革蘭氏陽性菌感染的經(jīng)驗性治療

革蘭氏陽性菌感染的經(jīng)驗性治療

2021/3/29星期一1臨床常見革蘭陽性菌革蘭陽性球菌葡萄球菌：金葡菌、表葡菌、溶血、人葡等鏈球菌：化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌、無乳腸球菌：屎腸球菌、糞腸球菌、鶉雞、鉛黃革蘭氏陽性桿菌無芽孢革蘭氏陽性菌李斯特菌、放線菌、棒狀桿菌、紅斑丹毒絲菌產(chǎn)芽孢革蘭氏陽性菌芽孢桿菌屬、梭狀芽孢桿菌屬2021/3/29星期一2革蘭氏陽性球菌感染的變遷抗生素發(fā)現(xiàn)之前，以鏈球菌和葡萄球菌為代表的G+為主要致病菌。青霉素的問世得以解決。第一次變遷：上世紀70年代，革蘭氏陰性菌逐漸上升為主要致病菌。頭孢菌素臨床應(yīng)用越來越多。逐漸出現(xiàn)各種耐藥菌株。第二次變遷：自上世紀末，本世紀初開始，革蘭氏陽性菌感染逐漸增加，且出現(xiàn)耐藥問題。近年出現(xiàn)超級耐藥菌如MRSA（耐甲氧西林金黃色葡萄球菌）和VRE（耐萬古霉素腸球菌）等，成為嚴重的院內(nèi)和公共衛(wèi)生問題。2021/3/29星期一3革蘭氏陽性球菌感染的變遷2011年發(fā)表IDSA成人及兒童MRSA指南作為指導(dǎo)臨床的重要指針2012年開始，國外學(xué)者就糖肽類藥物“MICcreep”進行激烈的討論臨床對MRSA認識到基因分型層面，未來或可繪制出MRSA基因譜2014年《亞洲MRSA院內(nèi)肺炎診療共識》重磅出爐既往經(jīng)典藥物不再是患者永恒的盾牌，學(xué)術(shù)界的激烈交鋒一觸即發(fā)2014年喹諾酮類抗生素的應(yīng)用會增加MRSA感染風(fēng)險，“經(jīng)驗用藥”同樣需謹慎2013年MRSA定植被推到風(fēng)口浪尖，作為患者感染的重要風(fēng)險因素，重癥患者的篩查尤為重要分子學(xué)診斷得到推廣，快速、精準鎖定MRSA1907年發(fā)現(xiàn)磺胺藥1929年青霉素類40-50年代氯霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素及化學(xué)合成藥物60年代慶大霉素、磷霉素等問世半合成青霉素發(fā)展70年代一、二代頭孢迅速發(fā)展克拉維酸、甲硝唑使用80年代三代頭孢、碳青霉烯類及氟喹諾酮類90年代四代頭孢、復(fù)合制劑、碳青霉烯類等2000年及以后噁唑烷胺類(利奈唑胺)、酮內(nèi)酯類及新型藥物2021/3/29星期一4革蘭氏陽性菌13年變化趨勢2021/3/29星期一5MRSA和MRCNS檢出率13年變遷2021/3/29星期一6肺部感染經(jīng)驗性治療的基石2021/3/29星期一7如何識別革蘭氏陽性球菌感染臨床表現(xiàn)發(fā)熱特點：如稽留熱痰液顏色：如金黃色喘憋、胸痛等影像學(xué)：大葉性實變（肺炎鏈球菌）；多發(fā)空洞（金葡菌）；胸腔積液基礎(chǔ)疾?。禾悄虿?、免疫抑制發(fā)病場合社區(qū)獲得性醫(yī)院獲得性（易耐藥）流行病學(xué)（Chinet，本地或本院資料）2021/3/29星期一82017年革蘭氏陽性菌分離情況2021/3/29星期一92017年呼吸道標(biāo)本分離菌種分布情況2021/3/29星期一102017年血液標(biāo)本分離菌種分布情況2021/3/29星期一11G+菌感染的基礎(chǔ)疾病和癥狀混合感染與單一肺鏈感染比較吸煙、惡性腫瘤、心血管疾病、酗酒、哮喘和膠原病多?；A(chǔ)疾病、咳痰多咳嗽、發(fā)熱、呼吸困難相對少Thin-sectionCTfindingsofpatientswithacuteStreptococcuspneumoniaepneumoniawithandwithoutconcurrentinfectionTheBritishJournalofRadiology,August20122021/3/29星期一12肺炎鏈球菌肺炎CT表現(xiàn)常見病變實變毛玻璃樣影支氣管壁增厚小葉中心結(jié)節(jié)Thin-sectionCTfindingsofpatientswithacuteStreptococcuspneumoniaepneumoniawithandwithoutconcurrentinfectionTheBritishJournalofRadiology,August20122021/3/29星期一13金葡菌肺炎CT表現(xiàn)四大影像征象肺浸潤肺膿腫肺氣囊腫膿胸或膿氣胸病變呈遷徙性當(dāng)臨床表現(xiàn)已明顯緩解時肺氣囊腫仍可存在數(shù)月，最后可自然痊愈2021/3/29星期一14重點關(guān)注耐藥情況BadBugs:ESKAPEEnterococcusfaecium;Staphylococcusaureus;Klebsiella;Acinetobacter;Pseudomonas;Enterobacter2021/3/29星期一15如何早期識別G+球菌耐藥MRSA高危因素基礎(chǔ)疾病和癥狀影像學(xué)特點耐藥流行病學(xué)特點2021/3/29星期一16耐藥菌流行病學(xué)情況2021/3/29星期一17耐藥菌流行病學(xué)情況2021/3/29星期一18耐藥菌流行病學(xué)情況2021/3/29星期一19耐藥菌流行病學(xué)情況2021/3/29星期一20耐藥菌流行病學(xué)情況2021/3/29星期一21耐藥菌流行病學(xué)情況2021/3/29星期一22耐藥菌流行病學(xué)情況2021/3/29星期一23耐藥菌流行病學(xué)情況2021/3/29星期一24MRSA感染的危險因素多變量模型測試中與MRSA相關(guān)的危險因素：入住長期醫(yī)療照護機構(gòu)通過醫(yī)院藥房處方抗生素類藥物治療年齡≥55歲年齡15-54歲DDD計算的抗生素用量RiskFactorsforMethicillinResistantStaphylococcusaureus:AMulti-LaboratoryStudyCatryB,etal.PLoSOne.2014Feb26;9(2):e89579.多中心、回顧性隊列研究，對比利時國內(nèi)確診微生物感染的患者進行了研究。研究者們利用多變量分析法進行分析，以明確與MRSA定植/感染相關(guān)的風(fēng)險因素。2021/3/29星期一25MRSA肺炎感染的危險因素有手術(shù)史過去12個月內(nèi)有住院史長期住院使用抗菌藥物使用左氧氟沙星使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物腸道喂養(yǎng)VAP發(fā)生前的機械通氣時間入住ICU時APACHEⅡ評分高胸腔積液有MRSA感染病史從療養(yǎng)院轉(zhuǎn)入晚發(fā)性感染鼻咽部發(fā)現(xiàn)MRSA慢性阻塞性肺病（COPD）病史Europeanperspectiveandupdateonthemanagementofnosocomialpneumoniaduetomethicillin-resistantStaphylococcusaureusaftermorethan10yearsofexperiencewithlinezolidChastreJ,etal.ClinMicrobiolInfect.

2014Apr;20Suppl4:19-36.2014年2月《臨床微生物與感染》雜志：

歐洲十年應(yīng)用利奈唑胺治療MRSA肺炎十年的啟示2021/3/29星期一26MRSA鼻部定植是未來發(fā)生MRSA感染重要危險因素項回顧性隊列研究，其目的是評估住院患者1年內(nèi)的MRSA感染風(fēng)險。分組情況：1組：鼻部樣本PCR檢測MRSA陽性，且MRSA培養(yǎng)也呈陽性2組：鼻部樣本PCR檢測MRSA陽性，但MRSA培養(yǎng)呈陰性3組：鼻部樣本PCR檢測MRSA陰性Europeanperspectiveandupdateonthemanagementofnosocomialpneumoniaduetomethicillin-resistantStaphylococcusaureusaftermorethan10yearsofexperiencewithlinezolidChastreJ,etal.ClinMicrobiolInfect.

2014Apr;20Suppl4:19-36.1年內(nèi)發(fā)生臨床培養(yǎng)MRSA感染的風(fēng)險為：1組8%，2組3%，3組0.6%。（p＜0.0001）2021/3/29星期一27G+菌感染的基礎(chǔ)疾病及癥狀最常見基礎(chǔ)疾病為心血管疾病與惡性腫瘤Meticillin-resistantStaphylococcusaureusandmeticillinsusceptibleS.aureuspneumonia:comparisonofclinicalandthin-sectionCTfindingsTheBritishJournalofRadiology,85(2012),e168–e1752021/3/29星期一28MRSA肺炎CT特點70.6%發(fā)現(xiàn)胸腔積液51.5%雙側(cè)病灶70.6%實質(zhì)異常呈外周分布MRSA小葉中心結(jié)節(jié)樹芽征高于MSSAMeticillin-resistantStaphylococcusaureusandmeticillinsusceptibleS.aureuspneumonia:comparisonofclinicalandthin-sectionCTfindingsTheBritishJournalofRadiology,85(2012),e168–e1752021/3/29星期一29G+菌感染的經(jīng)驗性抗菌藥物治療依據(jù)對病原學(xué)的判斷選擇抗菌素可能的致病菌可能的耐藥情況是否混合感染依據(jù)感染嚴重程度選擇抗菌素依據(jù)PK/PD應(yīng)用抗菌素注意：對甲氧西林敏感的G+球菌感染，糖肽類等新型抗菌素療效不高于傳統(tǒng)抗菌素2021/3/29星期一30經(jīng)驗性選擇抗G+菌藥物β內(nèi)酰胺類糖肽類喹諾酮類氨基苷類四環(huán)素類大環(huán)內(nèi)酯類林可霉素類利福霉素類惡唑烷酮類氯霉素磷霉素SMZ-TMP夫西地酸環(huán)脂肽類（達托霉素）酮內(nèi)酯類（泰利霉素）鏈陽菌素類（奎奴普丁-達福普?。?021/3/29星期一31懷疑存在G+菌感染時經(jīng)驗治療鏈球菌感染：可選用青霉素，頭孢菌素葡萄球菌感染：不可選青霉素，紅霉素腸球菌感染：經(jīng)驗治療應(yīng)該推薦用糖肽類，因腸球菌對青霉素、氨芐西林有一定的耐藥率，尤其是屎腸球菌耐藥率非常高克林霉素（不推薦單獨用于治療呼吸道感染）肺炎鏈球菌對其耐藥率>50%，且均為高度耐藥對溶血鏈球菌、葡萄球菌作用差可作為抗厭氧菌藥物與其他藥物合用于呼吸道感染磷霉素繁殖期殺菌劑，作用于細胞壁合成的第一步，抗菌藥物中唯一作用于此靶位的藥物（先用）幾乎不與其它藥物產(chǎn)生交叉耐藥聯(lián)合用藥：β內(nèi)酰胺類、氨苷類、萬古、喹諾酮類2021/3/29星期一32參考指南建議中國社區(qū)獲得性肺炎診治指南2016版2021/3/29星期一33MRSA經(jīng)驗性治療指證對下列感染患者要高度懷疑MRSA感染，可以考慮進行經(jīng)驗性治療具有MRSA/MRSE感染的危險因素對具有高危死亡風(fēng)險的患者，尤其是對嚴重感染患者進行挽救性治療所在醫(yī)療機構(gòu)中MRSA的流行率高留置中心靜脈導(dǎo)管的患者發(fā)生感染，沒有細菌學(xué)診斷結(jié)果所在醫(yī)療機構(gòu)中多數(shù)血流感染由G+引起如果患者接受抗G-的經(jīng)驗治療無效2021/3/29星期一34MRSA和MRCNS感染治療藥物選擇萬古霉素（去甲萬古霉素）作為首選藥物。替考拉寧對MRSA作用與萬古霉素相似，但對部分MRCNS作用不如萬古霉素利奈唑胺替加環(huán)素鏈陽霉素類(奎奴普丁/達福普丁復(fù)合制劑）夫西地酸（褐霉素）作用強，但單用易產(chǎn)生耐藥。多用于低度耐藥的MRSA。Oritavancin(奧利萬星)2021/3/29星期一35常用MRSA治療抗菌素抗菌譜比較致病菌利奈唑胺萬古霉素替考拉寧PSSP+++PRSP+++MSSA+++MRSA+++MSSE+++MRSE+++屎腸球菌(VSE)+++屎腸球菌(VRE)+N/A(VanA)N/A糞腸球菌(VSE)+++糞腸球菌(VRE)+N/AN/A2021/3/29星期一36早期應(yīng)用利奈唑胺治療顯著提高MRSA感染的生存率EffectsofLinezolidonSuppressingInVivoProductionofStaphylococcalToxinsandImprovingSurvivalOutcomesinaRabbitModelofMethicillin-ResistantStaphylococcusaureusNecrotizingPneumoniaDiepBA,etal.JInfectDis.2013Jul;208(1):75-82.2024/4/302024/4/302024/4/304/30/20244/30/2024死亡率利奈唑胺組存活率和存活時間顯著提升2021/3/29星期一37利奈唑胺減少細菌毒素的釋放金葡菌釋放的致病因子是引起感染癥狀重要因素，因此治療金葡菌感染：依靠抗菌藥的殺菌或抑菌作用減少金葡菌致病因子的釋放012.5255090012.5255090

012.5255090ⅡⅢ

Ⅰ利奈唑胺(%MIC)利奈唑胺有效減少細菌外毒素的釋放葡萄球菌腸毒素A葡萄球菌腸毒素BBernardoKetal.AntimicrobAgentsChemother.2004;48:546-552021/3/29星期一38利奈唑胺抑制肺部炎癥因子產(chǎn)生小鼠MRSA感染2h及6h后，測定肺部炎癥因子水平。結(jié)果表明：利奈唑胺治療可明顯減少小鼠肺部炎癥因子（IL-6,IL-12,TNF-α）水平，而萬古霉素組沒有此現(xiàn)象。利奈唑胺可以抑制肺部炎癥因子產(chǎn)生使用利奈唑胺或萬古霉素治療小鼠MRSA肺炎，測定肺部細菌數(shù)量和炎癥因子的水平；亞抑菌濃度利奈唑胺與MRSA培養(yǎng)液混合培養(yǎng)之后，將過濾的混合液上清液皮下注射于老鼠，以判斷此抗炎作用是否是由于抑制毒力因子的釋放。SadakoYoshizawa,KazuhiroTateda,TomooSaga,YoshikazuIshii,andKeizoYamaguchi,Antimicrob.AgentsChemother.2012,56(4):1744-17482021/3/29星期一39MRSA肺炎臨床療效對比微生物學(xué)應(yīng)答率(%)EOSEOTEOSEOT58.1%(97/167)47.1%(82/174)95%CI:.4,21.581.9%(149/182)60.6%(114/188)95%CI:12.3,30.261.4%(35/57)50.0%(26/52)82.6%(76/92)54.1%(59/109)68.3%56/8249.0%73/14948.2%55/11451.8%(59/114)51.0%(76/149)31.7%(26/82)36.1%(35/97)ZEPHyR研究：利奈唑胺治療MRSA肺炎的微生物學(xué)應(yīng)答率利奈唑胺萬古霉素利奈唑胺萬古霉素利奈唑胺萬古霉素利奈唑胺萬古霉素WunderinkRGetal.ClinicalInfectiousDiseases2012;54(5):621–9.2021/3/29星期一40MRSA肺炎臨床療效對比ZEPHyR研究：利奈唑胺治療MRSA肺炎的臨床應(yīng)答率臨床應(yīng)答率(%)主要研究終點次要研究終點EOS時PP人群EOS時mITT人群EOT時PP人群EOT時mITT人群P=.04295%CI:.5,21.695%CI:.1,19.895%CI:4.9,22.095%CI:4.0,20.795/165102/186150/180161/20181/17492/205130/186145/214利奈唑胺萬古霉素一項IV期、隨機、雙盲、多中心、國際對照研究，對比利奈唑胺與萬古霉素治療MRSA所致醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)及健康護理相關(guān)性肺炎(HCAP)的療效、安全性和耐受性EOS：研究終點；EOT：治療終點；PP人群