有容乃高容量負(fù)荷與高血壓相伴相行

有“容〞乃高，容量負(fù)荷與

高血壓相伴相行01高容量負(fù)荷，老年高血壓治療挑戰(zhàn)不能承受之重02容量負(fù)荷可作為老年高血壓防治的有效切入點(diǎn)03ARB/HCTZ實(shí)現(xiàn)老年高血壓患者降壓減負(fù)獲益目錄CONTENTS高血壓高發(fā)而難控，老齡化社會“高〞處不勝寒老年高血壓控制率低至7.6%3每2位老年人就有1例高血壓2中國≥65歲老年人1：1.4億7成老年高血壓患者存在靶器官損害回憶性調(diào)查分析，納入解放軍總醫(yī)院心血管中心(包括心內(nèi)科、老年心血管研究所和老年心血管內(nèi)科)，從1993年1月至2021年12月15年期間住院的老年(年齡≥60歲)高血壓患者17682例為研究對象，收集其臨床資料進(jìn)行回憶性分析，旨在分析老年高血壓住院患者心、腦、腎和血管等主要靶器官的受損情況和特點(diǎn)CuiH,etal.ZhonghuaXinXueGuanBingZaZhi.2021Apr;40(4):307-12.老年高血壓患者心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加一項(xiàng)亞太隊(duì)列研究〔n=425,325〕，評估老年高血壓患者血壓，年齡與卒中及心臟疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。AsiaPacificCohortStudiesCollaboration.JHypertens.2003;21(4):707–716.年齡、收縮壓和卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性年齡、收縮壓和缺血性心臟病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性KellyTN,etal.Circulation.2021;118:1558-1566.前瞻性隊(duì)列研究，中國30個省市自治區(qū)入選169577名年齡≥40歲的受試者，其中血壓正常者122612名，接受治療或未治療的高血壓患者46965名，研究高血壓亞型與心血管事件的發(fā)病率和死亡率的關(guān)系正常血壓未經(jīng)治療的高血壓經(jīng)治療的高血壓SDHIDHISH<140/90mmHg≥140/90mmHg患者數(shù)目1226121831061401784911213545CVD發(fā)生率1.02.73(2.60–2.86)1.59(1.43–1.76)1.78(1.69–1.87)2.01(1.64–2.48)3.37(3.07–3.69)CVD死亡率1.02.53(2.39–2.68)1.45(1.27–1.65)1.68(1.58–1.78)1.61(1.28–2.03)2.88(2.60–3.19)CHD發(fā)生率1.01.93(1.71–2.18)1.55(1.23–1.94)1.62(1.43–1.84)2.20(1.46–3.32)2.44(1.95–3.06)CHD死亡率1.01.85(1.60–2.14)1.47(1.09–1.99)1.55(1.34–1.79)2.06(1.23–3.47)2.61(2.00–3.40)卒中發(fā)生率1.03.74(3.52–3.97)1.85(1.63–2.09)2.20(2.06–2.35)2.47(1.92–3.17)4.50(4.03–5.03)卒中死亡率1.04.19(3.87–4.53)1.89(1.57–2.28)2.26(2.07–2.46)2.29(1.69–3.09)4.38(3.83–4.99)即使降壓達(dá)標(biāo)，高血壓人群心血管危險(xiǎn)仍遠(yuǎn)大于血壓正常人群風(fēng)險(xiǎn)增高倍〕單純降壓預(yù)防，CVD剩留風(fēng)險(xiǎn)仍高臨床實(shí)踐需求促使趨勢轉(zhuǎn)變：

尋求傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素以外的新干預(yù)目標(biāo)多數(shù)疾病發(fā)生早期并無“警示〞病癥危險(xiǎn)因素評估工具并不完美，會遺漏局部危險(xiǎn)人群醫(yī)療資源分配，需基于一定“事件〞需要亞臨床證據(jù)證實(shí)患者存在風(fēng)險(xiǎn)需要尋找其他評估治療有效性的途徑危險(xiǎn)因素干預(yù)不能消除尋找“可視性〞治療目標(biāo)的需求研究趨勢轉(zhuǎn)變：尋求新干預(yù)目標(biāo)Stroke.2002;33(12):2916-2922高容量負(fù)荷：老年高血壓領(lǐng)域關(guān)注點(diǎn)高容量負(fù)荷不但是血壓升高的機(jī)制之一1，同時(shí)也是老年難治性高血壓的重要原因之一2。K/DOQI.AmJKidneyDis.2004May;43(5Suppl1):S1-290.ACCF/AHA2021ExpertConsensusDocumentonHypertensionintheElderly.AmSocHypertens.2021;5(4):259-352.老年高血壓治療挑戰(zhàn)，“容量〞難脫干系?新型單片聯(lián)合制劑治療老年高血壓中國專家共識?寫作組,等.中華老年醫(yī)學(xué)雜志.2021;31(4):272-27.WilbertSAetal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology2021;57(20):2037-2114YangL,etal.BMCPublicHealth.2021Sep2;14:903.ACCF/AHA2021ExpertConsensusDocumentonHypertensionintheElderly.AmSocHypertens.2021;5(4):259-352.攝鹽過多3,4超重/肥胖3糖尿病3高容量負(fù)荷4多疾病共存4服藥依從性差4高血壓家族病史3……多重危險(xiǎn)并存病理機(jī)制特殊1,2鈉負(fù)荷加重大動脈彈性減退RAS激活壓力感受器敏感性下降老年高血壓特殊病理機(jī)制和并存多重危險(xiǎn)因素帶來治療挑戰(zhàn)，但均與容量因素密切相關(guān)臨床多種因素導(dǎo)致老年高血壓患者潛在高“容〞危機(jī)123利尿劑治療不充分腎功能不全攝鹽過多老年高血壓患者存在容量負(fù)荷增高風(fēng)險(xiǎn)中國老年人群面臨潛在高“容〞危機(jī)牟建軍等,中華高血壓雜志2021;18(3):201-202.LiY,etal.BMCPublicHealth.2021,14:903-911ZhangL,etal.Lancet.2021Mar3;379(9818):815-22.14-168-106中國人群普遍高鈉攝入1老年患者利尿劑使用率低，治療不充分2利尿劑使用率僅6.1%中國老年高血壓患者血壓未控制因素分析中國中重度腎功能不全患者〔eGFR<60mL/min/1.73m2〕的平均年齡為63.6歲3老年高血壓患者血壓控制不佳臨床現(xiàn)況不容樂觀：

高容量負(fù)荷的老年高血壓患者，不標(biāo)準(zhǔn)用藥影響獲益高容量負(fù)荷的老年高血壓患者，利尿劑和ARB類等有效治療藥物應(yīng)用率僅約6%LiY,etal.BMCPublicHealth.2021,14:903-9112021年10月-2021年4月在中國南方12個城市6個社區(qū)中心進(jìn)行橫斷面調(diào)查，納入10644例患者〔平均年齡70.3歲〕，進(jìn)行根底實(shí)驗(yàn)室檢查和完成調(diào)查問卷，旨在了解高血壓控制情況和相關(guān)因子。中國老年高血壓患者血壓未控制因素分析利尿劑ARB藥物使用比例6.1%6.1%01高容量負(fù)荷，老年高血壓治療挑戰(zhàn)不能承受之重02容量負(fù)荷作為老年高血壓防治的有效切入點(diǎn)03ARB/HCTZ實(shí)現(xiàn)老年高血壓患者降壓減負(fù)獲益目錄CONTENTS鈉攝入量鈉排出量細(xì)胞外液〔ECF〕容量↑容量負(fù)荷↑老年患者：腎臟濾過↓利鈉物質(zhì)生成↓腎內(nèi)鈉/鉀ATP酶活性↓老年患者全身和局部神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)異常腎血管阻力↑，有效腎血漿流量↓RAS激活腎小管鈉重吸收↑K/DOQI.AmJKidneyDis.2004May;43(5Suppl1):S1-290?新型單片聯(lián)合制劑治療老年高血壓中國專家共識?寫作組.中華老年醫(yī)學(xué)雜志.2021;31(4):272-278.老年患者高容量負(fù)荷機(jī)制明確：“鈉+RAS〞相關(guān)容量負(fù)荷與年齡增高顯著相關(guān)體液容量、ECW/ICW的失衡與年齡密切相關(guān)Taietal.BMCNephrology2021,15:189一項(xiàng)回憶性、單中心隊(duì)列研究2005-2021年納入149例CKD患者，根據(jù)BIA檢測細(xì)胞外體液容量將患者進(jìn)行分層，研究期間評估血壓、尿蛋白和腎功能等，平均隨訪1789天，腎臟不良結(jié)局定義為自基線腎小球?yàn)V過率(eGFR)降低≥50%或需行腎移植。旨在評估細(xì)胞外體液情況與腎臟結(jié)局相關(guān)性。主要研究結(jié)果：ECW/TBW與高齡、男性、糖尿病、難治性高血壓、腎功能不全、血清蛋白低水平、高尿蛋白和利尿劑使用頻率相關(guān)。容量負(fù)荷與收縮壓、舒張壓和脈壓均顯著相關(guān)容量負(fù)荷〔nECW)與收縮壓、舒張壓和脈壓均顯著相關(guān)；2006-2021年在北醫(yī)三院腎內(nèi)科門診隨診的腎功能3-5期CKD患者301例，用BIA方法測定身高標(biāo)化的細(xì)胞外容量，以反映CKD患者容量負(fù)荷，觀察容量負(fù)荷與血壓的關(guān)系張婧，等.中華高血壓雜志,2021(9):850-854NongnuchA,etal.KidneyInt.2021Feb;87(2)452-7.門診血透患者透析后血壓增高者有著更高的容量負(fù)荷，尤其ECW顯著更高低血壓：血透前后血壓降低≥20mmHg血壓穩(wěn)定：血透前后血壓變化<10~-19mmHg高血壓：血透前后血壓增高≥10mmHg*P<0.05,vs高血壓一項(xiàng)前瞻性研究納入531例門診血透患者，在透析期間用BIA評估患者細(xì)胞外液負(fù)荷，旨在評估體液狀態(tài)對于透析相關(guān)高血壓的影響。血壓增高者容量負(fù)荷更高容量負(fù)荷與血壓控制不佳顯著相關(guān)受試工作者曲線〔ROC〕顯示：透析前容量負(fù)荷與血壓控制不佳顯著相關(guān)〔0.66,95%CI0.556-0.765,P=0.004)透析后容量負(fù)荷與血壓控制不佳顯著相關(guān)(0.617,95%CI0.509-0.724,P=0.039)XavierPS,etal.NephronExtra.2021;4:95-100AUC:0.66AUC:0.617一項(xiàng)回憶性橫斷面研究納入205例慢性穩(wěn)定性透析合并高血壓患者，用BIA檢測TBW來評估容量負(fù)荷水平，血壓控制不佳定義為140/90mmHg，旨在探索容量負(fù)荷最正確截點(diǎn)以評估透析合并高血壓患者的血壓控制情況。研究結(jié)果：受試者操作特征曲線的曲線下面積顯示透析前體液負(fù)荷為≥1.4L時(shí)敏感性為69%，特異性為67%,容量負(fù)荷是心、腎終末事件的關(guān)鍵影響因素容量負(fù)荷增高，腎臟疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)增高倍，心血管風(fēng)險(xiǎn)增高倍容量負(fù)荷+血壓增高，腎臟疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)增高倍，心血管風(fēng)險(xiǎn)增高倍而僅血壓增高，臨床心腎風(fēng)險(xiǎn)增上下于容量負(fù)荷增高者HungSCetal,JAmHeartAssoc.2021;5;4(5).模型1：校正年齡和性別模型2：校正年齡、性別、心血管疾病、糖尿病、SBP和使用ACEI/ARB模型3：校正年齡、性別、心血管疾病、糖尿病、SBP、使用ACEI/ARB、eGFR和尿蛋白比截點(diǎn)0.5

一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，納入338例3-5期CKD患者，平均隨訪2.1年，用生物電阻抗檢測來評估多余水分量〔OH〕指數(shù)，并將研究人群按是否存在體液負(fù)荷進(jìn)行分層，研究血壓和容量負(fù)荷對心、腎終末事件的影響情況。主要終點(diǎn)eGFR降低≥50%或ESRD，次要終點(diǎn)包括心血管發(fā)病率和致死率的復(fù)合終點(diǎn)。研究中44.6%患者到達(dá)主要研究終點(diǎn)，21%進(jìn)展到ESRD。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，納入338例3-5級CKD患者，平均隨訪2.1年，用生物電阻抗檢測來評估多余水分量〔OH〕指數(shù)，并將研究人群按是否存在體液負(fù)荷進(jìn)行分層，研究血壓和容量負(fù)荷對心、腎終末事件的影響情況。主要終點(diǎn)eGFR降低≥50%或ESRD，次要終點(diǎn)包括心血管發(fā)病率和致死率的復(fù)合終點(diǎn)。研究中44.6%患者到達(dá)主要研究終點(diǎn)，21%進(jìn)展到ESRD。HungSCetal,JAmHeartAssoc.2021;5;4(5).體液負(fù)荷與腎臟疾病進(jìn)展顯著相關(guān)〔P<0.001)合并高血壓進(jìn)一步增高風(fēng)險(xiǎn)容量負(fù)荷升高與腎臟疾病進(jìn)展顯著相關(guān)，患者生存率降低容量負(fù)荷與患者心血管結(jié)局呈正相關(guān)HungSCetal,JAmHeartAssoc.2021;5;4(5).體液高負(fù)荷患者心血管事件發(fā)生率為32%，顯著高于無體液負(fù)荷組14.1%〔P<0.001)，提示體液負(fù)荷與心血管結(jié)局顯著相關(guān)〔P<0.001)一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，納入338例3-5級CKD患者，平均隨訪2.1年，用生物電阻抗檢測來評估多余水分量〔OH〕指數(shù)，并將研究人群按是否存在體液負(fù)荷進(jìn)行分層，研究血壓和容量負(fù)荷對心、腎終末事件的影響情況。主要終點(diǎn)eGFR降低≥50%或ESRD，次要終點(diǎn)包括心血管發(fā)病率和致死率的復(fù)合終點(diǎn)。研究中44.6%患者到達(dá)主要研究終點(diǎn)，21%進(jìn)展到ESRD。從“鈉〞入手的容量干預(yù)實(shí)現(xiàn)老年性高血壓患者顯著獲益AppelLJetal.ArchInternMed.2001;12;161(5):685-93.一項(xiàng)針對老年性高血壓的隨機(jī)對照研究，納入681個老年高血壓病例。研究2年內(nèi)限鹽組和普通組的患者終點(diǎn)事件發(fā)生率。限鹽措施使SBP和DBP分別降低4.3mmHg和2mmHg,隨訪期間限鹽組主要終點(diǎn)事件發(fā)生率為59%，而對照組為73%〔相對HR=0.68，P<0.001)。隨訪期間限鹽組主要終點(diǎn)事件發(fā)生率為59%，而對照組為73%〔HR=0.68，P<0.001)。提示限鹽措施是老年性高血壓的有效獨(dú)立防治措施。從“鈉〞入手的容量干預(yù)方案極具本錢效益WebbM,etal.BMJ.2021;356:i6699本錢效益的標(biāo)準(zhǔn)閾值：＜3×人均GDP高本錢效益：＜1×人均GDP全球10年間各國鈉攝入量減少10%預(yù)計(jì)每年可以防止約580萬心血管疾病相關(guān)的DALYs99.6%國家本錢效益比值＜1×人均GDP2021-2021年，慢病預(yù)防和控制方案中最主要的目標(biāo)：降低鈉攝入。2021年高血壓被納入社區(qū)公共衛(wèi)生效勞范疇LonnE.PharmacoepidemiologyandDrugSafety.2001;10:497-508屬于疾病進(jìn)程因果鏈的一環(huán)或與結(jié)局/常見發(fā)病因素相關(guān)治療干預(yù)對替代終點(diǎn)有直接影響干預(yù)對硬終點(diǎn)的影響貫穿疾病全程干預(yù)疾病替代終點(diǎn)事件：硬終點(diǎn)結(jié)局時(shí)間□相符□不相符□相符□不相符□相符□不相符□相符□不相符容量負(fù)荷作高血壓防治替代終點(diǎn)有效替代終點(diǎn)模型基于替代終點(diǎn)研究：

容量負(fù)荷是高血壓防治的有效切入點(diǎn)01高容量負(fù)荷，老年高血壓治療挑戰(zhàn)不能承受之重02容量負(fù)荷可作為老年高血壓防治的有效的切入點(diǎn)03ARB/HCTZ實(shí)現(xiàn)老年高血壓患者降壓減負(fù)獲益目錄CONTENTS高容量負(fù)荷應(yīng)盡早給予關(guān)注和干預(yù)UMHSChronicKidneyDiseaseGuideline,March2021美國UMHSCKD指南指出：當(dāng)患者出現(xiàn)少尿、腎病綜合征、肝病或伴發(fā)心衰時(shí)會出現(xiàn)明顯的高血容量癥，而事實(shí)上，患者早在慢性腎病G3a期時(shí)即可出現(xiàn)亞臨床容量擴(kuò)張。無論高血容量癥的病因是什么，均應(yīng)重視利尿劑的治療。UMHS：密西根大學(xué)健康系統(tǒng)；CKD：慢性腎病溯源機(jī)制，小劑量噻嗪類利尿劑+ARB可實(shí)現(xiàn)降壓減負(fù)小劑量噻嗪類利尿劑ARB↓鈉負(fù)荷↓體內(nèi)總的可交換鈉水平↓血管壁對AngII的收縮反響性↓鈉在動脈壁中的含量可顯著↑降壓效應(yīng)阻斷AngII1型受體協(xié)同↓水鈉負(fù)荷/血壓擴(kuò)張外周血管抑制醛固酮釋放↑鈉排出梁瑞，張新軍.華西醫(yī)學(xué)2021;30(8):1562-1566.?新型單片聯(lián)合制劑治療老年高血壓中國專家共識?寫作組.中華老年醫(yī)學(xué)雜志.2021;31(4):272-278.針對老年高血壓機(jī)制

ARB/HCTZSPC實(shí)現(xiàn)降壓減負(fù)?新型單片聯(lián)合制劑治療老年高血壓中國專家共識?寫作組等.中華高血壓雜志2021;20(4):325-330RASI噻嗪類降低鈉負(fù)荷阻斷RAS減低抑制改善改善降低動脈血管平滑肌張力血管重構(gòu)動脈血管彈性動脈順應(yīng)性外周阻力老年高血壓病理機(jī)制特點(diǎn)UedaT,KaiH,ImaizumiT.HypertensRes.2021Jul;35(7):708-714.ARB+HCTZ減負(fù)及抑制RAAS實(shí)現(xiàn)倍增性降壓效果診室血壓降幅（mmHg）ARBARB/利尿劑相乘效果-16-7P<0.001 前瞻性、隨機(jī)化、開放標(biāo)簽、平行組、多中心研究納入216例晨間高血壓患者，隨機(jī)分為氯沙坦50mg+HCTZ12.5mg組〔n=109)和氯沙坦100mg高劑量組〔n=107),均于早晨給藥。主要療效終點(diǎn)為晨間SBP和治療3個月的血壓達(dá)標(biāo)率。結(jié)果聯(lián)合治療組〔從150.3mmHg降至131.5mmHg，P<0.001)和高劑量組晨間SBP均顯著降低〔從151mmHg降至142.5mmHg，P<0.001),聯(lián)合治療組降低更顯著〔P<0.001)，且聯(lián)合治療組血壓達(dá)標(biāo)率也較高劑量組更好(P<0.05)66%<1/3起始服用β受體阻滯劑人群單藥達(dá)標(biāo)率起始服用利尿劑降壓亞組單藥達(dá)標(biāo)率達(dá)標(biāo)n=4595n=2040未達(dá)標(biāo)JAMA.1998;279:1903-190766%早期從“容〞干預(yù)，實(shí)現(xiàn)老年高血壓患者高達(dá)標(biāo)率系統(tǒng)回憶，入選10項(xiàng)臨床研究，n=16164，≥60歲老年高血壓患者，旨在評估β受體阻滯劑與利尿劑對老年高血壓患者心血管患病率和死亡率，全因死亡率的作用。結(jié)果利尿劑組2/3患者血壓控制達(dá)標(biāo)，而β受體阻滯劑組缺乏1/3;此外，利尿劑在預(yù)防心血管事件方面也優(yōu)于β受體阻滯劑〔OR=0.61,95%CI0.51-0.72),致死性卒中〔OR=0.67,95%CI0.49-0.90)，CHD〔OR=0.74,95%CI0.64-0.85)，心血管死亡〔OR=0.75,95%CI0.64-0.87)和全因死亡〔OR=0.86,95%CI0.77-0.96).血壓降低幅度〔mmHg〕一項(xiàng)多中心、前瞻性、單臂研究，共納入225例≧55歲的中國中重度高血壓患者，經(jīng)1周洗脫期后，給予厄貝沙坦150mg/HCTZ12.5mg治療；在治療第4周，第8周血壓不達(dá)標(biāo)者可加至厄貝沙坦300mg/HCTZ25mg，隨訪12周。ARB+HCTZ強(qiáng)效減負(fù)降壓：

顯著降低中重度老年高血壓患者收縮壓達(dá)27mmHgQi-FangHuangetal.DrugsRD.Publishedonline:20April2021SBP相對于基線平均變化（mmHg）N=140〔年齡≥65歲〕一項(xiàng)多中心、前瞻性、開放性、單臂研究，經(jīng)4-5周撫慰劑洗脫期后，共納入140例≧65歲單藥治療血壓控制不佳，且已中斷治療的患者，給予HCTZ12.5mg2周，厄貝沙坦150mg/HCTZ12.5mg8周；假設(shè)第8周，SBP在120-179mmHg，給予厄貝沙坦300mg/HCTZ25mg8周。ARB+HCTZ強(qiáng)效減負(fù)降壓：

使單藥治療未達(dá)標(biāo)老年患者收縮壓下降達(dá)23mmHgCushmanWCetal;AmJGeriatrCardiol2021;17:27-36

ARB+HCTZ強(qiáng)效減負(fù)降壓：

使單藥治療未達(dá)標(biāo)患者血壓達(dá)標(biāo)率高達(dá)96%達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)：DBP＜90mmHgINCLUSIVE研究一項(xiàng)多中心、前瞻性、開放性、單臂研究，經(jīng)4-5周撫慰劑洗脫期后，共納入140例≧65歲單藥治療血壓控制不佳，且已中斷治療的患者，給予HCTZ12.5mg2周，厄貝沙坦150mg/HCTZ12.5mg8周；假設(shè)第8周，SBP在120-179mmHg，厄貝沙坦300mg/HCTZ25mg治療8周N=140〔年齡≥6