13(專(zhuān))抗帕金森病藥和治療阿爾茨海默病藥

第十三章抗帕金森病藥和治療阿爾茨海默病藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗帕金森病藥和治療阿爾茨海默病藥講授內(nèi)容：抗帕金森病藥治療阿爾茨海默病藥?中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病是指一組由慢性進(jìn)行性中樞神經(jīng)組織退行性變性而產(chǎn)生的疾病的總稱(chēng)。包括PD（Parkinson`sdisease）AD（Alzheimers’sdisease）HD（Huntingtondisease，）ALS（amyotrophiclateralsclerosis）?發(fā)病原因幾種假說(shuō)：1.興奮毒性(excitotoxicity)：谷氨酸大量釋放，激動(dòng)AMPA、NMDA、代謝型谷氨酸受體及通過(guò)膜去極化激活電壓依賴性鈣通道，鈣超載。2.細(xì)胞凋亡(apoptosis):因某種特殊生長(zhǎng)因子缺乏改變了基因轉(zhuǎn)錄的改變、激活某種特殊“細(xì)胞凋亡蛋白”3.氧化應(yīng)激：氧自由基產(chǎn)生過(guò)多或氧自由基清除功能減弱導(dǎo)致的一種失衡狀態(tài)。過(guò)多的氧自由基攻擊某些關(guān)鍵酶、生物膜類(lèi)脂和DNA，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。第一節(jié)抗帕金森病藥

（AntiparkinsonismDrugs）?帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)，又稱(chēng)震顫麻痹(paralysisagitants)，是錐體外系功能紊亂引起的一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)褪行性疾病。1817年由英國(guó)人JamesParkinson首次描述。?定義：是指能夠增強(qiáng)中樞多巴胺能神經(jīng)功能或降低中樞膽堿能神經(jīng)功能、緩解帕金森病臨床癥狀的藥物。?

PD的臨床癥狀及分類(lèi)?靜止性震顫、肌肉強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)困難和由于平衡功能 失調(diào)導(dǎo)致步態(tài)不穩(wěn)和跌倒(共濟(jì)失調(diào)），嚴(yán)重患者伴 有記憶力障礙和癡呆。?分類(lèi)：原發(fā)性、動(dòng)脈硬化性、腦炎后遺癥性、化學(xué) 藥物中毒性（Mn中毒、CO中毒、抗精神病藥中毒）一、PD發(fā)病機(jī)制簡(jiǎn)介?發(fā)病機(jī)制：黑質(zhì)－紋狀體內(nèi)多巴胺神經(jīng)功能障礙，DA合成減少，表現(xiàn)興奮性ACh能神經(jīng)過(guò)亢現(xiàn)象。黑質(zhì)（DA）紋狀體（ACh

）正常人中腦有一條狹長(zhǎng)的黑色素沉著部位，那便是正常數(shù)量的黑質(zhì)神經(jīng)元聚集的部位。而在帕金森病人中腦的相應(yīng)部位則顏色淺淡，這是黑質(zhì)神經(jīng)元減少的緣故。?帕金森病的治療擬多巴胺藥：補(bǔ)充腦內(nèi)DA的不足，或抑制DA降解，提高DA能神經(jīng)的功能（L-DOBA）。中樞抗膽堿藥：降低腦內(nèi)Ach能神經(jīng)功能上的優(yōu)勢(shì)（苯海索）。其他：清除氧自由基（司來(lái)吉蘭），預(yù)防DA神經(jīng)元自身中毒。二、擬多巴胺類(lèi)藥（一）多巴胺的前體藥左旋多巴（levodopa

，L-DOPA）吸收：口服后主要從小腸迅速吸收，0.5～2h達(dá)血漿高峰濃度，t1/2為1～3h。分布：吸收后僅約1%的左旋多巴進(jìn)入中樞而發(fā)揮作用。99％迅速在外周被多巴脫羧酶脫羧成

DA易引起不良反應(yīng)。消除：左旋多巴主要經(jīng)肝臟代謝，迅速由腎排泄?！倔w內(nèi)過(guò)程】

L-dopa（前體藥物）中樞1%DA外周>95%

副作用治療作用L-芳香族氨基 酸脫羧酶

（ADCC)再攝取被MAO、COMT代謝腎排泄【藥理作用及應(yīng)用】?抗帕金森病增加紋狀體中多巴胺含量，增強(qiáng)抑制性遞質(zhì)DA的作用，降低肌張力。作用途徑：①被殘存神經(jīng)元利用以增加多巴胺合成和釋放；②在細(xì)胞外轉(zhuǎn)化成DA溢流到突觸間隙激活受體?作用特點(diǎn):1、奏效慢，2～3周顯效，1～6個(gè)月獲得最大療效，作用持久，且隨用藥時(shí)間延長(zhǎng)而遞增。但3~5年后療效不再顯著。2、對(duì)80%的PD患者有較好療效，治療初期效顯。3、對(duì)輕癥及年輕患者療效較好，而對(duì)重癥及年老衰弱者療效差；4、對(duì)肌肉僵直及運(yùn)動(dòng)困難療效好，而對(duì)靜止性震顫療效差，如長(zhǎng)期用藥及較大劑量應(yīng)用后仍可見(jiàn)效。5、對(duì)抗精神病藥引起的帕金森綜合征無(wú)效，因這些藥物有阻斷中樞多巴胺受體的作用。?治療肝昏迷肝功能障礙→蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)物苯乙胺和酪胺↑→→β－羥化酶作用→苯乙醇胺（偽遞質(zhì)）→取代了正常遞質(zhì)NE→妨礙神經(jīng)傳遞功能羥苯乙胺1.胃腸道反應(yīng)：發(fā)生率80％一.早期反應(yīng)DA刺激胃腸道；興奮嘔吐中樞D2-R【不良反應(yīng)】D2－R阻斷藥多潘立酮（嗎丁林）2.心血管反應(yīng)（1）直立性低血壓：30% DA作用N末梢→抑制釋放NE→

（＋）血管壁的DA－R→血管舒張。（2）心絞痛、心律不齊（＋）心臟β－R二.長(zhǎng)期反應(yīng)1.運(yùn)動(dòng)過(guò)多癥

←左旋千金藤啶堿

DA－R過(guò)度興奮→手足、軀體和舌的不自主運(yùn)動(dòng)（表明l-dopa已達(dá)耐受量，減少劑量可明顯減輕）2.精神癥狀（10％～15％）有夢(mèng)幻、幻想、幻視等癥狀

氯氮平3.癥狀波動(dòng)：40%～80％“開(kāi)－關(guān)現(xiàn)象”開(kāi)：活動(dòng)正?；驇捉ｊP(guān)：突然出現(xiàn)嚴(yán)重的PD癥狀機(jī)制：DA的貯存能力↓

溴隱亭、司來(lái)吉蘭等 調(diào)整用藥方法【藥物的相互作用】?維生素B6

是多巴脫羧酶的輔酶，可增強(qiáng)外周組織脫羧酶的活性，使DA生成增多，副作用加重，療效降低?？咕癫∷幖袄侥軐?duì)抗左旋多巴的作用。（二）左旋多巴的增效藥卡比多巴，又稱(chēng)α-甲基多巴肼，洛得新。是較強(qiáng)的AADC抑制劑。≠BBB，與l-dopa合用時(shí)僅抑制外周AADC的活性，從而減少l-dopa在外周組織的耗損，同時(shí)提高腦內(nèi)的DA濃度，減輕不良反應(yīng)。1.氨基酸脫羧酶（AADC）抑制藥卡比多巴(carbidopa)和芐絲肼(benserazide)?與L-dopa合用的優(yōu)點(diǎn)1)使左旋多巴的最適劑量減少75%；2)減輕和防止左旋多巴對(duì)心臟的毒性作用；3)在治療開(kāi)始時(shí)，能更快地達(dá)到左旋多巴的有效劑量。臨床上將卡比多巴與左旋多巴以1:4或1:10的劑量配伍（心寧美）。作為治療帕金森病的輔助用藥。單用無(wú)效。單獨(dú)使用L-dopa與卡比多巴合用芐絲肼芐絲肼與卡比多巴有同樣的療效，它與左旋多巴以1:4的劑量配伍，作為治療帕金森病的輔助用藥。2.MAO-B抑制藥MAO-B主要分布于黑質(zhì)-紋狀體，能降解DA司來(lái)吉蘭（selegiline,丙炔苯丙胺）特點(diǎn)：①低劑量選擇性抑制中樞MAO-B，減少腦內(nèi)DA降解，[DA]↑②無(wú)非選擇性MAO抑制劑所致高血壓危象③與L-DOPA合用減少后者用量，外周反應(yīng)減少，且能消除“開(kāi)－關(guān)”現(xiàn)象。④清除氧自由基，延遲神經(jīng)元變性和PD發(fā)展3.COMT抑制藥硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋L-DOPACOMTDAAADC3－O－甲基多巴與L-DOPA競(jìng)爭(zhēng)轉(zhuǎn)運(yùn)載體影響其吸收和進(jìn)入腦組織（三）多巴胺受體激動(dòng)藥

溴隱亭（bromocriptine）【藥理作用】1.激動(dòng)結(jié)節(jié)—漏斗通路的多巴胺（D2)受體，抑制催乳素和生長(zhǎng)激素分泌；

2.激動(dòng)黑質(zhì)紋狀體通路的多巴胺（D2)受體【不良反應(yīng)】?胃腸反應(yīng)、體位性低血壓、心率失常?帕金森病與L-DOPA合用，可減少癥狀波動(dòng)?閉經(jīng)或溢乳?垂體瘤【用途】藥物特點(diǎn)利舒脲（利修來(lái)得）激動(dòng)D2受體，拮抗D1受體，改善運(yùn)動(dòng)功能障礙、減少開(kāi)－關(guān)反應(yīng)和異常運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)（舞蹈癥）培高利特同時(shí)激動(dòng)D1、D2受體，對(duì)后者較強(qiáng)，用于長(zhǎng)期應(yīng)用L-DOPA療效減退者。羅匹尼羅和普拉克索選擇性激動(dòng)D2受體，對(duì)D1受體幾無(wú)作用，作為治療PD的藥物不易引起開(kāi)關(guān)反應(yīng)和運(yùn)動(dòng)障礙，但可觸發(fā)某些患者突然昏睡?多巴胺受體激動(dòng)劑特點(diǎn)比較（四）促多巴胺釋放藥金剛烷胺（Amantadine)原是抗病毒藥，1972年意外發(fā)現(xiàn)它能緩解帕金森病人的癥狀。作用特點(diǎn)：?療效不及左旋多巴，但優(yōu)于膽堿受體阻斷藥；?見(jiàn)效快而持效短，用藥數(shù)天可獲得最大療效，但連續(xù)用藥6-8w后療效逐漸減弱。

?與l-dopa合用有協(xié)同作。金剛烷胺（Amantadine)?作用機(jī)制是促進(jìn)黑質(zhì)－紋狀體中殘存的完整DA能神經(jīng)元釋放DA，并有抑制DA的再攝取，且有直接激動(dòng)DA受體的作用及較弱的抗膽堿作用。?不良反應(yīng)輕，并且是暫時(shí)的和可逆的。三、中樞膽堿受體阻斷藥?應(yīng)用范圍1.早期、輕癥患者；2.不能耐受l-dopa或禁用l-dopa的患者；3.與l-dopa合用;4.對(duì)抗精神病藥引起的帕金森綜合征有效。 因阿托品和東莨菪堿等外周抗膽堿作用強(qiáng)，副作用較多。多用中樞性抗膽堿藥：苯海索。苯海索(Trihexyphenidyl)又稱(chēng)安坦(artane)

?特點(diǎn)：中樞抗膽堿作用強(qiáng)，外周抗膽堿作用僅為阿托品的1/10~1/3。緩解震顫療效好，但改善僵直及動(dòng)作遲緩效果較差?！咀饔脵C(jī)制】是阻斷中樞的膽堿受體。不良反應(yīng)類(lèi)似阿托品(口干、便秘、散瞳、尿滁留等)，但對(duì)心臟的影響較弱，故較安全。窄角性青光眼、前列腺肥大者慎用。

AD是一種與年齡高度相關(guān)的、以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。

表現(xiàn)為記憶力、判斷力、抽象思維等一般智力的喪失，但視力、運(yùn)動(dòng)能力等則不受影響。AD的特征性病理學(xué)變化是細(xì)胞外淀粉樣蛋白沉積和神經(jīng)元內(nèi)纖維纏結(jié)。第二節(jié)治療阿爾茨海默病藥老年性癡呆

原發(fā)性癡呆癥，又稱(chēng)阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease,AD)血管性癡呆?

AD的藥物治療

認(rèn)知和記憶障礙的解剖學(xué)基礎(chǔ)為海馬組織結(jié)構(gòu)萎縮，功能基礎(chǔ)是膽堿能神經(jīng)興奮傳遞障礙和膽堿受體變性，神經(jīng)元數(shù)目減少。?增加中樞膽堿能神經(jīng)功能，膽堿酯酶抑制劑效果肯定，M受體激動(dòng)藥正在臨床實(shí)驗(yàn)階段。?其它：β－分泌酶抑制藥、βA疫苗、非甾體抗炎藥、氧

自由基清除劑、雌性激素、神經(jīng)生長(zhǎng)因子及其增強(qiáng)劑在研 究中?！舅幚碜饔谩?/p>

本品屬膽堿酯酶抑制劑，使酶變構(gòu)失活，減少乙酰膽堿的降解，對(duì)乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶均有抑制活性。研究還發(fā)現(xiàn)本品①有促乙酰膽堿釋放的作用；②能增加皮層、海馬部位N膽堿受體密度；③加強(qiáng)神經(jīng)肌肉傳遞；④抑制K+誘發(fā)的天門(mén)冬氨酸、谷氨酸和GABA的釋放，拮抗NMDA和谷氨酸的神經(jīng)元毒性；⑤抑制單胺氧化酶活性，抑制NMDA和5-HT的攝取，增加釋放。一、膽堿酯酶抑制藥他克林(tacrine)【適應(yīng)癥】

主要與卵磷脂合用治療Alzheimer病等癡呆癥，可提高病人識(shí)別能力和日常生活自理能力。

【不良反應(yīng)】

本品對(duì)肝功能有一定損害，是患者中止治療的主要原因。常見(jiàn)的其他不良反應(yīng)有嘔吐、腹瀉、消化不良、肌痛、皮疹、鼻炎等，大劑量應(yīng)用時(shí)可出現(xiàn)膽堿綜合征，女性多見(jiàn)。

多奈哌齊?特點(diǎn)：

為特異的可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑，此酶主要存在于腦部。在活體外實(shí)驗(yàn)對(duì)乙酰膽堿酯酶的抑制作用比對(duì)丁酰膽堿酯酶的抑制作用強(qiáng)1000倍，后者主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外?！具m應(yīng)癥】輕度或中度阿爾茨默型疾呆病狀的治療。

【不良反應(yīng)】①最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為腹瀉、肌肉痙攣、乏力、惡心、嘔吐和失眠。②其它常見(jiàn)的不良反應(yīng)為頭痛、疼痛、意外傷害、普通感冒、腹部器官機(jī)能紊亂和頭暈。暈厥、心動(dòng)過(guò)緩和少見(jiàn)的竇房傳導(dǎo)阻滯，房室傳導(dǎo)阻滯和癲癇也有報(bào)道。幾乎沒(méi)有報(bào)道過(guò)包括肝炎的肝功能退化。③如果出現(xiàn)不能解釋的肝功能退化，應(yīng)當(dāng)考慮停用本品。④有包括幻覺(jué)、易激怒和攻擊行為的精神紊亂的報(bào)告。解決的辦法是減量或停止治療。⑤也有一些關(guān)于厭食、胃、十二指腸潰瘍和胃腸道出血的報(bào)告。可見(jiàn)血肌酸激酶濃度的輕微增高。

石杉?jí)A甲

本品系由石杉科植物千層塔中提取的一種生物堿，是一強(qiáng)效的膽堿酯酶可逆性抑制劑。?特點(diǎn)：對(duì)真性膽堿酯酶具有選擇性的抑制，抑制強(qiáng)度是假性膽堿酯酶的數(shù)千倍；抑制方式為競(jìng)爭(zhēng)性和非競(jìng)爭(zhēng)性的混合型抑制，與單純競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑有顯著不同；易通過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞，兼具有中樞及外周治療作用?！具m應(yīng)癥】

本品適用于良性記憶障礙、腦血管疾病、腦創(chuàng)傷、器質(zhì)性精神障礙、外周血管阻塞性疾病、糖尿病神經(jīng)病變、急慢性跟腱疼痛、運(yùn)動(dòng)性肌肉創(chuàng)傷。

【不良反應(yīng)】

少數(shù)病人給藥后見(jiàn)耳鳴、頭暈、肌束顫動(dòng)、出汗腹痛等，個(gè)別病人有瞳孔縮小、嘔吐、大便增加、視力模糊、心率改變、流涎、思睡等不良反應(yīng)，上述副反應(yīng)的出現(xiàn)率，除惡心外