-細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

關(guān)于-細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞通訊（cellcommunication）是體內(nèi)一部分細(xì)胞發(fā)出信號(hào)，另一部分細(xì)胞（targetcell）接收信號(hào)并將其轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞功能變化的過(guò)程。細(xì)胞針對(duì)外源信息所發(fā)生的細(xì)胞內(nèi)生物化學(xué)變化及效應(yīng)的全過(guò)程稱為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（signaltransduction）。第2頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天

年度

重要發(fā)現(xiàn)

諾貝爾獎(jiǎng)獲得者1923年胰島素FrederickGrantBantingJohnJamesRichardMacleod1936年神經(jīng)沖動(dòng)的化學(xué)傳遞HenryHallettDaleOttoLoewi1950年腎上腺皮質(zhì)激素EdwardCalvinKendallPhilipShowalterHenchTadeusReichstein1970年神經(jīng)末梢的神經(jīng)遞質(zhì)的合成、釋放及滅活SirBernardKatzUlfvonEulerJuliusAxelrod1971年激素作用的第二信使機(jī)制EarlWilberSutherland1982年前列腺素及相關(guān)的生物活性物質(zhì)SuneK.Bergstr?mBengtI.SamuelssonJohnR.Vane1986年生長(zhǎng)因子StanleyCohenRitaLevi-Montalcini第3頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天年度重要發(fā)現(xiàn)諾貝爾獎(jiǎng)獲得者1992年蛋白質(zhì)可逆磷酸化調(diào)節(jié)機(jī)制EdmondH.FischerEdwinG.Krebs1994年G蛋白及其在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用AlfredGilman，MartinRodbell1998年一氧化氮是心血管系統(tǒng)的信號(hào)分子RobertF.Furchgott，LouisJ.Ignarro，F(xiàn)eridMurad2000年神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)ArvidCarlsson，PaulGreengard，EricR.Kandel2001年細(xì)胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子LelandH.HartwellR.TimothyHuntPaulM.Nurse2003細(xì)胞膜離子通道作用機(jī)制PeterAgreRoderickMacKinnon2004嗅受體及其作用機(jī)制RichardAxel，LindaB.Buck2004泛素介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解AaronCiechanover，AvramHershko，IrwinRose第4頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天第一節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)概述TheGeneralInformationofSignalTransduction第5頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天第6頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)細(xì)胞外信號(hào)受體細(xì)胞內(nèi)多種分子的濃度、活性、位置變化細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本路線第7頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、細(xì)胞外化學(xué)信號(hào)有可溶性和膜結(jié)合型兩種形式生物體可感受任何物理、化學(xué)和生物學(xué)刺激信號(hào)，但最終通過(guò)換能途徑將各類信號(hào)轉(zhuǎn)換為細(xì)胞可直接感受的化學(xué)信號(hào)（chemicalsignaling）?；瘜W(xué)信號(hào)可以是可溶性的，也可以是膜結(jié)合形式的。第8頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天ComponentsofSignallingWhatcanbetheSignal?ExternalmessagetothecellPeptides/Proteins-GrowthFactorsAminoacidderivatives-epinephrine,histamineOthersmallbiomolecules-ATPSteroids,prostaglandinsGases-NitricOxide(NO)PhotonsDamagedDNAOdorants,tastantsSignal=LIGANDLigand-Amoleculethatbindstoaspecificsiteonanothermolecule,usuallyaprotein,iereceptor第9頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天（一）化學(xué)信號(hào)通訊存在從簡(jiǎn)單到復(fù)雜的進(jìn)化過(guò)程化學(xué)信號(hào)通訊是生物適應(yīng)環(huán)境不斷變異、進(jìn)化的結(jié)果。單細(xì)胞生物與外環(huán)境直接交換信息。多細(xì)胞生物中的單個(gè)細(xì)胞不僅需要適應(yīng)環(huán)境變化，而且還需要細(xì)胞與細(xì)胞之間在功能上的協(xié)調(diào)統(tǒng)一。第10頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天多細(xì)胞生物細(xì)胞間的聯(lián)系細(xì)胞與細(xì)胞的直接聯(lián)系：物質(zhì)直接交換，或者是通過(guò)細(xì)胞表面分子相互作用實(shí)現(xiàn)信息交流。激素調(diào)節(jié)：適應(yīng)遠(yuǎn)距離細(xì)胞之間的功能協(xié)調(diào)的信號(hào)系統(tǒng)。第11頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）可溶性分子信號(hào)作用距離不等多細(xì)胞生物與鄰近細(xì)胞或相對(duì)較遠(yuǎn)距離的細(xì)胞之間的信息交流主要是由細(xì)胞分泌的可溶性化學(xué)物質(zhì)（蛋白質(zhì)或小分子有機(jī)化合物）完成的。它們作用于周圍的或相距較遠(yuǎn)的同類或他類細(xì)胞（靶細(xì)胞），調(diào)節(jié)其功能。這種通訊方式稱為化學(xué)通訊。第12頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天根據(jù)體內(nèi)化學(xué)信號(hào)分子作用距離，可以將其分為三類：①作用距離最遠(yuǎn)的內(nèi)分泌（endocrine）系統(tǒng)化學(xué)信號(hào)，稱為激素；②屬于旁分泌（paracrine）系統(tǒng)的細(xì)胞因子，主要作用于周圍細(xì)胞；有些作用于自身，稱為自分泌（autocrine）。③作用距離最短的是神經(jīng)元突觸內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)（neurotransmitter）。第13頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天神經(jīng)分泌內(nèi)分泌自分泌及旁分泌化學(xué)信號(hào)的名稱神經(jīng)遞質(zhì)激素細(xì)胞因子作用距離nmmm受體位置膜受體膜或胞內(nèi)受體膜受體舉例乙酰膽堿谷氨酸胰島素生長(zhǎng)激素表皮生長(zhǎng)因子神經(jīng)生長(zhǎng)因子化學(xué)信號(hào)的分類第14頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天無(wú)論是激素還是細(xì)胞因子，在高等動(dòng)物體內(nèi)的作用方式都具有網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)特點(diǎn)。一種細(xì)胞因子或激素的作用始終會(huì)受到其他細(xì)胞因子或激素的影響，或抑制，或促進(jìn)。發(fā)出信號(hào)的細(xì)胞隨時(shí)又受到其他細(xì)胞信號(hào)的調(diào)節(jié)。第15頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)使得機(jī)體內(nèi)的細(xì)胞因子或激素的作用都具有一定程度的冗余和代償性，單一缺陷不會(huì)導(dǎo)致對(duì)機(jī)體的嚴(yán)重?fù)p害。第16頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天（三）細(xì)胞表面分子也是重要的細(xì)胞外信號(hào)細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞膜表面的蛋白質(zhì)、糖蛋白、蛋白聚糖與相鄰細(xì)胞的膜表面分子特異性地識(shí)別和相互作用，達(dá)到功能上的相互協(xié)調(diào)。這種細(xì)胞通訊方式稱為膜表面分子接觸通訊，也是一種細(xì)胞間直接通訊。細(xì)胞與細(xì)胞直接相互作用也屬于細(xì)胞外信號(hào)。第17頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天屬于這一類通訊的有：相鄰細(xì)胞間粘附因子的相互作用、T淋巴細(xì)胞與B淋巴細(xì)胞表面分子的相互作用等。第18頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、細(xì)胞經(jīng)由特異性受體接收細(xì)胞外信號(hào)受體（receptor）是細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能識(shí)別外源化學(xué)信號(hào)并與之結(jié)合的成分，其化學(xué)本質(zhì)是蛋白質(zhì)，個(gè)別糖脂。受體的作用：一是識(shí)別外源信號(hào)分子，即配體（ligand）；二是轉(zhuǎn)換配體信號(hào)，使之成為細(xì)胞內(nèi)分子可識(shí)別的信號(hào)，并傳遞至其他分子引起細(xì)胞應(yīng)答。（一）化學(xué)信號(hào)通過(guò)受體在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)換和傳遞第19頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天受體與信號(hào)分子結(jié)合的特性：配體-受體結(jié)合曲線高度專一性高度親和力可飽和性特定的作用模式可逆性第20頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）受體既可以位于細(xì)胞膜也可以位于細(xì)胞內(nèi)受體按照其在細(xì)胞內(nèi)的位置分為：細(xì)胞表面受體細(xì)胞內(nèi)受體

接收的是不能進(jìn)入細(xì)胞的水溶性化學(xué)信號(hào)分子和其它細(xì)胞表面的信號(hào)分子，如生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、水溶性激素分子、粘附分子等。受體在膜表面的分布可以是區(qū)域性的，也可以是散在的。接收的信號(hào)是可以直接通過(guò)脂雙層胞膜進(jìn)入細(xì)胞的脂溶性化學(xué)信號(hào)分子，如類固醇激素、甲狀腺素、維甲酸等。第21頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天第22頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、信號(hào)分子結(jié)構(gòu)、含量和分布變化是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)工作的基礎(chǔ)膜受體介導(dǎo)的信號(hào)向細(xì)胞內(nèi)，尤其是細(xì)胞核的轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程需要多種分子參與，形成復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。構(gòu)成這一網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的是一些蛋白質(zhì)分子（信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，signaltransducer）和小分子活性物質(zhì)（第二信使，secondmessenger）。第23頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天在細(xì)胞中，各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子相互識(shí)別、相互作用將信號(hào)進(jìn)行轉(zhuǎn)換和傳遞，構(gòu)成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路（signaltransductionpathway）。不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間發(fā)生交叉調(diào)控（crosstalking），形成復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)（signaltransductionnetwork）系統(tǒng)。第24頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天轉(zhuǎn)錄因子染色質(zhì)相關(guān)蛋白R(shí)NA加工蛋白R(shí)NA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白細(xì)胞周期蛋白細(xì)胞骨架NH2AAAAAm7GTranslation信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)信號(hào)接收信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

應(yīng)答反應(yīng)

細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本方式示意圖第25頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天細(xì)胞在轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)過(guò)程中所采用的基本方式包括：①改變細(xì)胞內(nèi)各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的構(gòu)象②改變信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的細(xì)胞內(nèi)定位③促進(jìn)各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子復(fù)合物的形成或解聚④改變小分子信使的細(xì)胞內(nèi)濃度或分布第26頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天第二節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)分子IntracellularSignalMolecules第27頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、第二信使的濃度和分布變化是重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)方式1957年，E.Sutherland在研究腎上腺素促進(jìn)肝糖原分解的機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)，這些激素的作用依賴于細(xì)胞產(chǎn)生一種小分子化合物環(huán)腺苷酸（cyclicAMP，cAMP），從而提出了cAMP是激素在細(xì)胞內(nèi)的第二信使這一著名的激素信號(hào)跨膜傳遞學(xué)說(shuō)。第28頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天小分子細(xì)胞內(nèi)信使的特點(diǎn)：①在完整細(xì)胞中，該分子的濃度或分布在細(xì)胞外信號(hào)的作用下發(fā)生迅速改變；②該分子類似物可模擬細(xì)胞外信號(hào)的作用；③阻斷該分子的變化可阻斷細(xì)胞對(duì)外源信號(hào)的反應(yīng)。④作為別位效應(yīng)劑在細(xì)胞內(nèi)有特定的靶蛋白分子。第29頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天細(xì)胞內(nèi)的第二信使在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中的主要變化是濃度的變化，催化它們生成的酶和催化它們水解的酶都會(huì)受到膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的調(diào)節(jié)。第30頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天(一）環(huán)核苷酸是重要的細(xì)胞內(nèi)第二信使目前已知的細(xì)胞內(nèi)環(huán)核苷酸類第二信使有cAMP和cGMP兩種。第31頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天cAMP和cGMP的結(jié)構(gòu)及其代謝第32頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天1．核苷酸環(huán)化酶催化cAMP和cGMP生成

（adenylatecyclase，AC）（guanylatecyclase，GC）第33頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天2．細(xì)胞中存在多種催化環(huán)核苷酸水解的磷酸二酯酶細(xì)胞內(nèi)有水解cAMP和cGMP的磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）；PDE對(duì)cAMP和cGMP的水解具有相對(duì)特異性；如，PDE2可水解cGMP和cAMP，cAMP特異性PDE有PDE3和PDE4。第34頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天3．環(huán)核苷酸在細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)蛋白激酶活性環(huán)核苷酸作為第二信使的作用機(jī)制：cAMP和cGMP在細(xì)胞可以作用于蛋白質(zhì)分子，使后者發(fā)生構(gòu)象變化，從而改變活性。蛋白激酶是一類重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，也是許多小分子第二信使直接作用的靶分子。第35頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天蛋白激酶A是cAMP的靶分子cAMP作用于cAMP依賴性蛋白激酶（cAMP-dependentproteinkinase，cAPK），即蛋白激酶A（proteinkinaseA，PKA）。PKA活化后，可使多種蛋白質(zhì)底物的絲氨酸或蘇氨酸殘基發(fā)生磷酸化，改變其活性狀態(tài)，底物分子包括一些糖、脂代謝相關(guān)的酶類、離子通道和某些轉(zhuǎn)錄因子。第36頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天cAMP激活PKA影響糖代謝示意圖第37頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天底物(酶或蛋白質(zhì))名稱受調(diào)節(jié)的通路糖原合酶糖原合成磷酸化酶b

激酶糖原分解丙酮酸脫氫酶丙酮酸→乙酰輔酶A激素敏感脂酶甘油三脂分解和脂肪酸氧化酪氨酸羥化酶多巴胺、腎上腺素和去甲腎上腺素合成組蛋白H1

、組蛋白H2BDNA聚集蛋白磷酸酶1抑制因子1蛋白去磷酸化轉(zhuǎn)錄因子CREB轉(zhuǎn)錄調(diào)控PKA底物舉例第38頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天蛋白激酶G是cGMP的靶分子cGMP作用于cGMP依賴性蛋白激酶（cGMP-dependentproteinkinase，cGPK），即蛋白激酶G（proteinkinaseG，PKG）。第39頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天cGMP激活PKG示意圖第40頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天4．蛋白激酶不是cAMP和cGMP的唯一靶分子一些離子通道也可以直接受cAMP或cGMP的別構(gòu)調(diào)節(jié)。視桿細(xì)胞膜上富含cGMP-門(mén)控陽(yáng)離子通道嗅覺(jué)細(xì)胞核苷酸-門(mén)控鈣通道第41頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）脂類也可作為胞內(nèi)第二信使具有第二信使特征的脂類衍生物:二脂酰甘油（diacylglycerol，DAG）花生四烯酸（arachidonicacid，AA）磷脂酸（phosphatidicacid，PA）溶血磷脂酸（lysophosphatidicacid，LPA）4-磷酸磷脂酰肌醇（PI-4-phosphate，PIP）磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(phosphatidylinositol-4,5-diphosphate，PIP2)肌醇-1,4,5-三磷酸（Inositol-1,4,5-triphosphate，IP3）這些脂類衍生物都是由體內(nèi)磷脂代謝產(chǎn)生的。第42頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化脂類第二信使生成催化這些信使生成的酶有兩類：一類是磷脂酶（phospholipase，PL），催化磷脂水解，其中最重要的是磷脂酶C（phospholipaseC，PLC）；另一類是各種特異性激酶，即磷脂酰肌醇激酶類（phosphatidylinositolkinases,PIKs），催化磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol，PI）磷酸化。第43頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化脂類第二信使的生成第44頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天磷脂酶C催化DAG和IP3的生成磷脂酰肌醇特異性磷脂酶C（PI-PLC，簡(jiǎn)稱PLC）可將PIP2分解成為甘油二酯（DAG）和肌醇三磷酸（IP3）。PIP2甘油二酯（DAG）+肌醇三磷酸（IP3）PLC第45頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天PI-PLC廣泛分布于哺乳動(dòng)物組織細(xì)胞內(nèi)，主要有PLC

、PLC

、PLC

、PLC

和PLC

等5種亞型。PLC

通過(guò)受體偶聯(lián)的G蛋白而活化；PLCγ則通過(guò)受體型酪氨酸激酶活化。第46頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天磷脂酰肌醇-3激酶催化生成各種磷酸化磷脂酰肌醇PIPIPPIP2

PI-3-PPI-3,4-P2PI-3,4,5-P3

磷脂酰肌醇-3激酶（PI-3K）

催化亞基（P110）調(diào)節(jié)亞基（P85）PI-3K第47頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天細(xì)胞中其他種類的PLC和PIK同樣具有重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用，催化許多重要的小分子信使生成。近年來(lái)，一些鞘磷脂衍生物的第二信使作用也受到關(guān)注。例如，由神經(jīng)節(jié)苷酯衍生的神經(jīng)酰胺（ceramide）對(duì)細(xì)胞凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)具有調(diào)節(jié)作用。第48頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天2．脂類第二信使作用于相應(yīng)的靶蛋白分子脂類第二信使作用于靶分子，引起靶分子的構(gòu)象變化。第二信使種類、靶分子不同，構(gòu)象改變后的效應(yīng)也不同。第49頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天IP3的靶分子是鈣離子通道IP3為水溶性，生成后從細(xì)胞質(zhì)膜擴(kuò)散至細(xì)胞質(zhì)中，與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或肌質(zhì)網(wǎng)膜上的IP3受體結(jié)合。IP3＋I(xiàn)P3受體鈣離子通道開(kāi)放，細(xì)胞內(nèi)鈣釋放細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度迅速增加第50頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天淋巴細(xì)胞和嗅覺(jué)細(xì)胞IP3＋I(xiàn)P3受體（細(xì)胞膜上）鈣離子通道開(kāi)放，細(xì)胞外鈣內(nèi)流細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度迅速增加第51頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天DAG和鈣離子的靶分子是蛋白激酶C蛋白激酶C（proteinkinaseC，PKC），屬于絲/蘇氨酸蛋白激酶，廣泛參與細(xì)胞的各項(xiàng)生理活動(dòng)。PKC作用的底物包括質(zhì)膜受體、膜蛋白、多種酶和轉(zhuǎn)錄因子等，參與多種生理功能的調(diào)節(jié)。目前發(fā)現(xiàn)的PKC同工酶有12種以上，不同的同工酶有不同的酶學(xué)特性、特異的組織分布和亞細(xì)胞定位，對(duì)輔助激活劑的依賴性亦不同。第52頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天催化結(jié)構(gòu)域Ca2+DAG磷脂酰絲氨酸調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域催化結(jié)構(gòu)域底物Ca2+DAG磷脂酰絲氨酸調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域假底物結(jié)合區(qū)DAG活化PKC的作用機(jī)制示意圖第53頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天PIP3的靶分子是蛋白激酶B蛋白激酶B（proteinkinaseB，PKB）也是一類絲/蘇氨酸蛋白激酶，其激酶活性區(qū)序列與PKA（68％）和PKC（73％）高度同源。由于PKB分子又與T細(xì)胞淋巴瘤中的逆轉(zhuǎn)錄病毒癌基因v-akt編碼的蛋白Akt同源，又被稱為Akt。第54頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天PKB的底物有糖原合酶激酶-3、核糖體蛋白S6激酶、某些轉(zhuǎn)錄因子、翻譯因子抑制劑4E-BPI以及細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白BAD等?！狿KB被認(rèn)為是重要的細(xì)胞存活信號(hào)分子。第55頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天PKB在體內(nèi)參與許多重要生理過(guò)程：參與胰島素促進(jìn)糖類由血液轉(zhuǎn)入細(xì)胞、糖原合成及蛋白質(zhì)合成過(guò)程。PKB還參與多種生長(zhǎng)因子如PDGF、EGF、NGF等信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。在細(xì)胞外基質(zhì)與細(xì)胞相互作用的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中，PKB亦是關(guān)鍵信號(hào)分子。第56頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天（三）鈣離子可以激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)的酶類1．鈣離子在細(xì)胞中的分布具有明顯的區(qū)域特征細(xì)胞外液游離鈣濃度高（1.12~1.23mmol/L）；細(xì)胞內(nèi)液的鈣離子含量很低，且90%以上儲(chǔ)存于細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi)）；胞液中游離Ca2+的含量極少（基礎(chǔ)濃度只有0.01~0.1mol/L）。第57頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天導(dǎo)致胞液游離Ca2+濃度升高的反應(yīng)有兩種：一是細(xì)胞質(zhì)膜鈣通道開(kāi)放，引起鈣內(nèi)流；二是細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)膜上的鈣通道開(kāi)放，引起鈣釋放。胞液Ca2+可以再經(jīng)由細(xì)胞質(zhì)膜及鈣庫(kù)膜上的鈣泵（Ca2+-ATP酶）返回細(xì)胞外或胞內(nèi)鈣庫(kù)，以消耗能量的方式維持細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的低鈣狀態(tài)。第58頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天2．鈣離子的信號(hào)功能主要是通過(guò)鈣調(diào)蛋白實(shí)現(xiàn)鈣調(diào)蛋白（calmodulin，CaM）可看作是細(xì)胞內(nèi)Ca2+的受體。乙酰膽堿、兒茶酚胺、加壓素、血管緊張素和胰高血糖素等胞液Ca2+濃度升高CaMCaMCa2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

第59頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天CaM發(fā)生構(gòu)象變化后，作用于Ca2+/CaM-依賴性激酶（CaM-K）。專一功能CaM-K多功能CaM-K肌球蛋白輕鏈激酶:調(diào)節(jié)肌肉收縮磷酸化酶激酶:調(diào)節(jié)糖原分解延長(zhǎng)因子2激酶:調(diào)節(jié)蛋白合成Ca2+/CaM-依賴性激酶ICa2+/CaM-依賴性激酶II第60頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天（四）NO的信使功能與cGMP相關(guān)NO合酶介導(dǎo)NO生成

NO合酶

胍氨酸精氨酸NHH2NNH2+H2N+COO-NHH2NOH2N+COO-NO＋第61頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天三種形式的NO合酶（nitricoxidesynthase，NOS）組成型NOS(cNOS)可誘導(dǎo)型NOS（iNOS）神經(jīng)型NOS（nNOS）內(nèi)皮型NOS（eNOS）NOSⅠNOSⅡ

NOSⅢ

第62頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天NOSⅠ主要分布于外周神經(jīng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腎（致密斑和髓質(zhì)內(nèi)集合管），其中外周神經(jīng)主要為非腎上腺能/非膽堿能神經(jīng)和腎上腺能神經(jīng)末梢。NOSⅡ分布最廣泛，包括肝細(xì)胞、心肌細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等。NOSⅢ的分布于內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞和腦。第63頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天鈣調(diào)蛋白是NOS的主要調(diào)節(jié)分子，3種NOS均含有鈣調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合位點(diǎn)。凡是引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+升高的信號(hào)均有可能作用于NOS。第64頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天NO在細(xì)胞內(nèi)外可產(chǎn)生多種生理、病理效應(yīng)NO在很多組織、系統(tǒng)發(fā)揮生理或病理作用。NO作用酶和蛋白質(zhì)激活抑制激活或抑制ADP-核糖轉(zhuǎn)移酶，可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶,環(huán)氧化酶細(xì)胞色素，順烏頭酸酶，質(zhì)子ATP酶，運(yùn)鐵蛋白，核糖核苷酸還原酶，脂加氧酶氨基的亞硝基化，巰基的亞硝基化受NO激活和抑制的酶和蛋白質(zhì)第65頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天NO的生理調(diào)節(jié)作用主要通過(guò)激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶、ADP-核糖轉(zhuǎn)移酶和環(huán)氧化酶完成。NO與可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶分子中的血紅素鐵結(jié)合生成的cGMP引起鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶構(gòu)象改變.酶活性增高cGMP作為第二信使，產(chǎn)生生理效應(yīng)GTP第66頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天除了NO以外，一氧化碳（carbonmonoxide，CO）、硫化氫（sulfuretedhydrogen，H2S）的第二信使作用近年來(lái)也得到證實(shí)。第67頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、蛋白質(zhì)作為細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子蛋白質(zhì)分子作為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子轉(zhuǎn)換和傳遞信號(hào)的原理是發(fā)生構(gòu)象變化。①增強(qiáng)或抑制酶類信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的催化活性；②許多分子在構(gòu)象變化后暴露出潛在的亞細(xì)胞定位區(qū)域，轉(zhuǎn)位（translocation）至細(xì)胞膜或細(xì)胞核；③募集新的相互作用的蛋白質(zhì)分子，原有的相互作用分子解離。

構(gòu)象變化主要引起3種效應(yīng)：第68頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天引起信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子發(fā)生構(gòu)象變化的因素有3種：①化學(xué)修飾改變蛋白質(zhì)構(gòu)象，如磷酸化與去磷酸化、乙酰化、甲基化等；②小分子信使作為別位效應(yīng)劑引起靶分子構(gòu)象變化，如cAMP激活PKA；③蛋白質(zhì)相互作用可導(dǎo)致信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子構(gòu)象變化。第69頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子濃度的改變將影響信號(hào)傳遞和細(xì)胞應(yīng)答。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的細(xì)胞內(nèi)定位改變也是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)的重要方式。定位變化既可以是位于細(xì)胞質(zhì)的分子轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜，也可以是向細(xì)胞核或其它細(xì)胞器的轉(zhuǎn)位，從而將信號(hào)傳遞至相應(yīng)的應(yīng)答部位。第70頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天（一）蛋白激酶/蛋白磷酸酶是信號(hào)通路開(kāi)關(guān)分子蛋白激酶（proteinkinase）與蛋白磷酸酶（proteinphosphatase）催化蛋白質(zhì)的可逆性磷酸化修飾。蛋白質(zhì)的磷酸化與去磷酸化是控制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子活性的最主要方式。磷酸化修飾可能提高酶分子的活性，也可能降低其活性，取決于酶的構(gòu)象變化是否有利于酶的作用。蛋白質(zhì)的可逆磷酸化修飾是最重要的信號(hào)通路開(kāi)關(guān)第71頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天酶的磷酸化與脫磷酸化-OHThrSerTyr酶蛋白H2OPi磷蛋白磷酸酶ATPADP蛋白激酶ThrSerTyr-O-PO32-磷酸化的酶蛋白第72頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶蛋白激酶是催化ATPγ-磷酸基轉(zhuǎn)移至靶蛋白的特定氨基酸殘基上的一大類酶。激酶磷酸基團(tuán)的受體蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶蛋白組/賴/精氨酸激酶蛋白半胱氨酸激酶蛋白天冬氨酸/谷氨酸激酶絲氨酸/蘇氨酸羥基酪氨酸的酚羥基咪唑環(huán)，胍基，ε-氨基巰基?；鞍准っ傅姆诸惖?3頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天MAPK級(jí)聯(lián)激活是多種信號(hào)通路的中心絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）屬于蛋白絲/蘇氨酸激酶類，是接收膜受體轉(zhuǎn)換與傳遞的信號(hào)并將其帶入細(xì)胞核內(nèi)的一類重要分子，在多種受體信號(hào)傳遞途徑中均具有關(guān)鍵性作用。第74頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天OverviewofMAPKSignalingPathways第75頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天MAPK的磷酸化與活化示意圖MAPKKKMAPKKMAPK

ThrTyrThrTyrPPphosphataseoffonMAPK第76頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天MAPK作用機(jī)制：被激活后轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)，使一些轉(zhuǎn)錄因子發(fā)生磷酸化，改變細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)的狀態(tài)。另外，它也可以使一些其它的酶發(fā)生磷酸化使之活性發(fā)生改變。MAPK家族成員的底物大部分是轉(zhuǎn)錄因子、蛋白激酶等。MAPK調(diào)控的生物學(xué)效應(yīng)：參與多種細(xì)胞功能的調(diào)控，尤其是在細(xì)胞增殖、分化及凋亡過(guò)程中，是多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的共同作用部位。第77頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天哺乳動(dòng)物細(xì)胞重要的MAPK亞家族：細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶（extracellularregulatedkinase，ERK）c-JunN-末端激酶/應(yīng)激激活的蛋白激酶（c-JunN-terminalkinase/stress-activatedproteinkinase，JNK/SAPK）p-38-MAPK第78頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天MAP種類轉(zhuǎn)錄因子蛋白激酶ERKElk-1、c-Fos、c-JunRsk2、P70S6KJNKc-Jun、SP-1、ATF-2P38c-Myc、CREB、SP-1、ATF-2PRAK、MSK部分MAPK底物舉例：第79頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天ERK途徑包括Raf-MEK-MAPK級(jí)聯(lián)反應(yīng)ERK亞家族包括ERK1、ERK2和ERK3等。

ERK的級(jí)聯(lián)激活過(guò)程：Raf（MAPKKK）MEK（MAPKK）ERK（MAPK）第80頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天ERK廣泛存在于各種組織細(xì)胞，參與細(xì)胞增殖與分化的調(diào)控。多種生長(zhǎng)因子受體、營(yíng)養(yǎng)相關(guān)因子受體等都需要ERK的活化來(lái)完成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程。第81頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天JNK/SAPK途徑參與應(yīng)激(反應(yīng))JNK/SAPK的級(jí)聯(lián)激活過(guò)程：MEKK（MAPKKK）JNKK（MAPKK）JNK/SAPK（MAPK）第82頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天JNK至少又由JNK1、JNK2和JNK3三個(gè)亞類組成。JNK家族是細(xì)胞對(duì)各種應(yīng)激原誘導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵分子，參與細(xì)胞對(duì)射線輻射、滲透壓、溫度變化等的應(yīng)激反應(yīng)。一些細(xì)胞因子，如TGF-β也可通過(guò)JNK發(fā)揮作用。第83頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天P38-MAPK亞家族介導(dǎo)炎癥、凋亡等應(yīng)激（反應(yīng)）P38-MAPK的級(jí)聯(lián)激活過(guò)程：凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（apoptosissignalregulatingkinase1，ASK1）（MAPKKK）MKK3/MKK6（MAPKK）P38-MAPK第84頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天P38-MAPK家族也是轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的重要分子，主要參與紫外輻射、炎癥細(xì)胞因子、凋亡相關(guān)受體（Fas）等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。第85頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天蛋白酪氨酸激酶轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞增殖與分化信號(hào)蛋白質(zhì)酪氨酸激酶（ProteinTyrosinekinase，PTK）催化蛋白質(zhì)分子中的酪氨酸殘基磷酸化。受體型PTK：胞內(nèi)部分含有PTK的催化結(jié)構(gòu)域；非受體型PTK：主要作用是作為受體和效應(yīng)分子之間的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子；核內(nèi)PTK：細(xì)胞核內(nèi)存在的PTK。第86頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天生長(zhǎng)因子類受體屬于PTK部分受體型PTK結(jié)構(gòu)示意圖第87頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天Src家族/ZAP70家族/Tec家族/JAK家族屬于非受體型PTK非受體型PTK的結(jié)構(gòu)Src家族SH3SH1SH2MyrPSH3SH1SH2SH3SH1SH2PHSH1likeSH1ZAP70家族Tec家族JAK家族第88頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天基因家族名稱舉例細(xì)胞內(nèi)定位主要功能Src家族Src、Fyn、Lck、Lyn等常與受體結(jié)合存在于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)接受受體傳遞的信號(hào)發(fā)生磷酸化而激活，通過(guò)催化底物的酪氨酸磷酸化向下游傳遞信號(hào)ZAP70家族ZAP70、Syk與受體結(jié)合存在于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)接受T淋巴細(xì)胞的抗原受體或B淋巴細(xì)胞的抗原受體的信號(hào)Tec家族Btk、Itk、Tec等存在于細(xì)胞質(zhì)位于ZAP70和Src家族下游接受T淋巴細(xì)胞的抗原受體或B淋巴細(xì)胞的抗原受體的信號(hào)JAK家族JAK1、JAK2、JAK3等與一些白細(xì)胞介素受體結(jié)合存在于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)介導(dǎo)白細(xì)胞介素受體活化信號(hào)核內(nèi)PTKAbl、Wee細(xì)胞核參與轉(zhuǎn)錄過(guò)程和細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)非受體型PTK的主要作用第89頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天蛋白磷酸酶衰減蛋白激酶信號(hào)蛋白質(zhì)磷酸（酯）酶(phosphatidase)催化磷酸化的蛋白分子發(fā)生去磷酸化，與蛋白激酶共同構(gòu)成了蛋白質(zhì)活性的開(kāi)關(guān)系統(tǒng)。無(wú)論蛋白激酶對(duì)于其下游分子的作用是正調(diào)節(jié)還是負(fù)調(diào)節(jié)，蛋白磷酸酶都將對(duì)蛋白激酶所引起的變化產(chǎn)生衰減信號(hào)。第90頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天蛋白磷酸酶衰減蛋白激酶信號(hào)PTKPTK無(wú)活性活化P自我磷酸化PTPPTPSSP無(wú)活性活化SrcfamilyPTK無(wú)活性SrcfamilyPTKPTPPPTK活化活化信號(hào)抑制信號(hào)第91頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天蛋白磷酸酶的特性：底物特異性（催化作用的特異性）細(xì)胞內(nèi)的分布特異性——決定了信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的精確性第92頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天根據(jù)蛋白磷酸酶所作用的氨基酸殘基而分類：蛋白絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶蛋白酪氨酸磷酸酶?jìng)€(gè)別的蛋白磷酸酶具有雙重作用，即可同時(shí)作用于酪氨酸和絲/蘇氨酸殘基。第93頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）G蛋白的GTP/GDP結(jié)合狀態(tài)決定信號(hào)通路的開(kāi)關(guān)鳥(niǎo)苷酸結(jié)合蛋白（guaninenucleotidebindingprotein，Gprotein）簡(jiǎn)稱G蛋白，亦稱GTP結(jié)合蛋白，是一類信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，在各種細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)給不同的效應(yīng)蛋白。G蛋白結(jié)合的核苷酸為GTP時(shí)為活化形式，作用于下游分子使相應(yīng)信號(hào)途徑開(kāi)放；當(dāng)結(jié)合的GTP水解為GDP時(shí)則回到非活化狀態(tài)，使信號(hào)途徑關(guān)閉。第94頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天G蛋白主要有兩大類：異源三聚體G蛋白：與7次跨膜受體結(jié)合，以α亞基（Gα）和β、γ亞基(Gβγ)三聚體的形式存在于細(xì)胞質(zhì)膜內(nèi)側(cè)。低分子量G蛋白（21kD）第95頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天介導(dǎo)七跨膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的異源三聚體G蛋白α亞基（Gα）β、γ亞基(Gβγ)具有多個(gè)功能位點(diǎn)α亞基具有GTP酶活性與受體結(jié)合并受其活化調(diào)節(jié)的部位βγ亞基結(jié)合部位GDP/GTP結(jié)合部位與下游效應(yīng)分子相互作用部位主要作用是與α亞基形成復(fù)合體并定位于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)；在哺乳細(xì)胞，βγ亞基也可直接調(diào)節(jié)某些效應(yīng)蛋白。第96頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天G蛋白通過(guò)G蛋白偶聯(lián)受體（Gprotein-coupledreceptors，GPCRs）與各種下游效應(yīng)分子，如離子通道、腺苷酸環(huán)化酶、PLC聯(lián)系，調(diào)節(jié)各種細(xì)胞功能。第97頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子低分子質(zhì)量G蛋白低分子量G蛋白（21kD），它們?cè)诙喾N細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中亦具有開(kāi)關(guān)作用。Ras是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的小G蛋白，因此這類蛋白質(zhì)被稱為Ras家族，因?yàn)樗鼈兙梢粋€(gè)GTP酶結(jié)構(gòu)域構(gòu)成，故又稱Ras樣GTP酶。第98頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天在細(xì)胞中還存在一些調(diào)節(jié)因子，專門(mén)控制小G蛋白活性：增強(qiáng)其活性的因子：如鳥(niǎo)嘌呤核苷酸交換因子（guaninenucleotideexchangefactor，GEF）和鳥(niǎo)苷酸釋放蛋白（guaninenucleotidereleaseprotein，GNRP）；降低其活性的因子：如鳥(niǎo)嘌呤核苷酸解離抑制因子（guaninenucleotidedissociationinhibitor，GDI）和GTP酶活化蛋白（GAP）等。第99頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天GTPGDPRasRasSOSGAPonoffRas的活化及其調(diào)控因子第100頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天（三）蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)信號(hào)通路中蛋白質(zhì)的相互作用信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子在活細(xì)胞內(nèi)接收和轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)的過(guò)程是由多種分子聚集形成的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物（signalingcomplex）完成的。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物作用：①保證了信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的特異性和精確性，②增加了調(diào)控的層次，從而增加了維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)平衡的機(jī)會(huì)。第101頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域是形成復(fù)合物的基礎(chǔ)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路形成要求信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子之間可特異性地相互識(shí)別和結(jié)合，即蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，這是由信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子中存在的一些特殊結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)的。這些結(jié)構(gòu)域被稱為蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域（proteininteractiondomain）。第102頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域有如下特點(diǎn)：①一個(gè)信號(hào)分子可以含有兩種以上的蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域，因此可以同時(shí)與兩種以上的其他信號(hào)分子結(jié)合；②同一類蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域可存在于多種不同的分子中。這些結(jié)合結(jié)構(gòu)域的一級(jí)結(jié)構(gòu)不同，因此對(duì)所結(jié)合的信號(hào)分子具有選擇性，這是信號(hào)分子相互作用特異性的基礎(chǔ)；③這些結(jié)構(gòu)域本身均為非催化結(jié)構(gòu)域。第103頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子中的蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域的分布和作用蛋白激酶BtkPHTHSH3SH2催化區(qū)銜接蛋白Grb2SH3SH2SH3轉(zhuǎn)錄因子statDNA結(jié)合區(qū)SH2TA細(xì)胞骨架蛋白tensin//SH2PTB第104頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域縮寫(xiě)識(shí)別模體Srchomology2SH2含磷酸化酪氨酸模體Srchomology3SH3富含脯氨酸模體pleckstrinhomologyPH磷脂衍生物ProteintyrosinebindingPTB含磷酸化酪氨酸模體WWWW富含脯氨酸模體蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域及其識(shí)別模體第105頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天SH2結(jié)構(gòu)域與蛋白激酶Src的一個(gè)結(jié)構(gòu)域同源Src同源序列2結(jié)構(gòu)域（Srchomology2domain）簡(jiǎn)稱為SH2結(jié)構(gòu)域。功能：識(shí)別其他蛋白質(zhì)分子中的磷酸化酪氨酸及其周圍氨基酸殘基組成的特殊模體，并與磷酸化酪氨酸的磷酸基團(tuán)結(jié)合。不同的蛋白質(zhì)分子含有結(jié)構(gòu)相似但并不相同的SH2結(jié)構(gòu)域，因此對(duì)于含有磷酸化酪氨酸的不同模體具有選擇性。第106頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天SH3結(jié)構(gòu)域可識(shí)別富含脯氨酸的特異模體Src同源序列3結(jié)構(gòu)域的簡(jiǎn)稱為SH3結(jié)構(gòu)域。SH3結(jié)構(gòu)域可識(shí)別另一個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子中的富含脯氨酸的9~10個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的模體，親合力與脯氨酸周圍的氨基酸殘基序列相關(guān)。第107頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天PH結(jié)構(gòu)域結(jié)合膜磷脂衍生物PH結(jié)構(gòu)域在血小板蛋白pleckstrin中重復(fù)出現(xiàn)，故命名為pleckstrin同源序列（pleckstrinhomology）。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子中的PH結(jié)構(gòu)域主要與膜磷脂衍生物結(jié)合，使分子定位于細(xì)胞膜，有利酶活性的發(fā)揮。PH結(jié)構(gòu)域是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)-脂類相互作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。第108頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天（四）銜接蛋白和支架蛋白連接信號(hào)通路與網(wǎng)絡(luò)銜接蛋白（adaptorprotein）是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的接頭，連接上游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子與下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。發(fā)揮作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)：蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域。功能：募集和組織信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物，即引導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子到達(dá)并形成相應(yīng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物。大部分銜接蛋白的結(jié)構(gòu)中只有2個(gè)或2個(gè)以上的蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域，除此以外幾乎不含有其他的序列。銜接蛋白連接信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子第109頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天銜接蛋白Nck結(jié)構(gòu)與相互作用分子示意圖SH2CNSH3SH3SH3HGFR,VEGFR,BCR-AblPDGFR,EphB1SLP-76,HPK1,p130casIRS-1,p62doc

CKIg2,WASP,IRS-1,DOCK180,NIKIRS-1,DOCK180,Sos,NIK,Pak1,Pak3,NAP4,WIP,dynamin,synaptojanin、Abl,c-CblAbl,c-Cbl,NAP1,Sam68第110頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天支架蛋白保證特異和高效的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)支架蛋白（scaffoldingproteins）一般是分子質(zhì)量較大的蛋白質(zhì)，可同時(shí)結(jié)合很多位于同一信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子組織在支架蛋白上的意義：①保證相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子容于一個(gè)隔離而穩(wěn)定的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路內(nèi)，避免與其他不需要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)生交叉反應(yīng)，以維持信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的特異性；②支架蛋白可以增強(qiáng)或抑制結(jié)合的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的活性；③增加調(diào)控復(fù)雜性和多樣性。第111頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天第三節(jié)各種受體介導(dǎo)的基本信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

SignalPathwaysMediatedbyDifferentReceptors

第112頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天離子通道受體G-蛋白偶聯(lián)受體單次跨膜受體細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞膜受體受體第113頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天特性離子通道受體

G-蛋白偶聯(lián)受體單次跨膜受體內(nèi)源性配體神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)、激素、趨化因子、外源刺激（味，光）生長(zhǎng)因子細(xì)胞因子結(jié)構(gòu)寡聚體形成的孔道單體具有或不具有催化活性的單體跨膜區(qū)段數(shù)目4個(gè)7個(gè)1個(gè)功能離子通道激活G蛋白激活蛋白酪氨酸激酶細(xì)胞應(yīng)答去極化與超極化去極化與超極化調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)功能和表達(dá)水平調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的功能和表達(dá)水平，調(diào)節(jié)細(xì)胞分化和增殖三種膜受體的特點(diǎn)第114頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、細(xì)胞內(nèi)受體多屬于轉(zhuǎn)錄因子位于細(xì)胞內(nèi)的受體多為轉(zhuǎn)錄因子，與相應(yīng)配體結(jié)合后，能與DNA的順式作用元件結(jié)合，在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)基因表達(dá)。該型受體結(jié)合的信息物質(zhì)有類固醇激素、甲狀腺素、維甲酸、維生素D等，它們進(jìn)入細(xì)胞后，有些可與其位于細(xì)胞核內(nèi)的受體相結(jié)合形成激素-受體復(fù)合物，有些則先與其在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的受體相結(jié)合，然后以激素-受體復(fù)合物的形式穿過(guò)核孔進(jìn)入核內(nèi)。第115頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天核受體結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制示意圖第116頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天激素反應(yīng)元件舉例激素舉例受體所識(shí)別的DNA特征序列腎上腺皮質(zhì)激素5’AGAACAXXXTGTTCT3’3’TCTTGTXXXACAAGA5’雌激素5’AGGTCAXXXTGACCT3’3’TCCAGTXXXACTGGA5’甲狀腺素5’AGGTCATGACCT3’3’TCCAGTACTGGA5’第117頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、離子通道型膜受體是化學(xué)信號(hào)與電信號(hào)轉(zhuǎn)換器離子通道型受體是一類自身為離子通道的受體，它們的開(kāi)放或關(guān)閉直接受化學(xué)配體的控制，被稱為配體-門(mén)控受體通道（ligand-gatedreceptorchannel）。配體主要為神經(jīng)遞質(zhì)。第118頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天乙酰膽堿受體的結(jié)構(gòu)與其功能第119頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天乙酰膽堿受體結(jié)構(gòu)乙酰膽堿結(jié)合部位離子通道頂部觀側(cè)面觀第120頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天乙酰膽堿受體功能模式圖第121頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天離子通道受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的最終作用是導(dǎo)致了細(xì)胞膜電位改變，即通過(guò)將化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)變成為電信號(hào)而影響細(xì)胞功能的。離子通道型受體可以是陽(yáng)離子通道，如乙酰膽堿、谷氨酸和五羥色胺的受體；也可以是陰離子通道，如甘氨酸和γ-氨基丁酸的受體。第122頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、G蛋白偶聯(lián)受體通過(guò)G蛋白-第二信使-靶分子發(fā)揮作用G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）得名于這類受體的細(xì)胞內(nèi)部分總是與異源三聚體G蛋白結(jié)合，受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的第一步反應(yīng)都是活化G蛋白。第123頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天GPCR是七跨膜受體（serpentinereceptor）第124頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天（一）G蛋白的活化啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的基本模式：配體+受體＋G蛋白效應(yīng)分子第二信使靶分子生物學(xué)效應(yīng)第125頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天G蛋白循環(huán)第126頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）G蛋白偶聯(lián)受體通過(guò)G蛋白-第二信使-靶分子發(fā)揮作用活化的G蛋白的α亞基主要作用于生成或水解細(xì)胞內(nèi)第二信使的酶，如AC、PLC等效應(yīng)分子（effector），改變它們的活性，從而改變細(xì)胞內(nèi)第二信使的濃度。可以激活A(yù)C的G蛋白的

亞基稱為

s（s代表stimulate）；反之，稱為

i（i代表inhibit）。第127頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天G

種類效應(yīng)分子細(xì)胞內(nèi)信使靶分子asAC活化↑c(diǎn)AMP↑PKA活性↑aiAC活化↓cAMP↓PKA活性↓aqPLC活化↑Ca2+、IP3、DAG↑PKC活化↑atcGMP-PDE活性↑c(diǎn)GMP↓Na+通道關(guān)閉哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的G

亞基種類及效應(yīng)第128頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天（三）胰高血糖素受體通過(guò)AC-cAMP-PKA通路轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)第129頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天促腎上腺皮質(zhì)激素促黑素(MSH)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素嗅覺(jué)分子多巴胺甲狀旁腺素腎上腺素前列腺素E1,E2胰高血糖素5-HT（1a）、5-HT（2）組織胺（H2受體）生長(zhǎng)激素抑制素促黃體激素味覺(jué)分子利用AC-cAMP-PKA轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)的部分化學(xué)信號(hào)第130頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天（四）血管緊張素II受體通過(guò)PLC-IP3/DAG-PKC通路介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)血管緊張素II（AngiotensinII）受體亦屬于G蛋白偶聯(lián)受體，但是偶聯(lián)的G蛋白的亞基

為

q，通過(guò)PLC-IP3/DAG-PKC通路發(fā)揮效應(yīng)。第131頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天第132頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天乙酰膽堿[M1]光(果蠅)5-HT（1c）ATP促胃泌激素釋放肽促甲狀腺激素釋放激素(TRH)腎上腺能激動(dòng)劑谷氨酸后葉加壓素-抗利尿激素血管緊張素II促性腺激素釋放激素(GRH)組織胺[H1受體]

利用PLC-IP3/DG-PKC轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)的部分化學(xué)信號(hào)第133頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天此外，由于G蛋白亞型的不同，形成多種其他通路和效應(yīng)，如PDE-cGMP-Na+通道信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、PLC-IP3-Ca2+/CaM-PK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等。第134頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天四、單跨膜受體依賴酶的催化作用傳遞信號(hào)酶偶聯(lián)受體指那些自身具有酶活性，或者自身沒(méi)有酶活性，但與酶分子結(jié)合存在的一類受體。這些受體大多為只有1個(gè)跨膜區(qū)段的糖蛋白，亦稱為單跨膜受體。酶偶聯(lián)受體種類繁多，但是以具有PTK活性和與PTK偶聯(lián)的受體居多。第135頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天英文名中文名舉例receptorstyrosinekinase(RTKs)受體型蛋白酪氨酸激酶表皮生長(zhǎng)因子受體、胰島素受體等tyrosinekinase-coupledreceptors(TKCRs)蛋白酪氨酸激酶偶聯(lián)受體干擾素受體、白細(xì)胞介素受體、T細(xì)胞抗原受體等receptorstyrosinephosphatase(RTPs)受體型蛋白酪氨酸磷酸酶CD45receptorsserine/threoninekinase(RSTK)受體型蛋白絲/蘇氨酸激酶轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子

受體、骨形成蛋白受體等receptorsguanylatecyclase(RGCs)受體型鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶心鈉素受體等具有各種催化活性的受體第136頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天酶偶聯(lián)受體大部分是生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子的受體，它們所介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路主要是那些調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的功能和表達(dá)水平、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和分化。第137頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天不同蛋白激酶組成的PTK偶聯(lián)受體信號(hào)途徑基本模式相同PTK偶聯(lián)受體主要通過(guò)蛋白質(zhì)相互作用激活自身或細(xì)胞內(nèi)其他的PTK或絲/蘇氨酸激酶來(lái)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)。PTK偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的基本模式：第138頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天①結(jié)合配體后受體形成二聚體或寡聚體；②第一個(gè)蛋白激酶被激活。對(duì)于具有蛋白激酶活性的受體來(lái)說(shuō)，此步驟是激活受體胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的蛋白激酶活性；對(duì)于沒(méi)有蛋白激酶活性的受體來(lái)說(shuō)，此步驟是受體通過(guò)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用激活與它緊密偶聯(lián)的蛋白激酶；③通過(guò)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用或蛋白激酶的磷酸化修飾激活下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，通常是繼續(xù)活化下游的一些蛋白激酶；④蛋白激酶通過(guò)磷酸化修飾激活代謝途徑中的關(guān)鍵酶、反式作用因子等，影響代謝途徑、基因表達(dá)、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、細(xì)胞增殖等。PTK偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的基本模式：第139頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天（一）Ras→MAPK途徑是EGFR的主要信號(hào)通路表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR）是一個(gè)典型的受體型PTK。Ras→MAPK途徑是EGFR的主要信號(hào)通路之一。第140頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天表皮生長(zhǎng)因子受體作用機(jī)制：第141頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天EGFR介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程第142頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）JAK-STAT通路轉(zhuǎn)導(dǎo)白細(xì)胞介素受體信號(hào)T細(xì)胞抗原受體、B細(xì)胞抗原受體、肥大細(xì)胞表面的IgE受體。屬于酶偶聯(lián)受體，它們自身不具備蛋白酪氨酸激酶活性；非受體型的Src家族蛋白酪氨酸激酶和ZAP70家族蛋白酪氨酸激酶是這一類受體的直接信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。下游分子包括PLCγ、MAPK家族的活化，并有多種銜接蛋白參與。第143頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天大部分白細(xì)胞介素（interlukin,IL）受體屬于酶偶聯(lián)受體。通過(guò)JAK（JanusKinase）-STAT（signaltransducerandactivatoroftranscription）通路轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)。細(xì)胞內(nèi)有數(shù)種JAK和數(shù)種STAT的亞型存在，分別轉(zhuǎn)導(dǎo)不同的白細(xì)胞介素的信號(hào)。第144頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天白介素介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路第145頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天（三）NF-

B是重要的炎癥和應(yīng)激反應(yīng)信號(hào)分子NF-

B是一種幾乎存在于所有細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子，廣泛參與機(jī)體防御反應(yīng)、組織損傷和應(yīng)激、細(xì)胞分化和凋亡以及腫瘤生長(zhǎng)抑制等過(guò)程。腫瘤壞死因子受體（TNF-R）、白介素1受體等重要的促炎細(xì)胞因子受體家族所介導(dǎo)的主要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一是NF-

B（nuclearfactor-B，NF-B）通路。第146頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天NF-

B信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路第147頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transformgrowthfactorβ,TGFβ）受體。屬于單次跨膜受體，自身具有蛋白絲氨酸激酶催化結(jié)構(gòu)域。受體活化后通過(guò)信號(hào)分子Smad介導(dǎo)的途徑調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄，影響細(xì)胞的分化。細(xì)胞內(nèi)有數(shù)種Smad存在，參與TGFβ家族不同成員（如骨形成蛋白等）的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。（四）TGF

受體是蛋白絲氨酸激酶第148頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天TGF

受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路第149頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天五、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程的特點(diǎn)和規(guī)律①對(duì)于外源信息的反應(yīng)信號(hào)的發(fā)生和終止十分迅速；②信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程是多級(jí)酶反應(yīng)，具有級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)；③細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)具有一定的通用性；④不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間存在廣泛的信息交流。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和網(wǎng)絡(luò)共同的規(guī)律和特點(diǎn)：第150頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天影響細(xì)胞可以對(duì)外源信息做出特異性反應(yīng)的因素包括：細(xì)胞間信息分子的濃度、相應(yīng)受體的分布與含量、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的種類和含量等。不同組織可以以不同的方式使用同一信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，但是相互作用的分子可以不同，蛋白激酶的底物也可能不一樣，從而導(dǎo)致輸出信號(hào)的差別。第151頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天信號(hào)通路實(shí)例-Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路第152頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天Wnt信號(hào)通路Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

?

由Wnt基因調(diào)控的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)

?

進(jìn)化保守

?

主要來(lái)自果蠅、爪蟾、線蟲(chóng)和哺乳動(dòng)物的研究

?

在胚胎發(fā)育、器官形成中起作用

?

參與腫瘤的形成第153頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天Sharmadescribesawinglessmutationin1973√Sharma,1973Wingless-anewmutantinD.melanogaster.D.I.S.50:134√SharmaandChopra,1976,Effectofthewingless(wg1)mutationonwingandhalteredevelopmentinDrosophilamelanogaster.Dev.Biol.48:461-465Lateritwasclonedpositionally第154頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天(一)Wnt信號(hào)通路組成及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

Wnt：1982年發(fā)現(xiàn)，MMTV插入(insertion)

該基因時(shí)，誘發(fā)小鼠乳腺癌。

(int-1癌基因)

相當(dāng)于果蠅的Wingless

(Wg)基因第155頁(yè),共186頁(yè)，2024年2月25日，星期天Wingless+int-1=WntFlywgandMouseInt-1arehomologsGenesarecloned.Sequenceissimilar

102030405060708090100HWnt-1MGLWALLPSWVSTTLLLALTALPAALAANS----SGR-----WWGIVNIASSTNLLTDSKSLQLVLEPSLQLLSR-KQRRLIRQNPGILHSVSGGLQSAVFlyWgMDISYIFVICLMALCSGGSSLSQVEGKQKSGRGRGSMWWGIAKVGEPNNITP-----IMYMDPAIHSTLRRKQRRLVRDNPGVLGALVKGANLAI110120130140150160170180190200HWnt-1RECKWQFRNRRWNCPT---APGPHLFGKIVNRGCRETAFIFAITSAGVTHSVARSCSEGSIESCTCDYRR--RGP----------GGPDWHWGGCSDNIDFlyWgSECQHQFRNRRWNCSTRNFSRGKNLFGKIVDRGCRETSFIYAITSAAVTHSIARACSEGTIESCTCDYSHQSRSPQANHQAGSVAGVRDWEWGGCSDNIG210220230240250260270280290300HWnt-1FGRLFGREFVDSGEKGRDLRFLMNLHNNEAGRTTVFSEMRQECKCHGMSGSCTVRTCWMRLPTLRAVGDVLRDRFDGASRVLYGN---------------FlyWgFGFKFSREFVDTGERGRNLREKMNLHNNEAGRAHVQAEMRQECKCHGMSGSCTVKTCWMRLANFRVIGDNLKARFDGATRVQVTNSLRATNALAPVSPNA310320330340350360370380390400HWnt-1RGSN----------------------------------------------------------RAS