通脈顆?；竟に噷ｍ?xiàng)方案

通脈顆粒工藝驗(yàn)證方案xxxx藥業(yè)驗(yàn)證方案審批表項(xiàng)目名稱通脈顆粒工藝驗(yàn)證方案驗(yàn)證類別驗(yàn)證類型完成日期方案起草部門方案起草人起草日期驗(yàn)證參與人員驗(yàn)證組長(zhǎng)驗(yàn)證范圍和程度驗(yàn)證范圍：通脈顆粒工藝規(guī)程。程度：確定通脈顆粒工藝規(guī)程重現(xiàn)性，證實(shí)根據(jù)通脈顆粒提取、制劑工藝規(guī)程進(jìn)行操作，能夠生產(chǎn)出符合注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)和預(yù)定用途產(chǎn)品。會(huì)簽人員對(duì)驗(yàn)證方案審查意見(jiàn)生產(chǎn)部門責(zé)任人（簽字）日期質(zhì)量部門責(zé)任人（簽字）日期驗(yàn)證委員會(huì)主任（簽字）日期目錄一、概述二、驗(yàn)證目標(biāo)三、驗(yàn)證小組組員職責(zé)四、工藝文件五、驗(yàn)證方法六、工藝驗(yàn)證七、產(chǎn)品檢驗(yàn)八、偏差調(diào)查：九、再驗(yàn)證；十、結(jié)果評(píng)價(jià)和結(jié)論十一、驗(yàn)證委員會(huì)意見(jiàn)十二、驗(yàn)證方案培訓(xùn)附件1、批生產(chǎn)統(tǒng)計(jì)附件2、批檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)一、概述伴隨國(guó)家對(duì)通脈顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提升，為確保通脈顆粒能夠符合現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)驗(yàn)證管理文件要求對(duì)通脈顆粒生產(chǎn)工藝過(guò)程進(jìn)行再驗(yàn)證。經(jīng)過(guò)工藝驗(yàn)證證實(shí)通脈顆粒生產(chǎn)工藝穩(wěn)定、含有重現(xiàn)性。根據(jù)該產(chǎn)品生產(chǎn)工藝規(guī)程能夠穩(wěn)定生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求產(chǎn)品。本工藝驗(yàn)證是在廠房、空調(diào)凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、檢驗(yàn)方法、關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備及輔助設(shè)施驗(yàn)證合格且在使用期基礎(chǔ)上進(jìn)行。二、驗(yàn)證目標(biāo)按《通脈顆粒生產(chǎn)工藝規(guī)程》、相關(guān)GMP管理規(guī)程、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程及驗(yàn)證文件要求，連續(xù)進(jìn)行三批生產(chǎn)，證實(shí)設(shè)計(jì)工藝過(guò)程實(shí)用性，設(shè)計(jì)生產(chǎn)工藝和設(shè)計(jì)產(chǎn)品質(zhì)量能夠符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。確定本生產(chǎn)工藝穩(wěn)定、操作規(guī)程合理、設(shè)備和生產(chǎn)能力相匹配、質(zhì)量監(jiān)控點(diǎn)合理，含有可靠性和重現(xiàn)性，確保生產(chǎn)處于受控狀態(tài)，確保能生產(chǎn)出合格產(chǎn)品。三、驗(yàn)證小組組員職責(zé)3.1驗(yàn)證小組組員：成員姓名所在部門、職務(wù)組長(zhǎng)生產(chǎn)部長(zhǎng)副組長(zhǎng)質(zhì)量部長(zhǎng)組員工藝員組員QC組員QA組員設(shè)備部長(zhǎng)組員主任組員操作工組員物供部長(zhǎng)3.1.1負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案審批3.1.2負(fù)責(zé)驗(yàn)證協(xié)調(diào)工作，以確保本驗(yàn)證方案要求項(xiàng)目標(biāo)順利實(shí)施。3.1.3負(fù)責(zé)驗(yàn)證數(shù)據(jù)及結(jié)果審核。3.1.4負(fù)責(zé)驗(yàn)證匯報(bào)審批，3.1.5負(fù)責(zé)發(fā)放驗(yàn)證證書。3.2生產(chǎn)部3.2.1負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案起草、設(shè)計(jì)及實(shí)施.3.2.2負(fù)責(zé)提供相關(guān)SOP。3.3設(shè)備部：3.3.1負(fù)責(zé)提供本設(shè)備具體資料。3.3.2負(fù)責(zé)組織試驗(yàn)所用儀器、設(shè)備驗(yàn)證。3.3.3負(fù)責(zé)儀器、儀表、量具校正。3.4質(zhì)量部：3.4.1負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案相關(guān)檢驗(yàn)及結(jié)果分析。3.4.2負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)選擇和評(píng)價(jià)。3.5車間3.5.1負(fù)責(zé)實(shí)施驗(yàn)證方案。3.5.2負(fù)責(zé)將本部門相關(guān)驗(yàn)證數(shù)據(jù)搜集到方案中，并上報(bào)。四、工藝文件4.1產(chǎn)品概述4.1.1藥品名稱：通用名：通脈顆粒漢語(yǔ)拼音：TongmaiKeli4.1.2劑型：顆粒劑4.1.3性狀：為棕黃色顆粒；氣微，味甜，微苦。4.1.4功效主治：活血通脈。用于缺血性心腦血管疾病，動(dòng)脈硬化，腦血栓，腦缺血，冠心病，心絞痛。4.1.5規(guī)格：每袋裝10g4.1.6使用方法用量：口服。一次10g，一日2－3次。4.1.7包裝：復(fù)合膜袋。4.1.8貯藏：遮光，密閉保留。4.1.9使用期：24個(gè)月。4.1.10同意文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字ZXXXXXXXX4.2處方和依據(jù)4.2.1處方組成及用量：批量：7萬(wàn)袋品名編碼基準(zhǔn)處方（g）處方（kg）丹參Y-001350350葛根Y-004350350川芎Y-003350350合計(jì)/10501050本處方投料均為飲片，經(jīng)檢驗(yàn)合格后方可投料。4.2.2制劑處方：7萬(wàn)袋/批名稱編碼處方（kg）通脈清膏XXX280-310kg蔗糖XXXX652-514kg制成/7萬(wàn)袋4.2.2處方依據(jù)：國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)（WS3-B-0824-91-）4.3制劑工藝步驟圖4.3.1工藝步驟簡(jiǎn)述以上三味，加水煎煮二次，第一次1.5小時(shí)，第二次1小時(shí)合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.08（55℃），趁熱濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.38～1.40（55℃）清膏，加入蔗糖粉適量，制成顆粒，低溫干燥制成,即得。4.3.2通脈顆粒工藝步驟圖見(jiàn)工藝規(guī)程XXXXXXXX4.4工藝規(guī)程4.4.1見(jiàn)通脈顆粒工藝規(guī)程XXXXXXXX4.4.2生產(chǎn)工藝過(guò)程介紹：提取部分確定全部關(guān)鍵設(shè)備符合工藝要求確定丹參、川芎、葛根三味藥材加水量、煎煮次數(shù)、煎煮時(shí)間符合工藝要求。確定煎煮液濃縮符合工藝要求。固體制劑工藝部分確定全部關(guān)鍵設(shè)備符合工藝要求。確定槽型混合機(jī)所混合物料色澤均勻，所制軟材適中。確定搖擺顆粒機(jī)所制顆粒色澤一致，粒度均勻。確定干燥所需溫度符合工藝要求，干燥時(shí)間符合要求。確定振蕩篩選粒粒度符合工藝要求確定顆粒包裝機(jī)裝量，密封性符合工藝要求。確定外包裝工序符合要求。5、驗(yàn)證要求：（提取工藝部分，固體制劑工藝部分）5.1.取樣：本驗(yàn)證樣品取樣在工序操作過(guò)程中進(jìn)行。5.2．每個(gè)部位樣品必需單獨(dú)測(cè)試相關(guān)項(xiàng)目。5.3．關(guān)鍵參數(shù)：5.3.1全部原輔料必需經(jīng)過(guò)各原輔料測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)要求全部項(xiàng)目。5.3.2裝量差異：每15分鐘取10袋，按裝量差異檢驗(yàn)法，裝量差異程度在±4%。5.3.3該產(chǎn)品工藝驗(yàn)證必需連續(xù)生產(chǎn)三批。五、驗(yàn)證方法以通脈顆粒生產(chǎn)工藝規(guī)程XXXXXXXX為藍(lán)本，以符合GMP車間為生產(chǎn)基礎(chǔ)條件，嚴(yán)格實(shí)施相關(guān)GMP管理文件，根據(jù)各崗位SOP進(jìn)行操作，在正常生產(chǎn)狀態(tài)下連續(xù)生產(chǎn)三批通脈顆粒，提取批號(hào)為、、；制劑批號(hào)：、、。按攝影關(guān)GMP管理文件取樣檢驗(yàn)。經(jīng)過(guò)各工序運(yùn)行驗(yàn)證產(chǎn)品工藝是否合理、產(chǎn)品質(zhì)量是否可達(dá)成質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。六、工藝驗(yàn)證6.1生產(chǎn)前準(zhǔn)備:6.1.1生產(chǎn)前檢驗(yàn)：生產(chǎn)車間全方面清場(chǎng)所格，有《清場(chǎng)所格證》，并在使用期內(nèi)；環(huán)境監(jiān)測(cè)符合D級(jí)潔凈度要求，生產(chǎn)前必需開(kāi)啟空調(diào)凈化系統(tǒng)；生產(chǎn)人員經(jīng)崗位培訓(xùn)，考試合格后上崗。6.1.2全部物料檢驗(yàn)合格，領(lǐng)用量正確，并有領(lǐng)料人、復(fù)核人簽字。6.1.3全部標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)操作規(guī)程、崗位操作規(guī)程應(yīng)同意。6.2提取部分：6.2.1全部飲片應(yīng)符合企業(yè)內(nèi)控飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。6.2.2提取、濃縮：6.2.2.1操作過(guò)程：（一）將丹參、川芎、葛根投入到多功效提取罐。加水煎煮兩次，第一次加入藥材10倍量飲用水，煎煮1.5小時(shí)，第二次加入藥材8倍量飲用水，煎煮1小時(shí)。合并煎煮液，用120目篩網(wǎng)過(guò)濾，濾液存于儲(chǔ)液罐。（二）1.先用雙效濃縮器進(jìn)行濃縮。工藝技術(shù)參數(shù)；濃縮溫度：I效溫度70～80℃；Ⅱ效溫度60～70℃；真空度：I效真空度-0.04～-0.05MPa；Ⅱ效真空度-0.06～-0.08MPa。2.濃縮合并液濃縮至相對(duì)密度1.08左右（70℃）時(shí)停止加熱，趁熱用120目篩過(guò)濾，濾液打入真空濃縮器進(jìn)行再濃縮。關(guān)鍵工藝參數(shù)。溫度60～70℃；真空度-0.05～-0.06MPa;濃縮至相對(duì)密度1.38～1.40（55℃熱測(cè)）時(shí)，打入收膏間。取樣時(shí)間：濃縮結(jié)束后。取樣量：取xxml取樣用具：不銹鋼取樣器。檢驗(yàn)項(xiàng)目；相對(duì)密度用密度計(jì)測(cè)定，外觀用目測(cè)檢驗(yàn)。檢驗(yàn)結(jié)果：見(jiàn)附件6.2.2.2驗(yàn)證總結(jié)：對(duì)通脈顆粒在連續(xù)三批生產(chǎn)過(guò)程中提取、濃縮工序進(jìn)行考察，總結(jié)以下：（表一）煎煮項(xiàng)目批號(hào)工藝要求加水量10倍、8倍蒸汽壓力0.2±0.02Mpa煎煮溫度98℃-100℃煎煮時(shí)間1.5h、1h（表二）雙效濃縮項(xiàng)目批號(hào)工藝要求蒸汽壓力0.2±0.05MPa真空度I效-0.04～-0.05MPaⅡ效-0.06～-0.08MPa濃縮溫度I效70℃～80℃Ⅱ效60℃～70℃浸膏相對(duì)密度1.08～1.10（60℃）（表三）真空減壓濃縮項(xiàng)目批號(hào)工藝要求蒸汽壓力0.20±0.05MPa真空度-0.055±0.005MPa濃縮溫度60±5℃浸膏相對(duì)密度1.38～1.40（55℃）出膏量280kg-310kg出膏率約28%判別川芎應(yīng)檢出川芎葛根應(yīng)檢出葛根丹參應(yīng)檢出丹參含量丹酚酸B不低于0.75%葛根素不低于1.25%驗(yàn)證結(jié)論：檢驗(yàn)人：復(fù)核人：QA：日期：6.3固體制劑部分：6.3.1制粒：6.3.1.1操作過(guò)程：取通脈清膏、蔗糖粉各1份投入槽型混合機(jī)，開(kāi)啟混合機(jī)，轉(zhuǎn)速為20rpm，攪拌均勻，制成適宜軟材，用YK160搖擺式顆粒機(jī)14目尼龍網(wǎng)制粒，將制好顆粒接入盤中，厚度為2—3cm，放入推車，50℃－60℃熱風(fēng)循環(huán)烘箱干燥約4小時(shí)，每2小時(shí)翻盤一次，干燥至顆粒水分小于4%。取樣位置：在熱風(fēng)循環(huán)烘箱上中下不一樣位置取樣，共取3個(gè)點(diǎn)進(jìn)行檢測(cè)。取樣時(shí)間：制粒干燥結(jié)束后。取樣量：每個(gè)取樣點(diǎn)各取xxg取樣用具：不銹鋼取樣器。檢驗(yàn)項(xiàng)目：1、目測(cè)檢驗(yàn)2、水分檢驗(yàn)檢驗(yàn)結(jié)果：見(jiàn)附件6.3.1.2驗(yàn)證總結(jié)：對(duì)通脈顆粒在連續(xù)三批生產(chǎn)過(guò)程中制粒工序進(jìn)行考察，總結(jié)以下：項(xiàng)目批號(hào)工藝要求制粒14目篩干燥溫度50~60℃顆粒性狀大小均勻、色澤一致顆粒水分≦4%上中下上中下上中下驗(yàn)證結(jié)論：檢驗(yàn)人：檢驗(yàn)人：復(fù)核人：QA：日期：6.3.2選粒6.3.2.1操作過(guò)程：用ZSF-2振蕩篩（10目、60目）選粒，使選粒后粒度小于10%。取樣用具：不銹鋼取樣器。取樣時(shí)間：在選粒開(kāi)始（B）、中間(M)、結(jié)束(E)各取樣一次，共取3個(gè)點(diǎn)進(jìn)行檢測(cè)。取樣量：每個(gè)點(diǎn)各取xxg檢驗(yàn)項(xiàng)目：粒度溶化性檢驗(yàn)結(jié)果：見(jiàn)附件6.3.2.2驗(yàn)證總結(jié)：對(duì)通脈顆粒在連續(xù)三批生產(chǎn)過(guò)程中選粒工序進(jìn)行驗(yàn)證，總結(jié)以下：批號(hào)項(xiàng)目工藝要求BMEBMEBME粒度不能經(jīng)過(guò)一號(hào)篩和能經(jīng)過(guò)四號(hào)篩總和，不能超出10%溶化性應(yīng)符合要求驗(yàn)證結(jié)論：檢驗(yàn)人：復(fù)核人：QA：日期：6.3.3總混：6.3.3.1操作過(guò)程：按《EYH-3000A型二維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)操作及維護(hù)保養(yǎng)程序》xxxxxxxx將合格顆?；旌?0分鐘，轉(zhuǎn)速為6.8rpm,裝潔凈袋。二維混合機(jī)取樣位置圖：二維混合機(jī)示意圖EYH-3000二維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)二維混合機(jī)示意圖EYH-3000二維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)取樣時(shí)間：總混完成取樣用具：不銹鋼取樣器。取樣位置:在設(shè)備內(nèi)前、中、后部分別取樣，各取三個(gè)點(diǎn)，編號(hào)分別為1，2，3，4，5，6，7，8，9，分別檢測(cè)丹酚酸B和葛根素含量并進(jìn)行葛根、丹皮、川芎判別。取樣量：每個(gè)取樣點(diǎn)取xxg檢驗(yàn)項(xiàng)目：性狀、含量測(cè)定：檢驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)附件6.3.3.2驗(yàn)證總結(jié)：對(duì)通脈顆粒在連續(xù)三批生產(chǎn)過(guò)程中總混工序進(jìn)行驗(yàn)證，總結(jié)以下：通脈顆粒總混工序數(shù)據(jù)檢測(cè)表項(xiàng)目批號(hào)工藝要求混合時(shí)間/轉(zhuǎn)速30min/6.8rpm性狀應(yīng)色澤均勻，為淺棕黃色至棕褐色顆粒；氣微，味甜，微苦。物料平衡99.5-99.9%薄層判別應(yīng)檢出丹參、葛根、川芎含量測(cè)定取樣點(diǎn)123456789123456789123456789葛根素含量≥0.5%RSD≤3.0丹酚酸B含量≥0.3%RSD≤3.0工藝參數(shù)和可接收標(biāo)準(zhǔn)工藝參數(shù)：1.混合時(shí)間：30分鐘2.轉(zhuǎn)數(shù)：6.8rpm可接收標(biāo)準(zhǔn)：1.性狀：目視應(yīng)應(yīng)色澤均勻，為淺棕黃色至棕褐色顆粒；氣微，味甜，微苦。2.物料平衡：99.5-99.9%3.薄層判別：應(yīng)檢出葛根、丹參和川芎。4.含量：葛根素:≥0.5%，丹酚酸B：≥0.3%RSD≤3.0%驗(yàn)證結(jié)論：檢驗(yàn)人：復(fù)核人：QA：日期：6.3.4顆粒分裝：6.3.4.1操作過(guò)程：依據(jù)控制參數(shù)設(shè)定橫封、縱封溫度，預(yù)熱。達(dá)成設(shè)定參數(shù)后，開(kāi)機(jī)，調(diào)整轉(zhuǎn)速為60-100袋/min，依據(jù)熱封情況，調(diào)整各工藝參數(shù)，使批號(hào)清楚，熱封平整，密封，裝量正確，置周轉(zhuǎn)筐，裝量差異在±4%，每15分鐘稱量一次裝量。取樣時(shí)間：隨機(jī)取樣取樣量：xx袋檢驗(yàn)項(xiàng)目：外觀、密封性檢驗(yàn)檢驗(yàn)結(jié)果：見(jiàn)附件6.3.4.2驗(yàn)證總結(jié)：對(duì)通脈顆粒在連續(xù)三批生產(chǎn)過(guò)程中顆粒分裝工序進(jìn)行考察，總結(jié)以下：項(xiàng)目批號(hào)工藝要求外觀應(yīng)裁切整齊、美觀三期打印應(yīng)正確清楚密封性應(yīng)密封嚴(yán)密裝量差異±4%物料平衡99.0～99.9%驗(yàn)證結(jié)論：檢驗(yàn)人：復(fù)核人：QA：日期：6.3.5外包裝：6.3.5.1按批包裝指令領(lǐng)取外包裝材料，包裝結(jié)束統(tǒng)計(jì)用量，實(shí)用量、剩下量、殘損量之和是和領(lǐng)用量相同，物料平衡100%，包材消耗在定額范圍內(nèi)。檢驗(yàn)項(xiàng)目：全檢檢驗(yàn)結(jié)果：見(jiàn)附件6.3.5.2驗(yàn)證總結(jié)：對(duì)通脈顆粒在連續(xù)三批生產(chǎn)過(guò)程中外包裝工序進(jìn)行考察，總結(jié)以下：批號(hào)項(xiàng)目工藝要求成品率≧93%紙盒物料平衡100%紙盒耗率1%說(shuō)明書物料平衡100%說(shuō)明書耗率1%外觀*應(yīng)符合要求*說(shuō)明書數(shù)量、折疊符合要求；批號(hào)、生產(chǎn)日期、使用期正確、清楚、端正；紙箱裝量正確、封口嚴(yán)實(shí)牢靠。驗(yàn)證結(jié)論：檢驗(yàn)人：復(fù)核人：QA：日期：七、產(chǎn)品檢驗(yàn)7.1按產(chǎn)品中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)。7.2驗(yàn)證中生產(chǎn)通脈顆粒，按質(zhì)量監(jiān)控點(diǎn)進(jìn)行取樣，按檢驗(yàn)規(guī)程進(jìn)行中間產(chǎn)品、待包裝品、成品檢驗(yàn)。檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)見(jiàn)質(zhì)量部存檔原始統(tǒng)計(jì)。檢驗(yàn)合格匯報(bào)書見(jiàn)通脈顆粒批生產(chǎn)統(tǒng)計(jì)。7.3判定標(biāo)準(zhǔn)：中間產(chǎn)品、成品符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。八、偏差調(diào)查：對(duì)驗(yàn)證過(guò)程中發(fā)生偏差結(jié)果進(jìn)行說(shuō)明，內(nèi)容包含可接收標(biāo)準(zhǔn)正當(dāng)性和對(duì)操作影響,假如沒(méi)有偏差，則不用填寫。偏差描述：偏差處理并證實(shí)其可接收：對(duì)操作、功效和工藝影響：