慢性丙肝抗病毒治療現(xiàn)狀與進展

關(guān)于慢性丙肝抗病毒治療現(xiàn)狀與進展主要內(nèi)容慢性丙肝抗病毒治療的現(xiàn)狀慢性丙肝抗病毒治療的進展與展望第2頁,共55頁，2024年2月25日，星期天慢性丙肝是可以臨床治愈的疾病主要目標=

“治愈”無病毒1無癥狀阻止疾病進展

（壞死/纖維化）次要目標=延緩/預(yù)防減少肝臟纖維化的進展1減少延緩肝硬化的發(fā)生2防止失代償?shù)陌l(fā)生防止肝細胞癌的發(fā)生21.WormanHJ.HepatitisC:currenttreatment.2.PetersMGetal.MedscapeHIV/AIDSeJournal.2002;8(1).

3.NishiguchiSetal.Lancet.1995;346:1051-1055.第3頁,共55頁，2024年2月25日，星期天治療對象只要確證為血清HCVRNA陽性的丙型肝炎患者就需要抗病毒治療。最近研究顯示，對于ALT正常或輕度升高患者，只要HCVRNA陽性也應(yīng)治療（需用PEG-IFN）《中國丙肝防治指南》第4頁,共55頁，2024年2月25日，星期天目前臨床治療丙肝的藥物干擾素普通干擾素（IFN）聚乙二醇化干擾素聚乙二醇化干擾素α-2b(12KD)聚乙二醇化干擾素α-2a(40KD)利巴韋林第5頁,共55頁，2024年2月25日，星期天聯(lián)合治療優(yōu)于單藥治療PEG-IFNα優(yōu)于普通IFNα利巴韋林禁忌者，單用PEG-IFNα或

IFNα治療

藥物選擇PEG-IFNα與利巴韋林聯(lián)合治療是目前最有效的方案《中國丙肝防治指南》第6頁,共55頁，2024年2月25日，星期天各種治療應(yīng)答的定義RVR（快速病毒學應(yīng)答，4周）、EVR（早期病毒學應(yīng)答，12周）、治療結(jié)束時病毒學應(yīng)答（EOT）在治療結(jié)束時檢測不出

HCVRNA持續(xù)性病毒學應(yīng)答（SVR）在治療結(jié)束隨訪24周結(jié)束時仍舊檢測不出HCVRNA

反跳在治療期間檢測不出

HCVRNA，但是后來又檢測出

HCVRNA復發(fā)在治療結(jié)束時HCVRNA

陰性，但是在隨訪期HCVRNA

陽性生化應(yīng)答血清ALT恢復正常組織學應(yīng)答隨訪期結(jié)束時組織學活性指數(shù)（HAI）評分（Knodell評分系統(tǒng)2）改善≥2分1.PerryCM,JarvisB.Drugs.2001;61:2263-2288.2.HeathcoteEJetal.NEnglJMed.2000;343:1673-1680.第7頁,共55頁，2024年2月25日，星期天IFN

24周8%-12%PEGIFN

48周39%-42%IFN

48周15%-22%IFN/RBV

48周41%-44%PEGIFN

/RBV

888原則72%

PEGIFN

+

RBV61%-66%PEG干擾素聯(lián)合利巴韋林是目前的標準治療方案丙肝臨床研究進展第8頁,共55頁，2024年2月25日，星期天基因1型患者需要治療48周29%41%0204060SVR(%)8042%52%10024-LD24-SD48-LD48-SDn=101118250271HadziyannisS,etal.AnnInternMed2004;140:346LD=利巴韋林800mg/天;SD=利巴韋林1000–1200mg/天派羅欣180

g+利巴韋林1000–1200mg/天治療48周是最優(yōu)化的方案第9頁,共55頁，2024年2月25日，星期天基因2/3型患者需要治療24周84%79%81%80%n=9614499153HadziyannisS,etal.AnnInternMed2004;140:34624-LD24-SD48-LD48-SD0204060SVR(%)80100LD=利巴韋林800mg/天;SD=利巴韋林1000–1200mg/天基因2/3型患者只要24周療程，800mg/天利巴韋林劑量就足夠達到理想的療效第10頁,共55頁，2024年2月25日，星期天86%(n=390)

75%(n=184)SVR“完全劑量”(n=245)65%(n=253)所有患者14%(n=63)3%(n=3)

獨特的治療12周時療效預(yù)測所有患者*(n=453)

陰性預(yù)測值=97%*PCR檢測HCVRNA陰性或下降大等于2log早期病毒學應(yīng)答*（EVR）Friedetal.NEJM,2002,347:975-982YesNo第11頁,共55頁，2024年2月25日，星期天治療12周時的預(yù)測結(jié)論12周時的早期病毒學應(yīng)答科研預(yù)測SVR如果取得12周的早期病毒學應(yīng)答，并保持全量治療，預(yù)期的SVR>75%基因1型病人如果未取得早期病毒學應(yīng)答，可考慮中斷治療或新的方案第12頁,共55頁，2024年2月25日，星期天聚乙二醇干擾素+利巴韋林800mg/天治療24周HCV基因2/3型治療48周或RGT停藥或?qū)χ委熤匦略u估HCVRNA轉(zhuǎn)陰或下降2log下降<2log第12周定量HCVRNA檢測聚乙二醇干擾素+利巴韋林1000–1200mg/天HCV基因1型定量HCVRNA檢測各國指南推薦標準療程方案HCV基因型第13頁,共55頁，2024年2月25日，星期天利巴韋林——

不可缺少的關(guān)鍵用藥第14頁,共55頁，2024年2月25日，星期天派羅欣?聯(lián)合治療方案—

利巴韋林有效預(yù)防復發(fā)，提高SVR率56%29%FriedM,etal.NEJM2002;347:975患者比例(%)0102030405060708090100

n=224453224453132313SVR復發(fā)派羅欣?

180g/周+利巴韋林1000/1200mg/天派羅欣?

180g/周51%19%所有患者治療48周69%59%EOTEOT：療程結(jié)束時HCVRNA為陰性第15頁,共55頁，2024年2月25日，星期天利巴韋林累積暴露劑量和SVR率—

完成治療的基因1型患者0102030405060708090>97%

>80-97%>60-80%0-60%總體n=427EOT率SVR率復發(fā)率ReddyKRetalClinGastroenterolHepatol2007利巴韋林累積暴露劑量P=0.0006第16頁,共55頁，2024年2月25日，星期天慢性丙型肝炎抗病毒治療

——利巴韋林臨床用藥關(guān)鍵

起始足量

爭取保量

全程使用

小幅度減量第17頁,共55頁，2024年2月25日，星期天主要內(nèi)容慢性丙肝抗病毒治療的現(xiàn)狀慢性丙肝抗病毒治療的進展與展望第18頁,共55頁，2024年2月25日，星期天RGT個體化治療策略RGT-ResponseGuideTherapy

應(yīng)答指導的治療

----對已經(jīng)開始干擾素抗病毒治療的患者進行評價和管理第19頁,共55頁，2024年2月25日，星期天患者的個體差異需要個體化的治療方案FerenciP.SeminLiverDis.2004;24:25-31.NIHConsensusDevelopmentConferenceStatement.Gastroenterology.2002;123:2082-2099.病毒因素：基因型病毒載量

治療因素：藥物類型患者依從性不良反應(yīng)處理宿主因素：應(yīng)答情況應(yīng)答快慢應(yīng)答程度身體狀況肥胖肝硬化合并癥其他…第20頁,共55頁，2024年2月25日，星期天治療應(yīng)答的定義病毒學反應(yīng)定義RVR*治療4周時，HCVRNA轉(zhuǎn)陰

(<50IU/mL)EVR**cEVR(完全EVR)治療4周時，HCVRNA陽性，但是12周時轉(zhuǎn)陰（低于檢測低限<50IU/mL）pEVR(部分EVR)治療12周時，HCVRNA陽性，但是相對于治療前基線下降≥2log10非EVR治療12周時，HCVRNA下降<2log10

值*RVR=快速病毒學應(yīng)答**EVR=早期病毒學應(yīng)答第21頁,共55頁，2024年2月25日，星期天

治療過程中病毒學應(yīng)答情況

證實了個體差異存在時間(周)病毒載量4812RVRRVR=快速病毒學應(yīng)答cEVR=完全早期病毒學應(yīng)答pEVR=部分早期病毒學應(yīng)答HCVRNA陰性

(<50IU/mL)CEVRHCVRNA下降值(IU/mL)>2log10PEVR無應(yīng)答24第22頁,共55頁，2024年2月25日，星期天Shiffmanetal,AASLD20084.0%24.0%26.0%5.0%56.0%62.0%68.0%88.0%0%20%40%60%80%100%RVR患者cEVR患者緩慢病毒應(yīng)答患者無EVR應(yīng)答患者復發(fā)SVRHCV-RNA轉(zhuǎn)陰越慢,SVR率越低，復發(fā)率越高個體差異直接影響治療效果第23頁,共55頁，2024年2月25日，星期天RGT個體化治療策略的意義是……∵SVR是我們追求的治療目標∵早期應(yīng)答模式可以預(yù)測SVR∵固定療程是導致復發(fā)的原因之一根據(jù)不同應(yīng)答模式采用不同的療程/不同的劑量以達到更高SVR率第24頁,共55頁，2024年2月25日，星期天HCV

RNA病毒基因型

治療應(yīng)答的病毒預(yù)測因素基線治療節(jié)點 快速病毒學應(yīng)答RVR完全早期病毒學應(yīng)答cEVR部分早期病毒學應(yīng)答pEVR

其它：第2周第4周第24周第25頁,共55頁，2024年2月25日，星期天RGT個體化策略——

基因1型第26頁,共55頁，2024年2月25日，星期天基因1型——

12周HCVRNA轉(zhuǎn)陰的意義MarcellinPetal.Hepatology.2007;46:820A.Abstract1308.

(90/569)16%(240/569)42%RVR4周時HCVRNA(—)cEVR無RVR，12周時HCVRNA為(—)SVR率(%)010203040506070RVR8068cEVR8790100第27頁,共55頁，2024年2月25日，星期天基因1型——

12周HCVRNA轉(zhuǎn)陰的意義12周內(nèi)HCVRNA轉(zhuǎn)陰(RVR和cEVR)是獲得SVR可靠的預(yù)測因子

MarcellinPetal.Hepatology.2007;46:820A.Abstract1308.

(90/569)16%(240/569)42%RVR4周時HCVRNA(—)cEVR無RVR，12周時HCVRNA為(—)SVR率(%)010203040506070RVR8068cEVR8790100第28頁,共55頁，2024年2月25日，星期天

1、選擇合適藥物2、保證用藥劑量3、維持足夠療程怎樣使更多的患者獲得RVR/CEVR？RGT個體化策略管理:基因1型第29頁,共55頁，2024年2月25日，星期天RGT個體化策略管理——基因1型

pEVR/延遲應(yīng)答患者12周HCVRNA未轉(zhuǎn)陰的pEVR/延遲應(yīng)答患者，SVR率將明顯下降

(128/569)22%pEVR無RVR，12周時HCVRNA下降>2.0log，但仍為(+)SVR率(%)010203040506070RVR806827pEVRcEVR8790100(90/569)16%(240/569)42%RVR4周時HCVRNA(—)cEVR無RVR，12周時HCVRNA為(—)MarcellinPetal.Hepatology.2007;46:820A.Abstract1308.

SVR率第30頁,共55頁，2024年2月25日，星期天如何提高基因1型pEVR患者的SVR率復發(fā)率升高導致SVR率降低應(yīng)對策略—延長療程第31頁,共55頁，2024年2月25日，星期天將基因1型pEVR患者的療程延長至72周12487240Ferencietal.基因1/4型利巴韋林1000/1200mg48周72周48周72周48周72周RVRRVR無應(yīng)答周Bergetal.僅有基因1型利巴韋林800mgTeraVic-4所有基因型利巴韋林800mg隨機分組1.BergT,etal.Gastroenterology2006;130:10862.Sánchez-TapiasJ,etal.Gastroenterology2006;131:4513.FerenciP,etal.57thAASLD2006;Abstract390第32頁,共55頁，2024年2月25日，星期天3125pEVR=未達到EVR，在治療12周時，HCVRNA下降>2log10，但HCVRNA水平>50IU/mL25164646SVR(%)16%44%0102030405060708090100TeraVic-4利巴韋林800mg/天33%46%Bergetal利巴韋林800mg/天52%69%Ferencietal利巴韋林1000/1200mg/天48周72周1.BergT,etal.Gastroenterology2006;130:1086.2.Sánchez-TapiasJ,etal.Gastroenterology2006;131:451.3.FerenciP,etal.57thAASLD2006;Abstract390結(jié)果基因1型pEVR患者延長療程提高SVR率第33頁,共55頁，2024年2月25日，星期天*包括少量基因4型患者(<10%)48周32%18%Ferencietal.*

RBV1000/1200mg/天復發(fā)率

(%)010203040506070809010072周

n=17015410199856229%21%Bergetal.

RBV800mg/天48%26%TeraVic-4

RBV800mg/天基因1型pEVR患者延長療程

能明顯降低復發(fā)率1.BergT,etal.Gastroenterology2006;130:1086.2.Sánchez-TapiasJ,etal.Gastroenterology2006;131:451.3.FerenciP,etal.57thAASLD2006;Abstract390第34頁,共55頁，2024年2月25日，星期天RGT個體化策略管理——基因1型

無應(yīng)答患者1.MacellinP,etal.EASL.April11-15,2007,Spain,Poster613.2.Rochedataonfile.

(90/569)16%(240/569)42%(128/569)22%(111/569)20%RVR4周時HCVRNA(—)12周時HCVRNA下降<2.0logpEVR無RVR，12周時HCVRNA下降>2.0log，但仍為(+)cEVR無RVR，12周時HCVRNA為(—)SVR率(%)501020304050607012周下降<2.0logRVR806827pEVRcEVR8790100無應(yīng)答患者常規(guī)治療方案很難獲得SVR，需要接受強化治療第35頁,共55頁，2024年2月25日，星期天RGT個體化策略——

基因2/3型第36頁,共55頁，2024年2月25日，星期天基因2/3型——未獲得RVR與SVR的關(guān)系(215/625)34%4周時HCVRNA(+)RVR，LVL4周時HCVRNA(—)，且為低病毒載量(≤800000IU/mL)RVR，HVL4周時HCVRNA(—)，且為高病毒載量(>800000IU/mL)SVR率(%)490102030405060704周時HCVRNA(+)809488RVR,HVLRVR,LVL901004周時HCVRNA(+)，SVR率有明顯的下降105/215141/150229/260(260/625)42%(150/625)24%ShiffmanM,etal.57thAASLD2006;Abstract340.第37頁,共55頁，2024年2月25日，星期天RGT策略：對未獲RVR基因2/3型患者

延長療程

可提高SVR，降低復發(fā)6576244ITT；派羅欣+利巴韋林1000/1200mg/天SVR復發(fā)24周48周RVR=治療第4周時，HCVRNA<50IU/mLWillemsB,etal.42ndEASL2007;Abstract8020406080100患者(%)n=34372927第38頁,共55頁，2024年2月25日，星期天RGT個體化策略路線圖延長療程至72周RVR、cEVRHCVRNA(–)HCV基因型檢測HCV-基因1型HCV-基因2/3型聚乙二醇干擾素+利巴韋林800mg/天治療聚乙二醇干擾素+利巴韋林800

/1000–1200mg/天治療非EVR下降<2logpEVR下降≥2log，HCVRNA(+)治療48周基線時RVR檢測(4周)EVR檢測(12周)使用強化方案或新的化合物RVRHCVRNA(–)非RVRHCVRNA(+)治療24周延長療程至48周RVR檢測(4周)第39頁,共55頁，2024年2月25日，星期天目前的RGT治療原則第4周-+++第12周--↓>2log↓<2logG1/4G2/348周療程24周療程48周療程48周療程72周療程48療程中止常規(guī)治療中止常規(guī)治療RVRcEVRpEVR非EVR第40頁,共55頁，2024年2月25日，星期天治療應(yīng)答的宿主預(yù)測因素年齡性別肝病嚴重程度種族

胰島素抵抗 體重

肝脂肪變性 免疫狀態(tài)依從性近年：藥物基因組研究---宿主遺傳多態(tài)性第41頁,共55頁，2024年2月25日，星期天藥物基因組研究組學技術(shù)應(yīng)答者不良反應(yīng)無應(yīng)答者有依據(jù)的為患者選擇不同的治療方案第42頁,共55頁，2024年2月25日，星期天基因組檢測已得到應(yīng)用

病毒

[Tru‐Gene‐ HIV

1, Cervista

HPV

16/18]乳腺癌預(yù)后[Mammoprint*, Oncotype‐Dx]

格列衛(wèi)[BCR‐Abl*] 赫賽汀

[HER‐2/neu*]免疫抑制治療

[Allomap]華法林[CYP299*

& VCORC1*] 伊替立康[UGT1A1*]藥物代謝

[Amplichip CYP

2D6/2C19*]*

FDA

批準第43頁,共55頁，2024年2月25日，星期天對比療效的大規(guī)模丙肝臨床試驗已完成并發(fā)表數(shù)據(jù)第44頁,共55頁，2024年2月25日，星期天IL‐28B/C

等位基因與SVR有關(guān)GeD,

et

al.

Nature.

2009;461:399‐401.第45頁,共55頁，2024年2月25日，星期天IL‐28B:

多個獨立報道和數(shù)據(jù)確認SuppiahV,

et

al.

Nat

Genetics.

2009;41:1100‐1104.Thomas

DL,

et

al.

Nature.

2009;461:798‐802.Tanaka

Y,

et

al.

Nat

Genetics.

2009;41:1105‐1109.第46頁,共55頁，2024年2月25日，星期天SNPrs12979860C/T等位基因的全球流行情況或可解釋SVR的地區(qū)差異性Thomas

DL,

et

al.

Nature.

2009;461:798‐802.第47頁,共55頁，2024年2月25日，星期天??IL‐28B

預(yù)測應(yīng)答：與其它基線因素相比OR95%

可信區(qū)間P值CC基因型

vs.非CC基因型5.24.16.7<0.001病毒載量

600,000

IU/mL3.12.34.1<0.001高加索人

vs.

亞洲人種

2.82.04.0<0.001西班牙人種

vs.

亞洲人種2.11.33.60.004METAVIR

F012

2.61.84.0<0.001