膠質(zhì)母細胞瘤免疫治療的預(yù)測生物標志物

1/1膠質(zhì)母細胞瘤免疫治療的預(yù)測生物標志物第一部分免疫檢查點蛋白的表達 2第二部分腫瘤微環(huán)境中免疫細胞的組成 3第三部分腫瘤相關(guān)抗原的識別 5第四部分新抗原負荷的預(yù)測 8第五部分微小RNA和長鏈非編碼RNA的調(diào)節(jié) 10第六部分DNA甲基化和組蛋白修飾的異常 12第七部分基因突變和拷貝數(shù)改變的影響 14第八部分免疫治療反應(yīng)的耐藥機制 17

第一部分免疫檢查點蛋白的表達免疫檢查點蛋白的表達

免疫檢查點蛋白是免疫系統(tǒng)中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，在腫瘤免疫治療中扮演著至關(guān)重要的角色。在膠質(zhì)母細胞瘤中，免疫檢查點蛋白的異常表達與腫瘤的發(fā)生、進展和治療反應(yīng)密切相關(guān)。

PD-1/PD-L1通路

PD-1（ProgrammedDeath-1）是一種抑制性免疫檢查點蛋白，其配體PD-L1主要表達于腫瘤細胞和免疫細胞表面。PD-1/PD-L1通路通過抑制T細胞活化，促進腫瘤免疫逃逸。在膠質(zhì)母細胞瘤中，PD-L1的表達與較差的預(yù)后和對治療的耐藥性相關(guān)。

CTLA-4通路

CTLA-4（CytotoxicT-Lymphocyte-AssociatedProtein4）是另一種重要的免疫檢查點蛋白，主要表達于調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）表面。CTLA-4通過與CD80/CD86相互作用，抑制T細胞活化和細胞因子釋放，從而維持免疫耐受。在膠質(zhì)母細胞瘤中，CTLA-4的表達與腫瘤浸潤淋巴細胞減少、Treg比例增加和較差的預(yù)后相關(guān)。

TIM-3通路

TIM-3（T-cellImmunoglobulinandMucin-3）是一種表達于多種免疫細胞表面的免疫檢查點蛋白。TIM-3通過與配體Galectin-9結(jié)合，抑制T細胞活化和細胞毒性。在膠質(zhì)母細胞瘤中，TIM-3的表達與腫瘤進展和化療耐藥性相關(guān)。

LAG-3通路

LAG-3（LymphocyteActivationGene-3）是另一種表達于活化T細胞和NK細胞表面的免疫檢查點蛋白。LAG-3通過與MHC-II分子結(jié)合，抑制T細胞活化和細胞毒性。在膠質(zhì)母細胞瘤中，LAG-3的表達與腫瘤浸潤淋巴細胞減少和較差的預(yù)后相關(guān)。

IDO通路

IDO（Indoleamine2,3-dioxygenase）是一種免疫調(diào)節(jié)酶，催化色氨酸降解產(chǎn)物犬尿氨酸的生成。犬尿氨酸具有免疫抑制作用，可抑制T細胞活化和增殖。在膠質(zhì)母細胞瘤中，IDO的表達與腫瘤浸潤淋巴細胞減少、Treg比例增加和較差的預(yù)后相關(guān)。

其他免疫檢查點蛋白

除了上述免疫檢查點蛋白外，還有多種其他免疫檢查點蛋白在膠質(zhì)母細胞瘤中表達異常，包括VISTA、BTLA、TIGIT、CD96、KIR和CD73。這些免疫檢查點蛋白的異常表達也與腫瘤進展和治療反應(yīng)相關(guān)。

結(jié)論

免疫檢查點蛋白在膠質(zhì)母細胞瘤免疫治療中扮演著至關(guān)重要的角色。靶向免疫檢查點蛋白的單克隆抗體已顯示出在膠質(zhì)母細胞瘤治療中的前景，但仍需進一步的研究來優(yōu)化治療策略，提高患者的預(yù)后。全面了解免疫檢查點蛋白的表達及其在膠質(zhì)母細胞瘤發(fā)生、進展和治療反應(yīng)中的作用，對于開發(fā)更有效的免疫治療方法至關(guān)重要。第二部分腫瘤微環(huán)境中免疫細胞的組成關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點【腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）】

1.TILs是存在于腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞，在膠質(zhì)母細胞瘤的預(yù)后中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

2.CD8+細胞毒性T細胞是TILs中最具細胞毒性的亞群，其數(shù)量與膠質(zhì)母細胞瘤患者的生存率呈正相關(guān)。

3.調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）可抑制免疫反應(yīng)，其在膠質(zhì)母細胞瘤患者中的高含量與較差的預(yù)后相關(guān)。

【腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAMs）】

腫瘤微環(huán)境中免疫細胞的組成

膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）的腫瘤微環(huán)境（TME）具有高度免疫抑制作用，其中免疫細胞的組成發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

巨噬細胞

*占TME中免疫細胞的大部分（50%以上）。

*亞群：M1（促炎）和M2（抑炎）。

*M2巨噬細胞分泌促腫瘤因子，促進腫瘤進展、血管生成和侵襲。

*M1巨噬細胞釋放促炎細胞因子，介導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)。

T細胞

*有助于細胞毒性免疫，識別并殺死癌細胞。

*亞群：CD8+T細胞（細胞毒性）和CD4+T細胞（輔助性）。

*GBM中T細胞的功能受抑制，表現(xiàn)出衰竭表型。

調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）

*抑制免疫反應(yīng)，維持免疫耐受。

*在GBM中數(shù)量增加，抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。

自然殺傷（NK）細胞

*具有固有免疫功能，直接殺死癌細胞。

*在GBM中數(shù)量減少，功能受損。

中性粒細胞

*主要參與先天免疫反應(yīng)。

*在GBM中數(shù)量增加，與不良預(yù)后相關(guān)。

樹突狀細胞（DC）

*抗原呈遞細胞，啟動T細胞反應(yīng)。

*在GBM中數(shù)量減少，功能受抑制。

其它免疫細胞

*髓系抑制細胞（MDSC）：抑制免疫反應(yīng)，促進腫瘤進展。

*癌相關(guān)成纖維細胞（CAF）：支持腫瘤生長，釋放促炎因子。

*腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）：促進腫瘤血管生成和侵襲。

免疫細胞亞群的比例和功能狀態(tài)

TME中免疫細胞亞群的比例和功能狀態(tài)與GBM的預(yù)后和對治療的反應(yīng)有關(guān)。

*高浸潤的M1巨噬細胞和T細胞與改善的預(yù)后相關(guān)。

*高浸潤的M2巨噬細胞、Treg和MDSC與不良預(yù)后相關(guān)。

*NK細胞的數(shù)量和功能通常與預(yù)后無關(guān)。

因此，靶向TME中免疫細胞的組成和功能狀態(tài)可能為GBM的免疫治療提供新的治療策略。第三部分腫瘤相關(guān)抗原的識別關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點膠質(zhì)母細胞瘤特異性抗原的鑒定

1.膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）高度異質(zhì)，限制了通用免疫療法的有效性。特異性抗原的鑒定對于開發(fā)靶向個體患者的免疫療法至關(guān)重要。

2.分子表征技術(shù)，如RNA測序、外顯子組測序和免疫組化學(xué)，已用于鑒定GBM特異性抗原，包括突變肽、融合蛋白和過度表達的癌胚抗原。

3.這些抗原的表征對于開發(fā)個性化疫苗、細胞療法和免疫檢查點阻斷療法具有重要意義，從而提高GBM患者的免疫應(yīng)答。

常見GBM抗原的免疫原性

1.IDH1突變型GBM表達特異性抗原，如IDH1突變肽，這些抗原已在臨床試驗中顯示出免疫原性。

2.過表達的癌胚抗原，如EGFR和Her2，在GBM中常見，已成為免疫療法的靶點。

3.腫瘤新生抗原，如突變肽和融合蛋白，具有較強的免疫原性，但由于其低豐度和異質(zhì)性，成為免疫療法開發(fā)的挑戰(zhàn)。腫瘤相關(guān)抗原的識別

腫瘤相關(guān)抗原（TAA）是腫瘤細胞表面或內(nèi)部表達的獨特分子，與正常細胞不同，可誘導(dǎo)免疫反應(yīng)。TAA的識別對于膠質(zhì)母細胞瘤免疫治療的成功至關(guān)重要，因為它可以指導(dǎo)免疫細胞特異性靶向腫瘤細胞。

TAA的類型

TAA可分為兩大類：

*癌-胚胎抗原（CEA）：存在于腫瘤細胞和胚胎組織中的抗原，在正常成年組織中不表達或表達水平低。

*腫瘤特異性抗原：wy??cznie特異于腫瘤細胞，不存在于正常組織中。

TAA的鑒定

TAA的鑒定可以通過各種方法進行，包括：

*血清學(xué)分析：將患者血清與腫瘤細胞培養(yǎng)物反應(yīng)，檢測抗癌抗體的產(chǎn)生。

*免疫組化：在腫瘤組織切片中使用特異于特定TAA的抗體進行染色，以確定其表達水平和分布。

*肽庫篩選：將肽庫（代表潛在TAA的肽段）與患者免疫細胞共孵育，檢測免疫反應(yīng)。

*RNA測序：分析腫瘤細胞的轉(zhuǎn)錄組，識別過度表達或突變的基因，這些基因可能編碼TAA。

膠質(zhì)母細胞瘤中已知的TAA

膠質(zhì)母細胞瘤中已鑒定出多種TAA，包括：

*表皮生長因子受體（EGFR）：一種細胞表面受體，在膠質(zhì)母細胞瘤中過度表達和突變。

*卵巢癌抗原2（CA-125）：一種糖蛋白，在膠質(zhì)母細胞瘤中表達。

*環(huán)氧合酶2（COX-2）：一種參與炎癥反應(yīng)的酶，在膠質(zhì)母細胞瘤中高表達。

*異檸檬酸脫氫酶1（IDH1）：一種代謝酶，在膠質(zhì)母細胞瘤中發(fā)生突變。

*端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT）：一種與端粒維持相關(guān)的酶，在膠質(zhì)母細胞瘤中高表達。

TAA識別在免疫治療中的意義

TAA的識別對于膠質(zhì)母細胞瘤免疫治療至關(guān)重要，因為它可以：

*指導(dǎo)抗原特異性T細胞的產(chǎn)生：通過確定TAA，可以設(shè)計疫苗或其他免疫療法，誘導(dǎo)免疫細胞識別和攻擊表達該TAA的腫瘤細胞。

*開發(fā)過繼性細胞療法：從患者身上分離出抗癌T細胞，并對其進行工程改造，以針對特定的TAA。

*監(jiān)測免疫治療的反應(yīng)：通過檢測TAA特異性免疫反應(yīng)，可以評估免疫治療的有效性和跟蹤患者的預(yù)后。

結(jié)論

腫瘤相關(guān)抗原的識別是膠質(zhì)母細胞瘤免疫治療的一個關(guān)鍵方面。通過鑒定和表征TAA，可以開發(fā)更有效的免疫療法，提高膠質(zhì)母細胞瘤患者的預(yù)后。第四部分新抗原負荷的預(yù)測關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點【新抗原負荷的預(yù)測】

1.新抗原負荷量與膠質(zhì)母細胞瘤患者預(yù)后密切相關(guān)，新抗原負荷量高者預(yù)后良好。

2.新抗原負荷與免疫活性、免疫細胞浸潤程度呈正相關(guān)。

3.新抗原負荷可作為免疫治療反應(yīng)性和預(yù)后的預(yù)測標志物。

【預(yù)測生物標志物的識別】

新抗原負荷的預(yù)測

新抗原負荷是指腫瘤特異性抗原的數(shù)量，這些抗原由腫瘤細胞中的突變產(chǎn)生，可以被患者的T細胞識別并靶向。新抗原負荷已成為膠質(zhì)母細胞瘤免疫治療的重要預(yù)測生物標志物。

與預(yù)后的相關(guān)性

研究表明，新抗原負荷與膠質(zhì)母細胞瘤患者的預(yù)后密切相關(guān)。高新抗原負荷與更長的無進展生存期和總生存期相關(guān)。例如，一項研究發(fā)現(xiàn)，新抗原負荷為每百萬核苷酸（Mb）超過10的患者的中位無進展生存期為14.8個月，而新抗原負荷低于10的患者的中位無進展生存期僅為8.5個月。

與免疫應(yīng)答相關(guān)性

高新抗原負荷與更強的免疫應(yīng)答相關(guān)。新抗原可以被患者的T細胞識別，激活T細胞并引發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，高新抗原負荷的患者具有更高的T細胞活性和更多的浸潤性T細胞，這是有效免疫治療的標志。

作為免疫治療靶點

新抗原負荷也是免疫治療靶點。個性化新抗原疫苗可根據(jù)患者腫瘤的突變譜設(shè)計，以靶向特定新抗原。這些疫苗已被證明在膠質(zhì)母細胞瘤患者中誘導(dǎo)強烈和持久的免疫應(yīng)答。

評估方法

新抗原負荷可以通過全外顯子組測序或RNA測序等技術(shù)評估。這些技術(shù)可以識別腫瘤細胞中的突變，并預(yù)測這些突變產(chǎn)生的新抗原。

結(jié)論

新抗原負荷是膠質(zhì)母細胞瘤免疫治療的重要預(yù)測生物標志物，與預(yù)后、免疫應(yīng)答和治療反應(yīng)相關(guān)。個性化新抗原疫苗為膠質(zhì)母細胞瘤患者提供了有希望的治療選擇，并有望提高他們的生存率。

相關(guān)研究

*[Mutationalneoantigenburdenasapredictorofclinicalbenefitfromimmunecheckpointblockadetherapyforglioblastoma](/articles/s41417-020-00348-z)

*[Neoantigenloadpredictssurvivalwithnivolumabinadvancedmelanomaandlungcancer](/articles/nature21060)

*[TheRoleofNeoantigensinCancerImmunotherapy](/pmc/articles/PMC6031361/)第五部分微小RNA和長鏈非編碼RNA的調(diào)節(jié)關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點微小RNA對膠質(zhì)母細胞瘤免疫治療的調(diào)節(jié)

1.微小RNA(miRNA)是長度為18-25個核苷酸的非編碼RNA，參與各種生物學(xué)過程，包括免疫調(diào)控。

2.在膠質(zhì)母細胞瘤中，miRNA可以通過調(diào)節(jié)免疫細胞的募集、活化和功能來影響免疫反應(yīng)。

3.例如，miR-150和miR-200a已被發(fā)現(xiàn)抑制腫瘤相關(guān)巨噬細胞(TAM)的浸潤，而miR-124則促進調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)的分化。

長鏈非編碼RNA對膠質(zhì)母細胞瘤免疫治療的調(diào)節(jié)

1.長鏈非編碼RNA(lncRNA)是長度超過200個核苷酸的非編碼RNA，在免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。

2.在膠質(zhì)母細胞瘤中，lncRNA可以通過調(diào)節(jié)免疫細胞的表觀遺傳修飾、染色質(zhì)重塑和轉(zhuǎn)錄因子活性來影響免疫反應(yīng)。

3.例如，linc-MD1已被發(fā)現(xiàn)促進M1巨噬細胞極化，而linc-RoR則抑制樹突狀細胞(DC)的成熟。微小RNA和長鏈非編碼RNA的調(diào)節(jié)

微小RNA（miRNA）和長鏈非編碼RNA（lncRNA）是兩類重要的非編碼RNA，在膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）的免疫治療中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

微小RNA（miRNA）

*miRNA主要通過結(jié)合靶基因的3'-UTR來抑制基因表達。

*在GBM中，多種miRNA參與調(diào)節(jié)免疫細胞功能和腫瘤免疫微環(huán)境。

*例如，miR-181抑制CD8+T細胞的活化，而miR-200家族促進M2巨噬細胞的極化。

*miRNA的異常表達與GBM的預(yù)后和對免疫治療的反應(yīng)相關(guān)。

長鏈非編碼RNA（lncRNA）

*lncRNA通常長度超過200個核苷酸，具有復(fù)雜的空間結(jié)構(gòu)和廣泛的調(diào)控功能。

*在GBM中，lncRNA參與調(diào)節(jié)免疫細胞浸潤、抗原呈遞和免疫檢查點表達。

*例如，lncRNAMALAT1促進腫瘤相關(guān)巨噬細胞的募集，而lncRNANEAT1調(diào)控PD-L1的表達，抑制T細胞功能。

*lncRNA的失調(diào)與GBM的免疫治療耐藥相關(guān)。

miRNA和lncRNA的相互作用

*miRNA和lncRNA之間存在著復(fù)雜的相互作用，它們可以共同調(diào)控基因表達。

*miRNA可以靶向lncRNA，抑制其轉(zhuǎn)錄或破壞其穩(wěn)定性。

*相反，lncRNA也可以海綿miRNA，抑制其對靶基因的抑制作用。

*miRNA和lncRNA之間的相互調(diào)控在GBM的免疫治療中具有重要意義。

miRNA和lncRNA作為免疫治療靶點

由于miRNA和lncRNA在GBM免疫治療中的關(guān)鍵作用，它們成為潛在的治療靶點。

*miRNA靶向治療：通過遞送反義寡核苷酸或miRNA抑制劑來抑制致瘤miRNA，或通過遞送miRNA促效劑來增強抑瘤miRNA的表達。

*lncRNA靶向治療：通過使用小分子抑制劑或CRISPR-Cas9技術(shù)來抑制致瘤lncRNA，或通過遞送lncRNA激活劑來增強抑瘤lncRNA的表達。

結(jié)論

微小RNA和長鏈非編碼RNA在膠質(zhì)母細胞瘤的免疫治療中扮演著重要的角色。它們參與調(diào)節(jié)免疫細胞功能、腫瘤免疫微環(huán)境和免疫檢查點表達。miRNA和lncRNA之間的相互作用進一步增加了免疫治療靶向的復(fù)雜性。通過闡明miRNA和lncRNA的調(diào)控機制，我們可以開發(fā)更有效的免疫治療策略，改善GBM患者的預(yù)后。第六部分DNA甲基化和組蛋白修飾的異常關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點DNA甲基化異常

1.膠質(zhì)母細胞瘤中通常出現(xiàn)異常的DNA甲基化模式，導(dǎo)致基因抑制或激活。

2.甲基化改變已與預(yù)后相關(guān)，高甲基化患者生存率較低。

3.DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，如阿扎胞苷和地西他濱，正在研究用于治療膠質(zhì)母細胞瘤，以恢復(fù)基因表達。

組蛋白修飾異常

1.組蛋白修飾異常，如組蛋白甲基化和乙?；?，可影響基因表達。

2.膠質(zhì)母細胞瘤中組蛋白修飾模式的改變可能導(dǎo)致腫瘤發(fā)生和進展。

3.組蛋白脫乙酰酶抑制劑，如沃利司他，可通過抑制脫乙酰化來恢復(fù)基因表達，正在研究用于治療膠質(zhì)母細胞瘤。DNA甲基化異常

DNA甲基化是一種表觀遺傳修飾，涉及甲基添加到DNA堿基胞嘧啶上。膠質(zhì)母細胞瘤中DNA甲基化的異常已被廣泛報道。

*MGMT啟動子CpG島甲基化:MGMT(O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶)是一種修復(fù)DNA烷基化損傷的關(guān)鍵酶。MGMT啟動子區(qū)域的CpG島甲基化會抑制MGMT的表達，導(dǎo)致對烷基化化療劑的敏感性降低。MGMT甲基化是膠質(zhì)母細胞瘤預(yù)后的重要預(yù)測生物標志物，甲基化狀態(tài)陽性的患者預(yù)后較差。

*IDH1/2突變相關(guān)甲基化:異檸檬酸脫氫酶1(IDH1)和IDH2的突變是膠質(zhì)母細胞瘤中的常見分子事件。這些突變導(dǎo)致2-羥基戊二酸(2-HG)的產(chǎn)生，2-HG是一種表觀遺傳抑制劑，可以抑制甲基轉(zhuǎn)移酶的活性。IDH1/2突變的膠質(zhì)母細胞瘤表現(xiàn)出獨特的DNA甲基化模式，稱為IDH突變相關(guān)甲基化。

*全球性DNA低甲基化:膠質(zhì)母細胞瘤中還觀察到全球性DNA低甲基化，涉及整個基因組的甲基化水平降低。這可能由DNMT抑制劑（甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑）的異常表達或端粒酶失調(diào)引起。DNA低甲基化與腫瘤發(fā)生、侵襲和耐藥性有關(guān)。

*特異性基因甲基化:膠質(zhì)母細胞瘤中的特定基因異常甲基化也被報道。例如，CDKN2A（編碼抑癌蛋白p16INK4a）、PTEN（磷酸酶和張力蛋白同源物）和RB1（視網(wǎng)膜母細胞瘤抑癌基因1）的甲基化與預(yù)后較差相關(guān)。

組蛋白修飾異常

組蛋白是染色體DNA纏繞的蛋白質(zhì)，負責調(diào)節(jié)基因表達。組蛋白修飾，例如甲基化、乙?；头核鼗?，會影響染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和基因轉(zhuǎn)錄。

*H3K27M突變:H3K27M突變是一種組蛋白H3賴氨酸27位點突變?yōu)榧琢虬彼?，?dǎo)致膠質(zhì)母細胞瘤的惡性表型。該突變會擾亂組蛋白甲基化模式，導(dǎo)致異?；虮磉_和腫瘤發(fā)生。

*EZH2突變:EZH2是一種組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶，在膠質(zhì)母細胞瘤中經(jīng)常突變。EZH2突變導(dǎo)致H3K27me3甲基化增加，從而抑制靶基因的轉(zhuǎn)錄并促進腫瘤發(fā)生。

*HDAC異常:組蛋白去乙?；福℉DAC）負責去除組蛋白上的乙?；揎?。膠質(zhì)母細胞瘤中HDAC的異常表達與腫瘤發(fā)生、侵襲和耐藥性有關(guān)。HDAC抑制劑被探索作為膠質(zhì)母細胞瘤的潛在治療方法。

*PRMT異常:蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶(PRMT)負責對組蛋白精氨酸進行甲基化修飾。PRMT失調(diào)在膠質(zhì)母細胞瘤中已被報道，與腫瘤進展和耐藥性相關(guān)。

這些DNA甲基化和組蛋白修飾的異常為膠質(zhì)母細胞瘤的診斷、預(yù)后和治療提供了潛在的生物標志物。通過深入了解這些表觀遺傳改變，可以開發(fā)新的靶向治療策略，改善膠質(zhì)母細胞瘤患者的預(yù)后。第七部分基因突變和拷貝數(shù)改變的影響關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點IDH基因突變

1.IDH1和IDH2基因突變在膠質(zhì)母細胞瘤中常見，與更好的預(yù)后相關(guān)。

2.IDH突變導(dǎo)致2-羥基戊二酸(2-HG)的積累，抑制腫瘤細胞的生長和促凋亡。

3.IDH突變狀態(tài)可以指導(dǎo)治療策略，如靶向IDH突變的抑制劑。

TERT啟動子突變

1.TERT啟動子突變導(dǎo)致端粒酶活性升高，與膠質(zhì)母細胞瘤的發(fā)生和進展相關(guān)。

2.TERT突變與更差的預(yù)后和對治療的抵抗有關(guān)。

3.靶向TERT的策略，例如端粒酶抑制劑，有望成為膠質(zhì)母細胞瘤治療的新靶點。

MGMT啟動子甲基化

1.MGMT是修復(fù)烷化損傷的DNA修復(fù)酶，其啟動子甲基化導(dǎo)致基因沉默。

2.MGMT甲基化與對烷化劑化療的敏感性增加有關(guān)，從而改善預(yù)后。

3.然而，MGMT甲基化狀態(tài)可能會隨著時間的推移而改變，影響治療反應(yīng)。

PD-1/PD-L1表達

1.PD-1/PD-L1免疫檢查點通路參與膠質(zhì)母細胞瘤中的免疫抑制。

2.PD-1/PD-L1表達與膠質(zhì)母細胞瘤的侵襲性、耐藥性和較差的預(yù)后相關(guān)。

3.靶向PD-1/PD-L1通路，例如免疫檢查點抑制劑，已在膠質(zhì)母細胞瘤治療中顯示出前景。

HLA-I表達

1.HLA-I是呈現(xiàn)抗原的分子，其表達與免疫細胞識別和腫瘤細胞殺傷有關(guān)。

2.膠質(zhì)母細胞瘤中HLA-I表達的丟失或下調(diào)允許腫瘤逃避免疫監(jiān)視。

3.提高HLA-I表達，例如通過免疫刺激或基因改性，有望增強對膠質(zhì)母細胞瘤的免疫反應(yīng)。

免疫細胞浸潤

1.膠質(zhì)母細胞瘤中的免疫細胞浸潤與預(yù)后相關(guān)。

2.CD8+T細胞浸潤與較好的預(yù)后有關(guān)，而巨噬細胞浸潤則可能促進腫瘤進展。

3.研究免疫細胞浸潤模式和調(diào)節(jié)因素有助于開發(fā)靶向免疫微環(huán)境的治療策略?；蛲蛔兒涂截悢?shù)改變的影響

膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）是一種高度侵襲性神經(jīng)膠質(zhì)瘤，對治療反應(yīng)差。基因突變和拷貝數(shù)改變是GBM中常見的分子特征，對免疫治療的反應(yīng)至關(guān)重要。

EGFR突變和擴增

表皮生長因子受體（EGFR）突變是GBM最常見的基因改變之一，約占30%。EGFR突變導(dǎo)致EGFR信號傳導(dǎo)過度激活，促進腫瘤細胞增殖、存活和侵襲。EGFR抑制劑已被用于治療EGFR突變的GBM，但耐藥是一個常見問題。一些研究表明，EGFR突變與免疫治療的反應(yīng)較差相關(guān)，可能因為EGFR抑制劑會抑制免疫細胞的活性。

IDH突變

異檸檬酸脫氫酶（IDH）突變存在于約80%的二次型GBM中。IDH突變導(dǎo)致2-羥基戊二酸（2-HG）的產(chǎn)生，2-HG是一種表觀遺傳修飾物，會抑制免疫細胞功能。IDH突變與GBM患者的存活期較長相關(guān)，并且與免疫治療反應(yīng)較好相關(guān)。這可能是因為IDH突變會促進腫瘤微環(huán)境中免疫抑制細胞的減少。

PD-1/PD-L1表達

程序性死亡受體1（PD-1）和其配體PD-L1在GBM中過度表達。PD-1/PD-L1途徑在免疫檢查點調(diào)控中發(fā)揮重要作用，抑制免疫細胞的抗腫瘤活性。GBM中PD-1/PD-L1表達的增加與免疫治療反應(yīng)較差相關(guān)。

拷貝數(shù)改變

拷拷貝數(shù)改變，例如染色體臂1p/19q缺失和7號染色體擴增，是GBM中常見的基因組改變。1p/19q缺失與GBM的存活期較長相關(guān)，而7號染色體擴增與預(yù)后較差相關(guān)。1p/19q缺失會促進腫瘤免疫原性，增強免疫治療的反應(yīng)。相反，7號染色體擴增會增加EGFR信號傳導(dǎo)，導(dǎo)致免疫抑制和免疫治療反應(yīng)較差。

其他基因突變

除了上述基因改變外，其他突變也與GBM的免疫治療反應(yīng)相關(guān)。例如，PTEN突變與PD-L1表達增加和免疫治療反應(yīng)較差相關(guān)。BRAFV600E突變與免疫治療反應(yīng)較好相關(guān)。

結(jié)論

基因突變和拷貝數(shù)改變對GBM免疫治療的反應(yīng)有顯著影響。EGFR突變、PD-1/PD-L1表達和1p/19q缺失與免疫治療反應(yīng)較差相關(guān)，而IDH突變、7號染色體擴增和某些其他基因突變與免疫治療反應(yīng)較好相關(guān)。這些生物標志物有助于確定最適合免疫治療的GBM患者，并指導(dǎo)治療決策。第八部分免疫治療反應(yīng)的耐藥機制免疫治療反應(yīng)的耐藥機制

膠質(zhì)母細胞瘤免疫治療面臨著多種耐藥機制，這些機制限制了治療功效并導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)。

免疫檢查點抑制劑耐藥機制

*配體丟失或下調(diào)：腫瘤細胞可通過丟失或下調(diào)免疫檢查點配體（如PD-L1）來逃避免疫檢查點抑制劑的阻斷。

*上游信號通路的變異：MAPK和PI3K通路等上游信號通路中的變異會影響免疫檢查點抑制劑的活性，導(dǎo)致腫瘤對治療不敏感。

*替代免疫檢查點分子的上調(diào)：腫瘤細胞可上調(diào)其他免疫檢查點分子（如LAG-3、TIM-3），從而對免疫檢查點抑制劑產(chǎn)生交叉耐藥性。

*腫瘤微環(huán)境中的抑制性細胞：腫瘤微環(huán)境中的調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）、髓源性抑制細胞（MDSC）和巨噬細胞等抑制性細胞會抑制免疫反應(yīng)，限制免疫檢查點抑制劑的療效。

CART細胞療法耐藥機制

*抗原喪失或異質(zhì)性：腫瘤細胞可通過丟失或異質(zhì)性表達靶向抗原來逃避CART細胞的識別。

*信號傳導(dǎo)異常：腫瘤細胞中的信號傳導(dǎo)異常，如T細胞受體信號和共刺激信號通路缺陷，會影響CART細胞的激活和殺傷活性。

*抑制性微環(huán)境：腫瘤微環(huán)境中的抑制性細胞和細胞因子（如TGF-β、IL-10）會抑制CART細胞的增殖、效應(yīng)功能和持久性。

*免疫原性死亡：CART細胞活化后可誘導(dǎo)腫瘤細胞發(fā)生免疫原性死亡，釋放大量抗原并激活抗炎反應(yīng)，從而抑制CART細胞的持續(xù)殺傷活性。

腫瘤疫苗耐藥機制

*免疫原性低：腫瘤疫苗可能不足以誘導(dǎo)強烈的抗腫瘤免疫反應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤耐受。

*免疫抑制微環(huán)境：腫瘤微環(huán)境中的抑制性細胞和細胞因子會抑制疫苗誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)。

*抗原耐受：腫瘤抗原的持續(xù)存在可導(dǎo)致免疫耐受的建立，抑制疫苗誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)。

*免疫編輯：腫瘤細胞可通過免疫編輯過程選擇和擴增逃避疫苗誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)的克隆。

其他耐藥機制

除了上述機制外，膠質(zhì)母細胞瘤免疫治療還可能受到其他耐藥機制的影響，包括：

*腫瘤異質(zhì)性：腫瘤內(nèi)不同細胞群體的異質(zhì)性會限制治療的有效性。

*腫瘤血管新生：腫瘤血管新生可促進腫瘤的生長和耐藥性。

*表觀遺傳變化：表觀遺傳變化會影響免疫相關(guān)的基因表達，從而促進耐藥性的產(chǎn)生。

了解免疫治療耐藥機制對于開發(fā)更有效的治療策略至關(guān)重要。通過克服這些耐藥機制，可以提高膠質(zhì)母細胞瘤免疫治療的療效，改善患者預(yù)后。關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點免疫檢查點蛋白的表達

關(guān)鍵要點：

1.免疫檢查點蛋白（ICP）在膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）中表達失調(diào)，成為免疫逃避的主要機制。

2.ICPs可抑制T細胞激活和抗腫瘤免疫反應(yīng)，包括PD-