免疫和自身免疫病專家講座第32頁(yè)NormalmouseCD4+T-cellsuspensionseliminatedofCD25+cells

Tcell-deficientmouseAutoimmunediseases

thyroidstomachsalivaryglandLangerhansisletsadrenalglandsovariestestes4/18/202433自身免疫和自身免疫病專家講座第33頁(yè)NormalmouseCD4+CD25+T-cellsuspensions

出生后3-5d胸腺切除Autoimmunediseases

4/18/202434自身免疫和自身免疫病專家講座第34頁(yè)

CD4+CD25+Tregs:

AnaturallyoccurringuniquelineageofregulatoryTcellsComprise5-10%ofperipheralCD4TcellsinhumanandmiceCapableofmaintainingselftoleranceinvivoCharacterizedbyexpressionof

CD4

andCD25

onsurface,

FOXP3

inthenucleusRequireactivationandcellcontacttorepressproliferationofCD4+CD25-TcellsinvitroCD4EffectorsRegulators4/18/202435自身免疫和自身免疫病專家講座第35頁(yè)CD4+Foxp3+TregFoxp3-Foxp3-TETr1Foxp3+TregFoxp3+Treg胸腺外周TGF-βIL-10不一樣Treg細(xì)胞亞群之間關(guān)系4/18/202436自身免疫和自身免疫病專家講座第36頁(yè)TcellsexpressingdullTGF-bRescapecontrolbyTregcellsTGF-b-/-CD4+CD25+TregcellsfailtosuppresscolitisinTcelltransfermodelAbsagainstTGF-babrogateTreg-mediatedsuppressioninvivoTcellsexpressdominant-negativeTGF-bRIIescapecontrolbyTreginvivoIL-10:IL-10-/-CD4+CD25+Tcellsfailtoinhibitbacteria-inducedintestinalinflammation.IL-10productionbyTregcellsisrequiredtoinhibittheaccumulationofinnateimmunecells.IL10-secreting“Bregs”RoleofTGF-bandIL-10invivo4/18/202437自身免疫和自身免疫病專家講座第37頁(yè)Th1、Th2和Th174/18/202438自身免疫和自身免疫病專家講座第38頁(yè)Th17細(xì)胞分泌IL-17，刺激上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌各種細(xì)胞因子。1.分泌IL-8、MCP-1等趨化因子，趨化和招募中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞2.分泌G-CSF和GM-CSF，活化中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞，并可刺激骨髓造血干細(xì)胞產(chǎn)生更多髓樣細(xì)胞3.分泌IL-1β、IL-6、TNF-α和PGE2等誘導(dǎo)局部炎癥反應(yīng)白細(xì)胞介素家17族（Interleukin17family，IL-17家族），是與白細(xì)胞介素17（Interleukin17，IL-17）含有較高同源性、在脊椎動(dòng)物進(jìn)化中高度保守一組蛋白質(zhì)，當(dāng)前共有六個(gè)組員，IL-17A（原IL-17）、B、C、D、E和F[1]。其中，IL-17B、C、D、E、F編碼基因，是在人類基因組大規(guī)模測(cè)序過(guò)程中，經(jīng)過(guò)同源性分析、EST序列拼接得到。4/18/202439自身免疫和自身免疫病專家講座第39頁(yè)4/18/202440自身免疫和自身免疫病專家講座第40頁(yè)T,B細(xì)胞高IL-7BAFF存活低IL-7BAFF本身應(yīng)答(SLE,RA)4/18/202441自身免疫和自身免疫病專家講座第41頁(yè)RegulatoryMoleculesofLymphocytesFAS,FASL與AICDCTLA-4PD-1ITIM–containingmolecules4/18/202442自身免疫和自身免疫病專家講座第42頁(yè)

已活化和擴(kuò)增T細(xì)胞克隆，在免疫應(yīng)答晚期經(jīng)過(guò)活化誘導(dǎo)細(xì)胞死亡（activationinducedcelldeath,AICD)和被動(dòng)細(xì)胞死亡（passivecelldeath,PCD）方式凋亡，從而控制免疫應(yīng)答強(qiáng)度，及時(shí)終止免疫應(yīng)答和維持免疫耐受。AICD:活化T細(xì)胞高表示FasL，經(jīng)過(guò)FasL-Fas相互作用可誘導(dǎo)本身和旁鄰表示FasT、B細(xì)胞凋亡?；罨T導(dǎo)細(xì)胞死亡4/18/202443自身免疫和自身免疫病專家講座第43頁(yè)MechanismofFasLigand-induceddeath4/18/202444自身免疫和自身免疫病專家講座第44頁(yè)4/18/202445自身免疫和自身免疫病專家講座第45頁(yè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與免疫耐受免疫受體酪氨酸激活基序（ITAM）基本結(jié)構(gòu)：YxxL或YxxV免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM）基本結(jié)構(gòu)：I/VxYxxL蛋白磷酸化和脫磷酸化：

激活性受體帶有ITAM招募蛋白酪氨酸激酶（PTK），開(kāi)啟激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制性受體帶有ITIM招募蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP），開(kāi)啟抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)4/18/202446自身免疫和自身免疫病專家講座第46頁(yè)T細(xì)胞表面激活性和抑制性受體PD-1胞內(nèi)段也有ITIM，配體是PD-1L（B7-H1）4/18/202447自身免疫和自身免疫病專家講座第47頁(yè)Appropriateactivationofna?veTcellsrequiresinadditiontoaligandfortheTcellreceptorasecondinteractionwithCD28.Thissecondsignaliscalled"costimulation."Undermanyconditions,dendriticcellsprovidethissignalduringaprimaryresponse.NormalcostimulationbysignalingthroughCD284/18/202448自身免疫和自身免疫病專家講座第48頁(yè)Tcellactivationeventuallygetsdown-modulatedbyexpressiononactivatedTcellsofCTLA4,whichcompetesforbindingtoB7andwhichcarriesaninhibitorysignal.NormalfunctionofCTLA4:limitingTcellcostimulation4/18/202449自身免疫和自身免疫病專家講座第49頁(yè)B細(xì)胞表面激活性和抑制性受體4/18/202450自身免疫和自身免疫病專家講座第50頁(yè)免疫隔離部位生理屏障抑制性CKs腦，眼前房，胎盤，睪丸4/18/202451自身免疫和自身免疫病專家講座第51頁(yè)FasLexpressionmayplayarolein"immuneprivilege"FasLexpressioninbrain,eye,placenta,andreproductiveorgansisbelievedtocontributetoimmunologicalprivilege.AberrantFasLexpressionmayalsobeanadaptationoftumorstoevadeimmunesurveillance.4/18/202452自身免疫和自身免疫病專家講座第52頁(yè)五、本身免疫病發(fā)病機(jī)制4/18/202453自身免疫和自身免疫病專家講座第53頁(yè)本身免疫應(yīng)答主要特點(diǎn)1靶分子多樣性

同一器官中多個(gè)分子成為本身免疫性體液和細(xì)胞本身免疫反應(yīng)靶分子。2反應(yīng)細(xì)胞多樣性

針對(duì)同一抗原本身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞并非單克隆或者寡克隆。3本身免疫應(yīng)答同時(shí)包含初級(jí)與次級(jí)免疫反應(yīng)4.針對(duì)外來(lái)抗原免疫應(yīng)答在抗原被去除后即行停頓、恢復(fù)免疫穩(wěn)態(tài)。而本身免疫應(yīng)答一旦被開(kāi)啟，本身抗原成為免疫應(yīng)答連續(xù)進(jìn)行驅(qū)動(dòng)力4/18/202454自身免疫和自身免疫病專家講座第54頁(yè)（一）抗原方面原因：1.免疫隔離部位抗原釋放

因輸精管結(jié)扎術(shù)，精子可釋放血眼外傷造成傷側(cè)眼球晶狀體釋放2.本身抗原改變

物理原因化學(xué)原因生物學(xué)原因造成：暴露新抗原決定簇抗原發(fā)生構(gòu)象改變抗原修飾或降解，成為含有免疫原性肽段外來(lái)半抗原與本身蛋白結(jié)合變成了完全抗原4/18/202455自身免疫和自身免疫病專家講座第55頁(yè)Figure11-313.分子模擬（molecularmimicry)有些微生物與人細(xì)胞或細(xì)胞外成份有相同或類似抗原表位，感染人后激發(fā)針對(duì)微生物抗原免疫應(yīng)答，也能攻擊含有相同或類似表位人體細(xì)胞或細(xì)胞外成份。4/18/202456自身免疫和自身免疫病專家講座第56頁(yè)麻疹病毒P331EISDNLGQE61EISFKLGQE麻疹病毒P313LECIRALK髓鞘堿性蛋白18LECIRACKHIVP24160GVETTTPS人IgG恒定區(qū)466GVETTTPS促腎上腺皮質(zhì)激素肺炎桿菌定氮酶186SRQTDREDEHLA－B27KAQTDREDE70微生物和人體蛋白交叉抗原舉例4/18/202457自身免疫和自身免疫病專家講座第57頁(yè)（二）免疫系統(tǒng)方面原因：1.免疫耐受缺點(diǎn)，AIRE2.MHC-II類分子異常表示3.免疫忽略打破4.免疫調(diào)整異常調(diào)整性T細(xì)胞功效異常共刺激分子或活化誘導(dǎo)細(xì)胞死亡發(fā)生障礙6.淋巴細(xì)胞多克隆激活7.表位擴(kuò)展(epitopespreading)4/18/202458自身免疫和自身免疫病專家講座第58頁(yè)DefectsinimmunetoleranceAIRE:autoimmuneregulatorAPECED(autoimmunepolyendocrinopathy-candidiasis-ectodermaldystrophy

（本身免疫性多內(nèi)分泌病-念珠菌病-外胚層營(yíng)養(yǎng)不良癥）AIREdeficiency:failuretodeleteautoreactiveTcellsinthethymus.TheproteinisatranscriptionfactorthatisbelievedtoturnonmanytissuespecificgenesINTHYMICMEDULLARYEPITHELIALCELLSandplaysaroleinnegativeselection.中樞免疫耐受異常4/18/202459自身免疫和自身免疫病專家講座第59頁(yè)Figure11-32MHC-II類分子異常表示4/18/202460自身免疫和自身免疫病專家講座第60頁(yè)調(diào)整性T細(xì)胞缺點(diǎn)IPEX：Immunodysregulation,Polyendocrinopathy,Enteropathy,X-linkedsyndrome（human)（各種內(nèi)分泌病，腸道病及X-性聯(lián)綜合癥）Scurfymutantmouse基因突變：FoxP3，編碼蛋白：scurfin表型：infantboyswithvariouscombinationsofsevereenteropathy,typeIdiabetesmellitus,eczema,hypothyroidism,andotherimmune-mediateddisorders4/18/202461自身免疫和自身免疫病專家講座第61頁(yè)Defectsintheregulationorself-limitsofimmunereactionsTheseproteinsareassociatedwithlimitingTcellresponsesProtein

Expressedby

PhenotypeofknockoutFas ActivatedTcells Lymphoproliferationand autoimmunityCTLA4 ActivatedTcells Lymphoproliferation, RegulatoryTcells autoimmunity,deathTGF-b Various,including Massiveinflammation RegulatoryTcells deathIL-10 Th2cells Inflammatorybowel RegulatoryTcells disease4/18/202462自身免疫和自身免疫病專家講座第62頁(yè)FasandFasLdeficientmiceMRL/LPR,gldBothtypesofmicehaveanidenticalphenotypeLupuserythematosusAntinuclearantibodies(histone,dsDNA)ImmunecomplexdiseaseGlomerulonephritis(kidneyinflammation)SkindiseaseProteinuria(leakageofproteinintourine)MassiveTcellaccumulation4/18/202463自身免疫和自身免疫病專家講座第63頁(yè)Fasdeficiencyleadstoautoimmunelymphoproliferativesyndrome4/18/202464自身免疫和自身免疫病專家講座第64頁(yè)CTLA4-deficientmiceMicedieat3-4weeksofsystemicTcellactivationandinfiltrationofmultipleorgansElevatedantibodies,andautoantibodies4/18/202465自身免疫和自身免疫病專家講座第65頁(yè)4/18/202466自身免疫和自身免疫病專家講座第66頁(yè)（三）遺傳方面原因：1.HLA等位基因基因型和人類本身免疫性疾病易感性2.與本身免疫性疾病發(fā)生相關(guān)其它基因3.性別與一些本身免疫性疾病發(fā)生相關(guān)4/18/202467自身免疫和自身免疫病專家講座第67頁(yè)遺傳原因?qū)Ρ旧砻庖卟∮绊慔LA與本身免疫病相關(guān)性定義

與同種族健康人群相比，假如本身免疫病患者攜帶某種HLA復(fù)等位基因頻率顯著增高或者降低，就認(rèn)為該HLA基因與所研究本身免疫病有正（或負(fù)）相關(guān)。HLA-X陽(yáng)性人數(shù) HLA-X陰性人數(shù) 患者組 a b 健康對(duì)照組c d

axd

RR

=

cxb4/18/202468自身免疫和自身免疫病專家講座第68頁(yè)HLA基因與本身免疫病相關(guān)性舉例

本身免疫病 HLA基因 相關(guān)系數(shù) 男/女百分比

強(qiáng)直性脊椎炎 B27 87.4 4

全身性紅斑狼瘡DR3 5.8 0.1

I型糖尿病 DR3/DR4 10 1

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 DR4 5 0.3

橋本氏病 DR5 3 14/18/202469自身免疫和自身免疫病專家講座第69頁(yè)HLA與本身免疫病相關(guān)原理假說(shuō)1HLA基因與造成本身免疫病基因連鎖不平衡。2不一樣HLA分子對(duì)胸腺內(nèi)Ｔ細(xì)胞陽(yáng)性及陰性選擇影響。致病TCR依賴HLA分子進(jìn)行陽(yáng)性選擇。3一些HLA分子含有較強(qiáng)遞呈本身抗原能力，呈遞外源或本身致病抗原肽。4HLA分子作為致病微生物受體。4/18/202470自身免疫和自身免疫病專家講座第70頁(yè)非MHC基因與本身免疫病易感性

本身免疫病發(fā)生是多個(gè)基因與環(huán)境原因相互作用結(jié)果，IDDM、SLE、RA和MS等每種本身免疫病相關(guān)基因最少在15個(gè)以上?；蚺c本身免疫性疾病相關(guān)性普通規(guī)律以下：

4/18/202471自身免疫和自身免疫病專家講座第71頁(yè)非MHC基因與本身免疫病易感性任何一個(gè)本身免疫病易感性都受多個(gè)基因影響；有些基因與各種本身免疫病易感性相關(guān)；人類本身免疫病易感基因分布于不一樣染色體上最少18個(gè)基因群（geneclusters）內(nèi)；本身免疫病易感基因與非免疫系統(tǒng)疾病易感性基因之間在分布上沒(méi)有相關(guān)性；不一樣種屬哺乳動(dòng)物本身免疫病易感基因之間有很多相同之處。4/18/202472自身免疫和自身免疫病專家講座第72頁(yè)

遺傳原因?qū)Ρ旧砻庖卟∮绊慚SCDPSASIDDMEAEIDDMIDDMHRSLEIAHISZNIDDMBPHTLP12345678910Cl-1pCl-3pCl-4qCl-7pCl-7pqCl-7q-aCl-7q-bCl-10q人本身免疫病動(dòng)物模型人類其它疾病4/18/202473自身免疫和自身免疫病專家講座第73頁(yè)MSCDPSASIDDM人本身免疫病EAEIDDMIDDMHRSLEIAHI動(dòng)物模型SZNIDDMBPHTLP人類其它疾病111213141516171819202122XYCl-11pCl-11qCl-12pCl-12pqCl-13qCl-17pCl-16qCl-19qCl-Xp遺傳原因?qū)Ρ旧砻庖卟∮绊?/18/202474自身免疫和自身免疫病專家講座第74頁(yè)

易感性個(gè)體

Sle1,Sap,C1q等

如抗核抗體(2-4%正常人群陽(yáng)性)

Sle2,Sle3,Fas,SHP-1等

本身免疫性病理?yè)p傷

Sle6,FcgRIII等

腎炎 神經(jīng)系統(tǒng) 關(guān)節(jié)炎 脈管炎遺傳原因?qū)Ρ旧砻庖卟∮绊?/18/202475自身免疫和自身免疫病專家講座第75頁(yè)年輕雄激素?zé)o易感基因防止微生物感染清新環(huán)境少有組織損傷良好飲食習(xí)慣好運(yùn)氣高齡雌激素易感基因組合誘病微生物感染環(huán)境原因（紫外線，化學(xué)污染等）不良飲食習(xí)慣組織損傷運(yùn)氣不佳影響本身免疫病發(fā)病主要原因4/18/202476自身免疫和自身免疫病專家講座第76頁(yè)六、常見(jiàn)本身免疫病損傷機(jī)制和分類4/18/202477自身免疫和自身免疫病專家講座第77頁(yè)受侵犯器官和組織Organ-specificdiseasesDamageisconfinedtotheorganagainstwhichtheimmuneresponseismountedNon-organ-specificdiseasesImmuneresponseagainstantigenswhicharenotassociatedwiththeorganinvolved分類4/18/202478自身免疫和自身免疫病專家講座第78頁(yè)4/18/202479自身免疫和自身免疫病專家講座第79頁(yè)

本身免疫病組織損傷機(jī)制AID是由本身抗體和/或本身反應(yīng)性T細(xì)胞攻擊破壞本身細(xì)胞和組織所致。AID中本身組織損傷機(jī)制類似于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型超敏反應(yīng)1.本身抗體介導(dǎo)組織損傷Ⅱ型超敏2.本身抗原-抗體復(fù)合物介導(dǎo)組織損傷[Ⅲ型超敏反應(yīng)]3.本身反應(yīng)性T細(xì)胞介導(dǎo)組織炎性損傷[Ⅳ型超敏反應(yīng)]本身反應(yīng)性T細(xì)胞在各種AID（尤其是器官特異性AID）免疫損傷中起主要作用。4/18/202480自身免疫和自身免疫病專家講座第80頁(yè)II型超敏反應(yīng)細(xì)胞損傷機(jī)制4/18/202481自身免疫和自身免疫病專家講座第81頁(yè)III型超敏反應(yīng)發(fā)生機(jī)制4/18/202482自身免疫和自身免疫病專家講座第82頁(yè)Ⅳ型超敏反應(yīng)發(fā)生機(jī)制4/18/202483自身免疫和自身免疫病專家講座第83頁(yè)抗血細(xì)胞表面抗原抗體引發(fā)本身免疫病AutoimmunehemolyticanemiaAutoimmunethrombocytopenicpurpura抗細(xì)胞表面受體抗體引發(fā)本身免疫病Graves’diseaseMyastheniagravisMG細(xì)胞外抗原本身抗體引發(fā)本身免疫病Goodpasture’ssyndrome[抗基底膜Ⅳ型膠原]

II型超敏反應(yīng)所介導(dǎo)AID

Autoimmunediseasesmediatedbycytotoxicantibodies(TypeII)4/18/202484自身免疫和自身免疫病專家講座第84頁(yè)Someautoantibody-mediateddiseases4/18/202485自身免疫和自身免疫病專家講座第85頁(yè)

III型超敏反應(yīng)所介導(dǎo)AID

Autoimmunediseasesmediatedbyimmunecomplexes(TypeIII)本身抗體-免疫復(fù)合物沉積所造成，主要如SLE4/18/202486自身免疫和自身免疫病專家講座第86頁(yè)

IV型超敏反應(yīng)介導(dǎo)AID

AutoimmunediseasesmediatedbyT-cells(TypeIV)CD8+CTL和Th1細(xì)胞都可對(duì)本身細(xì)胞進(jìn)行攻擊，引發(fā)本身免疫病Th17細(xì)胞引發(fā)急性或慢性炎癥MBP-----EAE多發(fā)性硬化癥4/18/202487自身免疫和自身免疫病專家講座第87頁(yè)2-5%ofthepopulationsuffersfromautoimmunedisease4/18/202488自身免疫和自身免疫病專家講座第88頁(yè)六、常見(jiàn)本身免疫病舉例4/18/202489自身免疫和自身免疫病專家講座第89頁(yè)毒性彌漫性甲狀腺腫

Grave’sdisease4/18/202490自身免疫和自身免疫病專家講座第90頁(yè)Insomecases,itisclearthatantibodiesarepathogenic4/18/202491自身免疫和自身免疫病專家講座第91頁(yè)Figure11-7part2of24/18/202492自身免疫和自身免疫病專家講座第92頁(yè)惡性貧血機(jī)制

Perniciousanemia

themechanism4/18/202493自身免疫和自身免疫病專家講座第93頁(yè)重癥肌無(wú)力機(jī)制

Myastheniagravis

themechanism4/18/202494自身免疫和自身免疫病專家講座第94頁(yè)干燥綜合癥

Sjogren’ssyndromeImmunofluorescentdetectionofAnti-ductm