慢性蕁麻疹診治策略趙梓綱

關(guān)于慢性蕁麻疹診治策略趙梓綱內(nèi)容定義病因發(fā)病機(jī)制分類診斷與鑒別診斷治療咪唑斯汀用于蕁麻疹的治療第2頁,共54頁，2024年2月25日，星期天內(nèi)容定義病因發(fā)病機(jī)制分類診斷與鑒別診斷治療咪唑斯汀用于蕁麻疹的治療第3頁,共54頁，2024年2月25日，星期天蕁麻疹又稱“風(fēng)疹塊”。是由于皮膚、黏膜小血管擴(kuò)張及滲透性增加出現(xiàn)一種局限性水腫反應(yīng)臨床上表現(xiàn)為大小不等的風(fēng)團(tuán)伴瘙癢，有時可伴有腹痛、腹瀉和氣促等癥狀慢性蕁麻疹是指上述風(fēng)團(tuán)伴瘙癢幾乎每天發(fā)生，并持續(xù)6周以上者。少數(shù)慢性蕁麻疹患者也可表現(xiàn)為間歇性發(fā)作（每周至少發(fā)作兩次，持續(xù)至少6周）第4頁,共54頁，2024年2月25日，星期天內(nèi)容定義病因發(fā)病機(jī)制分類診斷與鑒別診斷治療咪唑斯汀用于蕁麻疹的治療第5頁,共54頁，2024年2月25日，星期天分類

病因食物魚、蝦、蟹、貝殼類、蛋類、以及部分動物肉（牛羊肉等）植物或水果類（檸檬、芒果、李子、杏子、草莓、胡桃、可可、大蒜、西紅柿等）奶制品腐敗食物（不新鮮食物分解產(chǎn)生堿性多肽可促進(jìn)組胺的釋放）食品添加劑藥物變態(tài)反應(yīng)性（青霉素、磺胺類藥、呋喃唑酮、血清制劑、各種疫苗制劑）直接促組胺釋放（嗎啡、可待因、可卡因、奎寧、阿司匹林等）其他藥物感染隱性感染是慢性蕁麻疹的重要病因之一，包括細(xì)菌（金黃色葡萄球菌最多見）、真菌、病毒（呼吸道病毒、肝炎病毒等）、寄生蟲等。幽門螺桿菌是否引起蕁麻疹尚有爭論吸入物花粉、動物的羽毛及皮屑、粉塵、煙、氣霧劑、揮發(fā)性化學(xué)品等物理因素摩擦、壓力、冷、熱、日光照射、運(yùn)動等系統(tǒng)性疾病風(fēng)濕熱、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、甲狀腺疾病、淋巴瘤、白血病、傳染性單核細(xì)胞增多癥等第6頁,共54頁，2024年2月25日，星期天內(nèi)容定義病因發(fā)病機(jī)制分類診斷與鑒別診斷治療咪唑斯汀用于蕁麻疹的治療第7頁,共54頁，2024年2月25日，星期天肥大細(xì)胞活化及活化后事件決定蕁麻疹的發(fā)生發(fā)展第8頁,共54頁，2024年2月25日，星期天內(nèi)容定義病因發(fā)病機(jī)制分類診斷與鑒別診斷治療咪唑斯汀用于蕁麻疹的治療第9頁,共54頁，2024年2月25日，星期天

分組

亞型特發(fā)性蕁麻疹急性蕁麻疹慢性蕁麻疹物理性蕁麻疹冷性蕁麻疹遲發(fā)壓力性蕁麻疹熱性蕁麻疹日光性蕁麻疹人工蕁麻疹/皮膚劃痕癥振動性蕁麻疹/血管性水腫運(yùn)動誘導(dǎo)的蕁麻疹自身免疫性蕁麻疹感染相關(guān)性蕁麻疹其他水源性蕁麻疹膽堿能性蕁麻疹接觸性蕁麻疹第10頁,共54頁，2024年2月25日，星期天內(nèi)容定義病因發(fā)病機(jī)制分類診斷與鑒別診斷治療咪唑斯汀用于蕁麻疹的治療第11頁,共54頁，2024年2月25日，星期天診斷與鑒別診斷之流程圖第12頁,共54頁，2024年2月25日，星期天內(nèi)容定義病因發(fā)病機(jī)制分類診斷與鑒別診斷治療咪唑斯汀用于蕁麻疹的治療第13頁,共54頁，2024年2月25日，星期天減輕癥狀提高患者生活質(zhì)量減少藥物副作用治療原則第14頁,共54頁，2024年2月25日，星期天蕁麻疹的治療一般應(yīng)遵循以下三個基本環(huán)節(jié)：病因治療抗組胺治療針對組胺及其H1受體的的治療針對遲發(fā)相的炎性介質(zhì)及其受體的治療抑制肥大細(xì)胞釋放介質(zhì)第15頁,共54頁，2024年2月25日，星期天（一）病因治療詳細(xì)詢問病史是為病人發(fā)現(xiàn)刺激因素和可疑病因的最重要的方法正確認(rèn)識和評價臨床的篩選變應(yīng)原方法，特異性IgE的檢測只適用于少數(shù)IgE介導(dǎo)的蕁麻疹患者對物理性蕁麻疹患者，通過減輕其物理刺激因素并采取適當(dāng)?shù)拇胧┛梢愿纳婆R床癥狀（例如對壓力性蕁麻疹進(jìn)行減壓）對與感染和/或炎癥介質(zhì)相關(guān)的慢性蕁麻疹，如有關(guān)抗生素聯(lián)合抗幽門螺桿菌的治療對與幽門螺桿菌相關(guān)性胃炎相關(guān)性蕁麻疹有較好的療效對寄生蟲病和癌癥或者食物和藥物不耐受引起的蕁麻疹，滅蟲、去除腫瘤病灶、避免食用或服用可疑食物或藥物也起到治療作用或者至少對患者是有幫助的鼓勵患者記日記（食物日記）是找到刺激因素或可疑病因值得推薦的方法發(fā)現(xiàn)有可疑藥物，應(yīng)該完全避免（包括化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物）或必要時用另一種藥物代替建議對物理性蕁麻疹的治療避免接觸相應(yīng)的物理刺激清除FcεRIα自身抗體IgE介導(dǎo)的食物過敏要盡可能避免特異的食物過敏原。應(yīng)注意到有一些天然食物成份或某些食品添加劑可以引起非變態(tài)反應(yīng)性蕁麻疹（假過敏反應(yīng)）第16頁,共54頁，2024年2月25日，星期天

（二）抗組胺治療

—針對組胺及其H1受體的治療第一代抗組胺藥治療蕁麻疹的療效確切，但因中樞鎮(zhèn)靜作用，抗膽堿能作用等不良作用限制其臨床應(yīng)用膽堿能蕁麻疹可使用有抗膽堿能副作用的第一代抗組胺藥第二代非鎮(zhèn)靜類或鎮(zhèn)靜作用較低的抗組胺藥對組胺H1受體的親和力有了較大的提高分子量增大和藥代動力學(xué)的改變減少了每天的用藥次數(shù)，提高了治療的依從性和蕁麻疹患者的生活質(zhì)量具有較好的安全性，如咪唑斯汀、氯雷他定和及地氯雷他定、依巴斯汀、依匹斯汀、西替利嗪和左旋西替利嗪、曲普利嗪、非索非那定等應(yīng)做為治療蕁麻疹的一線用藥?？菇M胺藥物是目前唯一批準(zhǔn)有治療蕁麻疹適應(yīng)癥的藥物第17頁,共54頁，2024年2月25日，星期天新一代的非鎮(zhèn)靜作用類或鎮(zhèn)靜作用較低的抗組胺藥（如咪唑斯汀等）還具有抗遲發(fā)相的炎性介質(zhì)及其受體的抗炎作用，例如抑制嗜堿細(xì)胞和肥大細(xì)胞釋放細(xì)胞因子和白三烯B4（LBT4）的作用。（二）抗組胺治療

—針對遲發(fā)相的炎性介質(zhì)及其受體的治療第18頁,共54頁，2024年2月25日，星期天（三）抑制肥大細(xì)胞釋放介質(zhì)腎上腺皮質(zhì)激素有較強(qiáng)的抑制肥大細(xì)胞介質(zhì)的作用，但必需長期使用較大劑量，不良反應(yīng)限制其臨床應(yīng)用。酮替芬是較強(qiáng)的肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑，因其鎮(zhèn)靜作用而限制臨床的應(yīng)用。體外試驗證明咪唑斯汀、曲尼斯特、氯雷他定和西替利嗪也有一定的抑制肥大細(xì)胞釋放介質(zhì)的作用。環(huán)孢素對抑制肥大細(xì)胞介質(zhì)的釋放也具有直接的作用，但因為該藥不良反應(yīng)發(fā)生率較高，所以不推薦作為標(biāo)準(zhǔn)治療措施。PUVA和NB-UVB減少了真皮上層肥大細(xì)胞的數(shù)量，對難治性慢性蕁麻疹治療有幫助。也可試用UVA或UVB與抗組胺藥聯(lián)合治療。第19頁,共54頁，2024年2月25日，星期天關(guān)于慢性蕁麻疹治療常見問題第20頁,共54頁，2024年2月25日，星期天ＢＡＳＣＩ推薦指南(成人)

標(biāo)準(zhǔn)劑量非鎮(zhèn)靜抗組胺藥

高劑量抗組胺藥

定期或視需要合并第二代抗組胺藥

考慮晚上加用第一代抗組胺藥

考慮增加或更換二線藥物如抗白三烯藥

增加或替換其他二線藥物如小劑量激素或環(huán)孢素A

第21頁,共54頁，2024年2月25日，星期天ＢＡＳＣＩ治療指南(兒童)

標(biāo)準(zhǔn)劑量非鎮(zhèn)靜抗組胺藥

更換抗組胺藥或提高劑量

增加第二個非鎮(zhèn)靜抗組胺藥或晚上服用第一代抗組胺藥

考慮晚上加用第一代抗組胺藥

加用免疫調(diào)節(jié)劑

第22頁,共54頁，2024年2月25日，星期天增加用藥劑量治療無效的原因可能是抗組胺藥物不能全面阻斷肥大細(xì)胞活化后的3個事件，即脫顆粒、炎癥因子合成和釋放以及前列腺素代謝等抗組胺藥物治療無效的病例，其組織中以多形核細(xì)胞浸潤為主，血中除存在組胺外，還表現(xiàn)有白三烯、前列腺素、細(xì)胞因子等多種炎癥介質(zhì)不同程度的升高加大用藥劑量，可全面阻斷組胺H1受體，提高療效多數(shù)二代抗組胺藥在建議處方劑量下有無抗炎作用，但在大幅增加劑量后，可表現(xiàn)一定程度的抗炎作用超過常規(guī)治療劑量二代抗組胺藥存在安全性問題目前醫(yī)療環(huán)境？第23頁,共54頁，2024年2月25日，星期天

選擇抗炎作用更明確的抗組胺藥在大劑量下，二代抗組胺藥通過組胺H1受體，都具有抑制炎性細(xì)胞因子分泌，下調(diào)黏附分子表達(dá)而表現(xiàn)一定的抗炎能力，但西替利嗪、非索非拉定等都是在高于治療劑量下，才體現(xiàn)的抗炎作用。目前文獻(xiàn)表明，絕大多數(shù)二代抗組胺藥物的抗炎作用是針對個別的細(xì)胞因子起作用的個體差異大更換藥物第24頁,共54頁，2024年2月25日，星期天聯(lián)合另一種抗組胺藥物建議在使用兩種以上的抗組胺藥物搭配使用的時，用不同結(jié)構(gòu)的抗組胺藥物搭配使用，而不是同種的結(jié)構(gòu)的抗組胺藥物搭配不同的抗組胺藥物其對組胺受體的選擇性是有差異的，不同結(jié)構(gòu)藥物的搭配，能夠獲好療效推薦早上使用非鎮(zhèn)靜抗組胺藥物，晚上使用鎮(zhèn)靜抗組胺藥物聯(lián)合藥物第25頁,共54頁，2024年2月25日，星期天

抗組胺藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)分類抗組胺藥可分為以下幾類：單乙醇胺類：如苯海拉明烷基胺類：如撲爾敏乙二胺類：如派力苯吩噻嗪類：如異丙嗪、美喹他嗪哌嗪類：如羥嗪、去氯羥嗪、西替利嗪、左西替利嗪哌啶類：如賽庚啶、咪唑斯汀、開瑞坦、依巴斯汀第26頁,共54頁，2024年2月25日，星期天哌嗪類羥嗪西替利嗪左西替利嗪哌嗪環(huán)哌嗪環(huán)哌嗪環(huán)第27頁,共54頁，2024年2月25日，星期天吩噻嗪類吩噻嗪環(huán)異丙嗪美喹他嗪第28頁,共54頁，2024年2月25日，星期天哌啶類非索非那定賽庚啶氯雷他定地氯雷他定咪唑斯汀依巴斯汀第29頁,共54頁，2024年2月25日，星期天第一代抗組胺藥物：應(yīng)該成為聯(lián)合治療的首選，具有更廣泛的藥理作用，包括抗腎上腺素能、抗5羥色胺、抗嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒以及針對H4受體的作用(H4受體與瘙癢等關(guān)系密切)，是發(fā)揮控制蕁麻疹癥狀發(fā)作的重要基礎(chǔ)H1+H2抗H1和H2藥物聯(lián)合使用主要是通過相互競爭性依賴肝臟藥物代謝酶CYP3A4，從而提高抗組胺藥物血中的水平，提高療效，并非通過協(xié)同拮抗H1和H2受體而起作用不依賴肝臟代謝抗組胺藥物如左西替利嗪、地氯雷他定、非索非拉定等，與第一代抗組胺藥聯(lián)用顯然無法有效提高臨床療效聯(lián)合藥物第30頁,共54頁，2024年2月25日，星期天白三烯是慢性蕁麻疹遲發(fā)相過程的核心因素由肥大細(xì)胞經(jīng)5脂氧合酶生成的白三烯，既是一種促炎介質(zhì)，引發(fā)后續(xù)一系列炎性反應(yīng)，又是一種趨化因子，趨化更多的炎性細(xì)胞遷移、侵潤，釋放如組胺、白三烯、IL-4、腫瘤壞死因子等細(xì)胞因子，導(dǎo)致慢性蕁麻疹的遷延不愈、反復(fù)發(fā)作具有明確的抗白三烯作用的抗組胺藥物，可能會是治療慢性蕁麻疹的理想選擇，如咪唑斯汀、地氯雷他定等白三烯慢性蕁麻疹反復(fù)發(fā)作惡性循環(huán)第31頁,共54頁，2024年2月25日，星期天白三烯受體拮抗劑（有多種受體）－孟魯司特（抑制cysLTR1）

5脂氧合酶抑制劑(抑制LT生成)－咪唑斯汀

白三烯生成抑制劑和白三烯受體拮抗劑聯(lián)合使用，多途徑增強(qiáng)抗炎作用，可能高效控制慢性蕁麻疹的反復(fù)發(fā)作，遷延不愈聯(lián)合藥物第32頁,共54頁，2024年2月25日，星期天根據(jù)個體化的原則，摸索到最佳控制劑量，逐步減量，根據(jù)病人的治療情況來決定治療時間具體措施是采用逐步增加間隔服藥時間（比如隔兩日或者隔三日）或者減少每日服藥劑量（減半或者三分之一）的兩種方法根據(jù)經(jīng)驗常規(guī)治療在大多患者中需要3－6個月；有長期臨床表現(xiàn)的個體或伴有血管性水腫的蕁麻疹，治療應(yīng)長達(dá)6－12個月目前的抗組胺藥物長期治療的安全性及耐受性良好慢性蕁麻疹減量維持的方法第33頁,共54頁，2024年2月25日，星期天兒童和特殊生理條件下的合理使用研究發(fā)現(xiàn)，數(shù)千例孕婦，包括在妊娠前三個月接受抗組胺治療的幾百例患者，接受氯苯他敏和氯雷他定治療，表明其致畸率并沒有增加較大劑量的羥嗪和氯雷他定均可以在動物中致畸，因此主張西替利嗪、地氯雷他定、氯雷他定和羥嗪均不宜用于妊娠期大多數(shù)抗組胺藥物可以分泌到乳汁中，比較而言，西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定在乳汁中分泌水平較低，哺乳期婦女推薦上述藥物，并盡可能使用較低的劑量。氯苯拉敏可以降低嬰兒食欲和引起嗜睡等副作用，應(yīng)避免使用第34頁,共54頁，2024年2月25日，星期天蕁麻疹類型一線治療用藥二線治療用藥急性蕁麻疹第二代非鎮(zhèn)靜抗組胺藥地賽米松5～10mg/日，連續(xù)3日潑尼松，30mg/日，連續(xù)3日潑尼松龍，40mg/日，連續(xù)3日H2受體拮抗劑，單劑量或連續(xù)5日慢性蕁麻疹第二代非鎮(zhèn)靜抗組胺藥咪唑斯汀氯雷他定非索非那定西替利嗪依巴斯汀左西替利嗪地氯雷他定氮卓斯汀依匹斯汀單一療法：首選：三環(huán)類抗抑郁劑（多慮平）酮替芬羥基氯喹氨苯砜柳氮磺吡啶甲氨蝶呤糖皮質(zhì)激素次選：硝苯地平孟魯司特華法林免疫球蛋白硫唑嘌呤紫外光療法聯(lián)合治療：首選：第二代非鎮(zhèn)靜抗組胺藥+環(huán)孢素

第二代非鎮(zhèn)靜抗組胺藥+孟魯司特

第二代非鎮(zhèn)靜抗組胺藥+西咪替丁

次選：第二代非鎮(zhèn)靜抗組胺藥+司坦唑醇

第二代非鎮(zhèn)靜抗組胺藥+扎魯司特治療指南第35頁,共54頁，2024年2月25日，星期天蕁麻疹類型一線治療用藥二線治療用藥物理性蕁麻疹人工蕁麻疹第二代非鎮(zhèn)靜抗組胺藥酮替芬（參見慢性蕁麻疹）遲發(fā)性壓力性蕁麻疹第二代非鎮(zhèn)靜抗組胺藥單一療法首選：潑尼松20～40mg次選：甲氨蝶呤柳氮磺吡啶聯(lián)合療法首選：孟魯司特+第二代非鎮(zhèn)靜類抗組胺藥次選：酮替芬+尼美舒利寒冷性蕁麻疹第二代非鎮(zhèn)靜抗組胺藥冷脫敏賽庚啶酮替芬孟魯司特日光性蕁麻疹第二代非鎮(zhèn)靜抗組胺藥羥基氯喹血漿置換大劑量丙種球蛋白特殊類型蕁麻疹膽堿能性蕁麻疹第二代非鎮(zhèn)靜抗組胺藥酮替芬丹那唑治療指南第36頁,共54頁，2024年2月25日，星期天奧馬珠單抗與抗凝劑奧馬珠單抗選擇性與血液中游離IgE結(jié)合,阻斷肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞釋放組胺

IgE-奧馬珠單抗復(fù)合物在循環(huán)和組織中積聚對新進(jìn)入的過敏原分子具有清道夫的作用與表達(dá)IgE受體的B細(xì)胞結(jié)合抑制抗原遞呈華法令：2-5mg/d抑制血栓形成抑制肥大細(xì)胞脫顆粒抑制凝血級聯(lián)反應(yīng)第37頁,共54頁，2024年2月25日，星期天內(nèi)容定義病因發(fā)病機(jī)制分類診斷與鑒別診斷治療咪唑斯汀用于蕁麻疹的治療第38頁,共54頁，2024年2月25日，星期天咪唑斯汀—獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)名：咪唑斯汀商品名：皿治林第39頁,共54頁，2024年2月25日，星期天咪唑斯汀—獨(dú)特的專利緩釋技術(shù)50-70%的藥物1小時內(nèi)快速釋放，剩余藥物逐漸釋出第40頁,共54頁，2024年2月25日，星期天咪唑斯汀—獨(dú)特的藥代動力學(xué)50%-70%藥物1小時內(nèi)快速釋放，達(dá)到最大血藥濃度，實現(xiàn)服藥后快速控制癥狀第41頁,共54頁，2024年2月25日，星期天咪唑斯汀的雙相作用Ref:BenavidesJ,etal.Arzneim-Forsch/DrugRes1995;45:551-80

抑制肥大細(xì)胞釋放組胺的作用強(qiáng)大的與組胺競爭H1受體的能力抑制5-脂氧合酶，減少遲發(fā)相白三烯生成的作用第42頁,共54頁，2024年2月25日，星期天咪唑斯汀對白三烯合成的抑制作用Ref：

TristramGparslow,etal.MedicalImmunology.10edition.McGraw-HillCompanies.Inc.U.S.A第43頁,共54頁，2024年2月25日，星期天咪唑斯汀有效控制花生四烯酸誘發(fā)鼠爪水腫，氯雷他定和西替利嗪無此作用Ref:付萌等.國際過敏與臨床免疫學(xué)2001;(suppl1):221.****鼠爪水腫體積差（mL）第44頁,共54頁，2024年2月25日，星期天咪唑斯汀有效控制花生四烯酸誘發(fā)鼠爪水腫，地氯雷他定和依巴斯汀無此作用Ref:付萌等.臨床皮膚科雜志2004;33(11):662-664.鼠爪水腫體積差（mL）第45頁,共54頁，2024年2月25日，星期天咪唑斯汀顯著減少前炎癥因子TNF-a的釋放Ref:BousquetJ.Allergy2000;55:96.第46頁,共54頁，2024年2月25日，星期天咪唑斯汀抑制中性粒細(xì)胞移行Ref:VargaftigBB.IntAcadBlomedDrugRes1993;6:27-32.第47頁,共54頁，2024年2月25日，星期天咪唑斯汀抑制抗原誘導(dǎo)的嗜酸粒細(xì)胞在皮膚中的浸潤Ref:YamadaN.JpnPharmacoTher1998;26:151-154.第48頁,共54頁，2024年2月25日，星期天咪唑斯汀獨(dú)特的藥理學(xué)特性強(qiáng)效，高選擇性H1受體拮抗劑：

-穩(wěn)定肥大細(xì)胞，減少組胺釋放

-高親和力結(jié)合H1受體明確的抗炎癥機(jī)制：

-抑制炎癥介質(zhì)：

5-脂氧合酶抑制劑，且為劑量依賴性

-抑制細(xì)胞因子：

TNF-a，細(xì)胞間黏附分子-1，GM-CSF-抑制炎癥細(xì)胞的移行和浸潤：嗜酸粒細(xì)胞，中性粒細(xì)胞第49頁