t淋巴細胞專題知識

t淋巴細胞專題知識t淋巴細胞專題知識第1頁T淋巴細胞（簡稱T細胞），起源于骨髓中淋巴樣干細胞，在胸腺內(nèi)發(fā)育成熟，故又稱胸腺依賴性淋巴細胞。T細胞含有高度異質(zhì)性，依據(jù)其表面標志和功效特征，T細胞可分為若干個亞群，各亞群間相互調(diào)整，共同發(fā)揮其免疫學功效。T細胞可介導適應性細胞免疫應答，在TD-Ag誘導體液免疫應答中亦發(fā)揮主要輔助作用。t淋巴細胞專題知識第2頁第一節(jié)T淋巴細胞分化發(fā)育一、T細胞在胸腺中發(fā)育胸腺是T淋巴細胞分化成熟中樞免疫器官。由胸腺基質(zhì)細胞、細胞外基質(zhì)和細胞因子組成胸腺微環(huán)境是T細胞發(fā)育分化必要條件。t淋巴細胞專題知識第3頁胸腺造血微環(huán)境主要經(jīng)過以下機制促進胸腺細胞存活和分化：分泌細胞因子或其它介質(zhì)，是胸腺中T細胞成熟主要條件；表示黏附分子經(jīng)過與胸腺細胞上對應分子結(jié)合，促進胸腺細胞分化。在上述原因影響下，依據(jù)CD3以及輔助受體CD4和CD8表示，胸腺中T細胞可分為雙陰性、雙陽性和單陽性三個階段。t淋巴細胞專題知識第4頁t淋巴細胞專題知識第5頁t淋巴細胞專題知識第6頁在免疫系統(tǒng)中，每個T細胞克隆經(jīng)過其抗原受體（TCR）特異性識別對應抗原，全部T細胞克隆組成了T細胞庫，賦予了免疫系統(tǒng)可識別周圍環(huán)境中幾乎全部抗原潛力。所以，T細胞分化發(fā)育過程也是功效性TCR形成過程。t淋巴細胞專題知識第7頁含有功效性識別抗原淋巴細胞在發(fā)育分化為成熟T細胞后，在對應抗原刺激后發(fā)生活化和克隆擴增，并分化為效應T細胞，產(chǎn)生效應分子，識別和去除對應抗原。T細胞在胸腺發(fā)育過程中最關(guān)鍵事件是取得功效性TCR表示、本身MHC限制性以及本身免疫耐受形成。t淋巴細胞專題知識第8頁1、T細胞受體（TCR）發(fā)育在胸腺中，αβT

細胞約占95%～99％，γδT細胞約占1％～5%。胸腺細胞在雙陰性（DN）階段β鏈基因開始重排，β鏈表示后即與前T細胞替換β鏈組裝成一個pTα:β受體，表示于前T細胞表面，在IL-7等細胞因子誘導下，前T細胞增殖活躍，并分化為雙陽性細胞（DP），此階段pTα:β表示下調(diào)，細胞停頓增殖，α鏈基因發(fā)生重排，開始表示有功效性TCR。t淋巴細胞專題知識第9頁2、T細胞發(fā)育過程中陽性選擇T細胞發(fā)育進入雙陽性階段時開始表示CD4＋CD8＋（DP），CD3表示水平逐步升高。在胸腺皮質(zhì)中，與胸腺上皮細胞表面抗原肽-MHCⅠ類分子復合物或抗原肽-MHCⅡ類分子復合物以適當親和力發(fā)生結(jié)合DP細胞可繼續(xù)分化為SP細胞；不能與抗原肽-MHCⅠ/Ⅱ分子發(fā)生有效結(jié)合或結(jié)合親和力過高DP細胞在胸腺皮質(zhì)中發(fā)生凋亡。此過程稱為胸腺陽性選擇。t淋巴細胞專題知識第10頁t淋巴細胞專題知識第11頁3、T細胞發(fā)育過程中陰性選擇經(jīng)陽性選擇DP細胞存活，深入分化為SP細胞，使T細胞取得了在識別抗原過程中本身MHC限制能力。SP細胞在皮髓質(zhì)交界處及髓質(zhì)區(qū)，與胸腺DC、Mφ表面本身抗原肽-MHCⅠ類或Ⅱ類分子復合物發(fā)生高親和力結(jié)合者，則被刪除，以確保進入外周淋巴器官T細胞庫中不含有針對本身抗原T細胞，此過程稱為胸腺陰性選擇，也是T細胞取得中樞免疫耐受主要機制。t淋巴細胞專題知識第12頁t淋巴細胞專題知識第13頁經(jīng)過胸腺中發(fā)育三個階段以及陽性選擇和陰性選擇后，含有單陽性標識（CD4＋或CD8＋）T細胞，進入胸腺髓質(zhì)區(qū)，成為能特異性識別抗原肽-MHCⅠ類或抗原肽-MHCⅡ類分子復合物、含有本身MHC限制以及本身免疫耐受成熟T細胞，遷出胸腺，進入外周T細胞庫。t淋巴細胞專題知識第14頁二、T細胞在外周免疫器官中分化發(fā)育從胸腺進入外周淋巴器官還未接觸抗原T細胞稱為初始T細胞，主要定居于外周免疫器官胸腺依賴區(qū)。T細胞在外周免疫器官接觸抗原后，最終分化為含有不一樣效應功效T細胞亞群，調(diào)整性T細胞或記憶T細胞。t淋巴細胞專題知識第15頁第二節(jié)T淋巴細胞表面分子及其作用一、TCR-CD3復合物1、TCR結(jié)構(gòu)和功效T細胞抗原受體（TCR）是全部T細胞表面特征性標志，以非共價鍵與CD3分子結(jié)合，形成TCR-CD3復合物。TCR作用是識別抗原。TCR不能直接識別蛋白質(zhì)抗原表面表位，只能特異性識別抗原提呈細胞或靶細胞表面抗原肽-MHC分子復合物。t淋巴細胞專題知識第16頁17MHC/抗原肽補體運鐵蛋白TCRCD35CD28B7-2CD4CD8MHC-II/IIL-2CD71CD58（LAF-3）CD2or絲裂原結(jié)合分子FcgR抗體T細胞表面分子組織胺17IL-2Rmitogent淋巴細胞專題知識第17頁t淋巴細胞專題知識第18頁t淋巴細胞專題知識第19頁TCR識別抗原肽-MHC分子復合物時含有雙重特異性，既要識別抗原肽，也要識別本身MHC分子多態(tài)性部位。TCR識別本身MHC分子多態(tài)性部位也是T細胞識別抗原含有MHC限制性原因。TCR是由兩條不一樣肽鏈組成異二聚體，組成TCR肽鏈有α、β、γ、δ四種類型。依據(jù)所含肽鏈不一樣，TCR分為TCRαβ和TCRγδ兩種類型。體內(nèi)大多數(shù)T細胞表示TCRαβ，僅少數(shù)T細胞表示TCRγδ。組成TCR兩條肽鏈均是跨膜蛋白，由二硫鍵相連。t淋巴細胞專題知識第20頁2、CD3分子結(jié)構(gòu)和功效CD3分子由γ、δ、ε、ζ和η五種肽鏈組成。通常CD3分子以非共價鍵與TCR結(jié)合形成TCR-CD3復合體。CD3分子功效是轉(zhuǎn)導TCR識別抗原所產(chǎn)生活化信號。t淋巴細胞專題知識第21頁-S-S--S-S--S-S--S-S--S-S--S-S--S-S--S-S-S-SCD3TCRCD3CD3-S-S--S-S-γεαβδεζζζη

或ITAM細胞外細胞膜細胞內(nèi)TCR-CD3復合物結(jié)構(gòu)模式圖t淋巴細胞專題知識第22頁二、CD4分子和CD8分子成熟T細胞只表示CD4或CD8分子，即CD4+T細胞或CD8+T細胞。CD4和CD8分子主要功效是輔助TCR識別抗原和參加TCR識別抗原所產(chǎn)生活化信號轉(zhuǎn)導過程。t淋巴細胞專題知識第23頁CD4：為單鏈跨膜蛋白，CD4分子胞外區(qū)含有4個Ig樣結(jié)構(gòu)域，其中第一、二個結(jié)構(gòu)域可與MHC-II類分子β2結(jié)構(gòu)域結(jié)合。CD4分子與MHC-IⅠ類分子結(jié)合可增強T細胞與抗原提呈細胞之間相互作用，并輔助TCR識別抗原，同時還參加TCR識別抗原所產(chǎn)生活化信號轉(zhuǎn)導過程。故CD4分子又稱為T細胞輔助受體。t淋巴細胞專題知識第24頁t淋巴細胞專題知識第25頁CD8：是由α和β鏈借二硫鍵連接異二聚體，兩條肽鏈均為跨膜蛋白，兩條肽鏈胞外區(qū)各有一個Ig樣結(jié)構(gòu)域，能與MHC-I類分子重鏈α3結(jié)構(gòu)區(qū)結(jié)合。CD8分子與MHC-I類分子結(jié)合可增強T細胞與靶細胞之間相互作用，并輔助TCR識別抗原，同時還參加TCR識別抗原所產(chǎn)生活化信號轉(zhuǎn)導過程。故CD8分子又稱為T細胞輔助受體。t淋巴細胞專題知識第26頁t淋巴細胞專題知識第27頁三、協(xié)同刺激分子初始T細胞完全活化需要兩種活化信號協(xié)同作用。第一信號由TCR識別抗原產(chǎn)生，經(jīng)CD3分子將信號轉(zhuǎn)導至細胞內(nèi)。第二信號（或稱為協(xié)同刺激信號）則由抗原提呈細胞或靶細胞表面協(xié)同刺激分子與T細胞表面對應協(xié)同刺激分子（受體）相互作用而產(chǎn)生。t淋巴細胞專題知識第28頁在協(xié)同刺激信號作用下，以活化抗原特異性T細胞發(fā)生克隆擴增，并分化為效應T細胞。所以，協(xié)同刺激信號基礎作用是擴充適應性免疫應答免疫效應。協(xié)同刺激信號性質(zhì)因T細胞所處分化階段以及接觸細胞不一樣而有所不一樣。t淋巴細胞專題知識第29頁t淋巴細胞專題知識第30頁1、CD28CD28是由兩條相同肽鏈組成同源二聚體，表示于90％CD4+T細胞和50%CD8+T細胞。是協(xié)同刺激分子B7受體。B7包含B7-1（CD80）和B7-2（CD86），主要表示于專職APC。CD28分子與B7分子結(jié)合產(chǎn)生協(xié)同刺激信號在T細胞活化中發(fā)揮主要作用，誘導T細胞表示抗細胞凋亡蛋白、刺激T細胞合成IL-2及其它細胞因子，并促進T細胞增殖和分化。t淋巴細胞專題知識第31頁t淋巴細胞專題知識第32頁t淋巴細胞專題知識第33頁2、CTLA-4（CD152）CTLA-4表示于活化T細胞，其配體也是B7分子，但CTLA-4與B7結(jié)合產(chǎn)生抑制性信號，下調(diào)或終止T細胞活化。t淋巴細胞專題知識第34頁t淋巴細胞專題知識第35頁3、CD2CD2分子又稱淋巴細胞功效相關(guān)抗原2（LFA-2）或綿羊紅細胞（SRBC)受體。其配體是CD58（LFA-3）。

CD2與CD58結(jié)合，可介導T細胞與APC或靶細胞之間黏附，還為T細胞提供活化信號。t淋巴細胞專題知識第36頁

CD2綿羊紅細胞受體（SRBCR）LFA-2

t淋巴細胞專題知識第37頁TTCD2/SRBCRt淋巴細胞專題知識第38頁4、CD40配體（CD40L，CD154）CD40L主要表示于活化CD4+T細胞，CD40表示于抗原提呈細胞（B細胞）。CD40L與CD40結(jié)合，首先可促進抗原提呈細胞活化（B細胞），另首先也促進T細胞活化。t淋巴細胞專題知識第39頁t淋巴細胞專題知識第40頁四、絲裂原結(jié)合分子及其它表面分子T細胞表面還表示各種能結(jié)合絲裂原膜分子，與對應絲裂原結(jié)合后，可直接誘導靜息T細胞活化、增殖和分化。ConA、PHA是最常見T細胞絲裂原。PWM除誘導T細胞活化外，還可誘導B細胞活化。絲裂原對T細胞活化作用無特異性。T細胞活化后還表示各種與效應功效相關(guān)分子，如與T細胞活化、增殖、分化相關(guān)細胞因子受體及可誘導細胞凋亡FasL等。t淋巴細胞專題知識第41頁

PHA72ht淋巴細胞專題知識第42頁第三節(jié)T淋巴細胞亞群依據(jù)所處活化階段，T細胞可分為初始T細胞、效應T細胞和記憶性T細胞。依據(jù)表示TCR類型，T細胞可分為TCRαβT細胞和TCRγδT細胞。依據(jù)是否表示CD4或CD8分子，T細胞可分為CD4+T細胞和CD8+T細胞。依據(jù)其免疫效應功效，T細胞可分為輔助性T細胞（Th）、細胞毒性T細胞（Tc或CTL）、調(diào)整性T細胞（Tr）等。t淋巴細胞專題知識第43頁一、初始T細胞、效應T細胞和記憶性T細胞1、初始T細胞：是指從未接收過抗原刺激成熟T細胞。主要功效是識別抗原，無免疫效應功效。初始T細胞在外周淋巴器官內(nèi)接收抗原刺激而活化，并最終分化為效應T細胞和記憶性T細胞。2、效應T細胞：3、記憶性T細胞：可介導再次免疫應答，接收相同抗原刺激后可快速活化，并分化為記憶性T細胞和效應T細胞。t淋巴細胞專題知識第44頁二、αβT細胞和γδT細胞t淋巴細胞專題知識第45頁三、CD4＋T細胞和CD8＋T細胞t淋巴細胞專題知識第46頁t淋巴細胞專題知識第47頁四、Th、CTL和Tr細胞Th細胞依據(jù)CD4+Th細胞所分泌細胞因子不一樣，將其分為Th1、Th2和Th17三類效應Th細胞。Th1細胞分泌IL-2、IFN-γ，與Tc細胞增殖、分化、成熟相關(guān)，所以Th1細胞可發(fā)揮細胞免疫效應。t淋巴細胞專題知識第48頁Th2細胞分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10，它與B細胞增殖、成熟和促進抗體生成相關(guān)，故可發(fā)揮體液免疫效應。Th17細胞則經(jīng)過分泌IL-17參加固有免疫和一些炎癥發(fā)生。

初始CD4+T細胞還可分化為Th3和Ⅰ型調(diào)整性T細胞（Tr1）。Th3細胞經(jīng)過分泌TGF-β對免疫應答發(fā)揮負調(diào)整作用。t淋巴細胞專題知識第49頁t淋巴細胞專題知識第50頁Tc細胞（CTL）依據(jù)CD8+Tc細胞所分泌細胞因子不一樣，分為Tc1和Tc2兩種亞型。Tc1和Tc2含有相同殺傷功效。Tc細胞經(jīng)過TCR特異性地識別靶細胞表面抗原肽-MHC分子復合物，而對靶細胞引發(fā)殺傷作用。

t淋巴細胞專題知識第51頁Tr細胞其主要功效是在免疫應答負調(diào)整及本身免疫耐受中發(fā)揮主要作用。自然調(diào)整性T細胞（nTreg）：其表型為CD4+CD25+FoxP3+

。適應性調(diào)整性T細胞(iTreg)：表型與nTreg相同，即CD4+CD25+FoxP3+

。主要有Tr1和Th3兩種亞群。Tr1細胞主要分泌IL-10和TGF-β;；Th3主要產(chǎn)生TGF-β。其它調(diào)整性T細胞：如CD8＋Treg，可抑制本身反應性CD4+T細胞活性和移植物排斥反應。t淋巴細胞專題知識第52頁t淋巴細胞專題知識第53頁特點自然調(diào)整性T細胞適應性調(diào)整性T細胞誘導部位胸腺外周CD25表示

++轉(zhuǎn)錄因子Foxp3++抗原特異性本身抗原（胸腺中）組織特異性抗原和外來抗原發(fā)揮效應方式細胞接觸，分泌細胞因子主要依賴細胞因子，細胞接觸功效抑制本身反應性T細胞應答抑制本身損傷性炎癥反應和移植排斥反應，有利于腫瘤生長

兩類調(diào)整性T細胞比較t淋巴細胞專題知識第54頁第四節(jié)T淋巴細胞功效一、CD4+Th細胞功效1、CD4+Th細胞亞群初始CD4+T細胞→Th0→Th1、Th2、Th3和Th17細胞。Th1、Th2和Th3細胞分泌細胞因子不但決定了每個亞群免疫效應功效，還調(diào)控各亞群形成和擴增。Th1細胞分泌IL-2、IFN-γ、TNF；Th2細胞分泌IL-4、IL-5、IL-10、IL-13；Th1和Th2細胞都能分泌IL-3、GM-CSF等CK；Th3細胞分泌大量TGF-β；人Th0在IL-1β和IL-6細胞因子共同誘導下，可分化為Th17效應細胞。t淋巴細胞專題知識第55頁t淋巴細胞專題知識第56頁2、CD4+Th細胞分化調(diào)整t淋巴細胞專題知識第57頁Th0Th1Th2Th1TCBIL-12、IL-2IFN-γIL-4IL-2IFN-γIL-4、5、6IL-10、13－－細胞免疫細胞因子對Th1和Th2細胞調(diào)整作用體液免疫（二）CD4+Th細胞分化調(diào)整

局部微環(huán)境中CK是調(diào)控Th0、Th1和Th2細胞分化關(guān)鍵原因，它們不但影響機體免疫應答類型，同時也影響Th1和Th2細胞亞群之間平衡。t淋巴細胞專題知識第58頁3、CD4+Th細胞亞群功效1、Th1細胞功效：增強吞噬細胞介導抗感染免疫，尤其是抗胞內(nèi)病原體感染。這些免疫效應功效與Th1細胞分泌CK相關(guān)。Th1細胞又稱TDTH細胞；Th1也介導許多器官特異性本身免疫性疾病，如類風濕性關(guān)節(jié)炎等。2、Th2細胞功效：增強B細胞介導體液免疫應答；Th2細胞在變態(tài)反應及抗寄生蟲感染中也發(fā)揮主要作用；特應性皮炎和支氣管哮喘發(fā)病與Th2細胞因子分泌過多相關(guān)。t淋巴細胞專題知識第59頁t淋巴細胞專題知識第60頁t淋巴細胞專題知識第61頁Th1和Th2細胞生物學作用比較

特征Th1Th2特征Th1Th2分泌細胞因子IL-10＋＋＋＋

IFN-γ＋＋＋－IL-13＋＋＋＋

LT＋＋＋－GM-CSF＋＋＋＋＋＋

IL-2＋＋＋＋TNF-α＋＋＋＋＋

IL-3