連續(xù)性腎臟替代治療羅克勤

連續(xù)性腎臟替代治療羅克勤●CBP的發(fā)展史●

CBP原理●

CBP技術(shù)●

CBP在ICU中的應(yīng)用第2頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天CBP的發(fā)展史★1960年Scribner提出CRRT的概念★

1977年Kramer開始將CAVH應(yīng)用于臨床★

1979年Bischoff和Doehr將CVVH應(yīng)用于臨床★

1982年美國(guó)FDA批準(zhǔn)CAVH在ICU應(yīng)用★

1983年Lauer

系統(tǒng)論述CRRT理論★

1984年Geronemus臨床應(yīng)用CAVHD★1988年Tam、Ronco臨床應(yīng)用CVVHD、CVVHDF★1992年Grootendorst提出HVHF★1995年第一屆國(guó)際CRRT學(xué)術(shù)會(huì)議統(tǒng)一命名為CRRT★1998年Ronco提出CHFD，Tetta提出CPFA★2000年提出將CRRT改為為連續(xù)性血液凈化(CBP)第3頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天

●CBP是指所有連續(xù)、緩慢清除水分和溶質(zhì)的治療方法的總稱

●CRRT(continuousrenalreplacementtherapy)的定義采用每天連續(xù)24小時(shí)或接近24小時(shí)的一種連續(xù)性血液凈化療法以代替受損腎臟功能第4頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天CBP原理（一）●

CBP溶質(zhì)清除模式＊彌散：溶質(zhì)從濃度高的一側(cè)向濃度低的一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)的過程。血液透析、血液透析濾過＊對(duì)流：液體在壓力梯度作用下通過半透膜的運(yùn)動(dòng)。血液濾過、血液透析濾過＊吸附：血液中的物質(zhì)吸附于透析膜表面。血液透析、血液濾過、血液透析濾過、血液灌流、免疫吸附第5頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天影響CBP溶質(zhì)清除的因素◆透析器或?yàn)V器＊膜面積、膜材料、孔徑、膜的疏水性◆溶質(zhì)本身＊分子量、電荷特性、濃度梯度差、蛋白結(jié)合性、表觀分布容積◆治療參數(shù)＊時(shí)間、血流量、透析液流量和總量、置換液流量和總量、治療模式◆病人因素第6頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天（1）CVVHD溶質(zhì)清除率(k)的計(jì)算

k(ml/min)=彌散系數(shù)（E）

透析液流量（Qd,ml/min）

透析液中溶質(zhì)濃度

E=

血液中溶質(zhì)濃度CBP原理（二）第7頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天

（2）后稀釋CVVH溶質(zhì)清除率(k)的計(jì)算

K(ml/min)=篩系數(shù)(S)

置換液流量(Qr,ml/min)

流出濾液中溶質(zhì)濃度

S=

血液中溶質(zhì)濃度CBP原理（三）第8頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天（3）前稀釋CVVH溶質(zhì)清除率(k)的計(jì)算

K(ml/min)=

血流量(ml/min)篩系數(shù)(S)

置換液流量(ml/min)

血流量(ml/min)+置換液流量(ml/min)CBP原理（四）第9頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天CBP水分清除＊凈脫水量相當(dāng)于尿量＊水分清除依靠跨膜壓＊清除速度與透析器或血濾器的超濾系數(shù)有關(guān)第10頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天CBP技術(shù)模式●動(dòng)力泵

●無輔助循環(huán)泵的CBP●單一血泵輔助的CBP●CBP專用機(jī)器●治療模式●連續(xù)性緩慢超濾（SCUF）●日間CBP●連續(xù)性高容量血液濾過(HVHF)●連續(xù)性高通量血液透析(CHFD)●連續(xù)性血漿濾過吸附(CPFA)第11頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天治療模式濾器血流量ml/min透析液ml/min置換液CAVHD低通量50~10010~50無CVVHD低通量100~30010~50無CAVH高通量50~100無低CVVH高通量100~300無低CAVHDF高通量50~10010~30低CVVHDF高通量

100~30010~30低HVHF

高通量

200~300 無

>100ml/kg/h,>75L/dCHFD

高通量

100~300 50~100無SCUF

高通量

50~200 無

無CPF

血漿分離器

50~150 無

膠體液CPFA

血漿分離器

50~150 無

無或少量連續(xù)性血液凈化治療模式第12頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天CBP示意圖——

CVVH

補(bǔ)液(泵)

前稀釋后稀釋血液(泵)

泵濾出液(泵)血濾器第13頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天第14頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天CBP示意圖——CVVHD血液(泵)泵

濾出液(泵）透析液(泵）血液透析器第15頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天CBP示意圖——CVVHDF肝素泵

補(bǔ)液(泵)血液(泵)

濾出液(泵)

透析液(泵)血濾器第16頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天CBP示意圖——CPFA血液(泵)泵

濾出血漿(泵）血漿分離器免疫吸附器第17頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天CBP的技術(shù)●濾器的選擇＊普通透析器＊血濾器＊高通量透析器●血管通路＊頸內(nèi)靜脈置管＊鎖骨下靜脈置管＊股靜脈置管＊直接動(dòng)靜脈穿刺●抗凝技術(shù)＊全身肝素化＊局部肝素化＊低分子量肝素＊枸櫞酸抗凝＊無抗凝劑●置換液或透析液的配制●液體平衡的控制●治療劑量的確定第18頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天血管通路☆臨時(shí)性血管通路＊直接穿刺法：足背動(dòng)脈、橈動(dòng)脈、肱動(dòng)脈、股靜脈、大隱靜脈、肘正中靜脈等＊深靜脈置管：股靜脈、頸內(nèi)靜脈、鎖骨下靜脈☆永久性血管通路＊?jiǎng)屿o脈外瘺＊?jiǎng)屿o脈內(nèi)瘺＊永久性右心導(dǎo)管第19頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天CBP的抗凝技術(shù)☆普通肝素☆低分子量肝素☆枸櫞酸抗凝☆無抗凝劑第20頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天抗凝技術(shù)●抗凝原理＊普通肝素：激活抗凝血酶III＊低分子量肝素：抑制凝血因子Xa的活性，抗血＊栓作用強(qiáng)＊枸櫞酸：絡(luò)合鈣離子＊前列環(huán)素：激活血小板膜上的腺苷環(huán)化酶，抑制血小板黏附和聚集＊絲氨酸蛋白酶抑制劑第21頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天●

肝素抗凝＊適應(yīng)癥：無出血傾向、近期無活動(dòng)性出血、凝血功能正常、肝功能良好＊優(yōu)點(diǎn)：抗凝確切，簡(jiǎn)便、便宜，易于監(jiān)測(cè)，護(hù)士熟悉，魚精蛋白可拮抗，半衰期短＊缺點(diǎn)：導(dǎo)致或加重出血危險(xiǎn)性高＊全身肝素化◆肝素生理鹽水預(yù)沖濾器和管道◆首劑5~10u/kg◆維持劑量5~15u/h/kg◆維持濾器后凝血時(shí)間在正常值的140%~200%◆過量給予魚精蛋白拮抗抗凝技術(shù)第22頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天●低分子量肝素抗凝＊適應(yīng)癥：輕度出血傾向、輕度凝血功能或肝功能障礙，手術(shù)前＊優(yōu)點(diǎn)：減少出血＊缺點(diǎn)：安全性、有效性未定，不易監(jiān)測(cè)，魚精蛋白拮抗差，半衰期長(zhǎng)，仍有出血危險(xiǎn)，價(jià)格昂貴＊具體方法★

20mg+NS1000ml預(yù)沖管道和濾器★首劑10~40mg★維持劑量10~20mg，q4~6h

★監(jiān)測(cè)Xa因子活性★過量可用魚精蛋白拮抗抗凝技術(shù)第23頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天●枸櫞酸抗凝＊

4%枸櫞酸鈉溶液500ml，循環(huán)沖洗濾器20分鐘＊啟動(dòng)血泵＊濾器前輸入枸櫞酸(血流量的1~5%)，約200ml/h＊濾器后輸入鈣劑(20g葡萄糖酸鈣溶解于1000ml5％葡萄糖液)，速度取決于血鈣濃度★血鈣0.9

1.0mmo1/L，輸入速度70ml/h★血鈣1.0

1.1mmol/L，速度60m1/h＊依據(jù)靜脈端血APTT值、透析器及管路凝血情況、血鈣、碳酸氫根濃度調(diào)整枸櫞酸鈉、鈣劑的速度抗凝技術(shù)第24頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天●無抗凝劑＊適應(yīng)癥：出血傾向、凝血功能或肝功能障礙、活動(dòng)性出血、手術(shù)前后＊優(yōu)點(diǎn)：無出血危險(xiǎn)＊缺點(diǎn)：濾器凝血＊具體方法★5000

10000u/L肝素生理鹽水浸泡濾器和管道★啟動(dòng)血泵引血，丟棄肝素生理鹽水★透析中每15~20分鐘生理鹽水100~200ml沖洗管道抗凝技術(shù)第25頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天CBP的置換液和透析液（1）●要求：無菌、致熱原，內(nèi)毒素<0.03IU/ml●原則：＊血漿濃度正常的物質(zhì)，如鈉、氯、糖，其置換液、透析液濃度應(yīng)接近生理濃度＊血漿濃度低或不斷消耗的物質(zhì)，如碳酸氫根、鈣、鎂，其置換液、透析液濃度應(yīng)高于生理濃度＊血漿濃度高或不斷產(chǎn)生的物質(zhì)，如鉀，其置換液、透析液濃度應(yīng)低于生理濃度第26頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天CBP的置換液和透析液（2）●液體 劑量ml 終濃度mmol/L生理鹽水 2000-2200 鈉132-1425%碳酸氫鈉 150-200 30-40 注射用水 600-750 5%GS 0-100 0-9.35%氯化鈣 20 3.0 10%氯化鉀 0-10 0-4.4 25%硫酸鎂 2-4 2.0-4.0配成3升袋 第27頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天透析液CBP的液體平衡控制(1)濾出液置換液清除體內(nèi)液體？速度控制：輸液夾、輸液泵、CBP機(jī)的泵液體量控制：電子稱或量杯、CBP機(jī)的稱速度控制：濾出液袋的高度、輸液夾、輸液泵、CBP機(jī)的泵液體量控制：電子稱或量杯、CBP機(jī)的稱速度控制：CBP機(jī)的泵液體量控制：電子稱或量杯、CBP機(jī)的稱第28頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天預(yù)計(jì)全天液體輸入量 =3000ml預(yù)計(jì)體內(nèi)液體潴留量 =2000ml目標(biāo)k值(后稀釋置換速度） =1500ml/h治療時(shí)間 24h置換液需求量 =1500×24=36000目標(biāo)凈脫水量(無尿) =3000+2000=5000ml目標(biāo)凈脫水量(有尿) =3000+2000–

尿量目標(biāo)濾出液總量=36000+目標(biāo)凈脫水量CBP的液體平衡控制(2)第29頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天●注意事項(xiàng)＊根據(jù)水負(fù)荷、心、肺功能、CVP情況，確定總的脫水量＊心功能衰竭、肺水腫患者，應(yīng)在2~4小時(shí)解決高容量負(fù)荷，緩解肺水腫＊心肺功能改善后，減慢脫水速度，甚至0平衡CBP＊血容量不足者，應(yīng)給予正平衡CBP＊治療過程應(yīng)定期評(píng)估機(jī)體液體平衡情況，隨時(shí)調(diào)整脫水速度和總量＊應(yīng)記錄每小時(shí)的置換液量、透析液量、濾出液量、靜脫水量CBP的液體平衡控制(3)第30頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天CBP的治療劑量(1)◆只有達(dá)到一定的治療劑量，才能清除體內(nèi)的尿素氮、肌酐、水等溶質(zhì)◆劑量是CBP治療所需的某種溶質(zhì)的清除率K（L/d）◆在ARF，根據(jù)BUN來制定劑量，一般要求控制BUN在10~15mmol/L（28~37.5mg/dL），根據(jù)K=G/Cgoal計(jì)算。20~35ml/h/kg。◆根據(jù)Kt/V計(jì)算.一般須Kt/V≥1.2，V為體重的58%~60%，t為時(shí)間。（如70kg患者,V=0.6×70=42L,T=24h,Kt/V=1.2,則K=42×1.2×1000/24=2100ml/h）第31頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天◆單純ARF，需要的治療劑量小◆危重患者需要清除內(nèi)毒素、炎癥介質(zhì)、中大分子毒物，需要的治療劑量大◆

2001年，Ronco等將CBP劑量分為“替代腎臟治療的劑量”（20~35ml/h/kg）和“治療膿毒癥的劑量”（>42.8ml/h/kg）◆高容量血液濾過（HVHF）（>50L/d）才可降低血漿細(xì)胞因子◆國(guó)內(nèi)南京軍區(qū)總醫(yī)院CBP治療SAP常用劑量96L/24hCBP的治療劑量(2)第32頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天

CBP在ICU的臨床應(yīng)用★清除體內(nèi)代謝廢物、毒物★糾正水電解質(zhì)紊亂★確保營(yíng)養(yǎng)支持★促進(jìn)腎功能恢復(fù)★清除細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)第33頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天CBP的特點(diǎn)★血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定：低血壓、心功能不穩(wěn)定患者超濾率>0.35ml/min/kg，低血壓超濾率>0.6ml/min/kg，低血壓高達(dá)60%★緩慢、穩(wěn)定地糾正酸堿平衡★溶質(zhì)清除率高★更好的營(yíng)養(yǎng)支持和靜脈用藥保障

ARF需熱量125~146kJ/kg.d，氨基酸1.5~1.7g/kg.d★清除炎癥介質(zhì)有效清除的條件：①體外清除量與總體含量相比有意義②體外清除與體內(nèi)清除有意義③體外清除對(duì)控制疾病有意義第34頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天CBP在ICU腎臟疾病中的應(yīng)用★腎功能衰竭——治療性CBP，替代腎臟功能，糾正水電解質(zhì)紊亂，清除小分子溶質(zhì)：代謝終產(chǎn)物、毒物，確保營(yíng)養(yǎng)支持，避免腎臟進(jìn)一步的損害＊伴心血管不穩(wěn)定的ARF＊伴高分解代謝的ARF＊伴腦水腫的ARF＊伴MODS的ARF＊伴上述情況的CRF＊無伴上述情況的ARF？第35頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天CBP在ICU非腎臟疾病中的應(yīng)用★以小分子物質(zhì)為清除目標(biāo)，療效肯定＊清除水分，維持液體平衡＊糾正電解質(zhì)平衡紊亂，酸堿平衡紊亂＊頑固性充血性心力衰竭＊水溶性毒物中毒第36頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天CBP在ICU非腎臟疾病中的應(yīng)用★以中、大分子物質(zhì)為清除目標(biāo)＊維持體液平衡＊改善血流動(dòng)力學(xué)：液體平衡、外周血管阻力、炎癥介質(zhì)清除＊清除炎癥介質(zhì)：CBP能清除大量炎癥介質(zhì)＊對(duì)SIRS,ARDS,MODS和急性壞死性胰腺炎等疾病的病理、生理產(chǎn)生影響＊影響免疫應(yīng)答第37頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天CBP在ICU的應(yīng)用★丁峰等13例，3臟器衰竭以上，APACHEII評(píng)分：21~35濾器：F60 模式：前稀釋法肝素抗凝：首劑20mg，追加4~8mg/h低分子量肝素：首劑2500u，追加500u/h置換速度：3000~4000ml/hHVHF時(shí)間：12~140h效果：血IL-1

、IL-6、TNF-

明顯下降7例存活第38頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天CBP在ICU中的應(yīng)用★中山一院23例，APACHEII平均評(píng)分28.5，呼吸機(jī)18例CVVH，2-17d、置換液量（57.8

13.2）L/dCVVHDF，2-8d，置換量（21.3

9.7）L/dScr、BUN、PH值、HCO-3等控制良好Scr150-500mol/L，BUN10-30mmol/L8例存活第39頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天第40頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天第41頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天第42頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天第43頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天★

SIRS、MODS是ICU中發(fā)生ARF的最常見原因感染創(chuàng)傷、SIRS、MODS是一動(dòng)態(tài)連續(xù)體，啟動(dòng)扳機(jī)是感染或損傷，起點(diǎn)是SIRS，SIRS貫穿于始終，終點(diǎn)是MODS導(dǎo)致SIRS、MODS的最常見原因?qū)е翴CU患者的主要死亡原因中毒性休克的死亡率40~80%多數(shù)患者發(fā)展為難治性休克CBP在SIRS中的應(yīng)用第44頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天★炎癥介質(zhì)在SIRS、MODS發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用細(xì)胞因子瀑布反應(yīng)(TNF、IL-1、IL-6等）補(bǔ)體瀑布反應(yīng)(C3a、C5a)凝血瀑布反應(yīng)內(nèi)皮細(xì)胞活化和損傷PBMC、中性粒細(xì)胞活化★組織器官損傷CBP在SIRS中的應(yīng)用第45頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天CBP在SIRS中的應(yīng)用★SIRS促炎癥反應(yīng)和抗炎癥反應(yīng)的平衡內(nèi)毒素,TNF,IL-1敗血癥 IL-4,IL-10,IL-11IL-6,IL-8,NO,創(chuàng)傷 IL-13,PGE2,等白三烯,前列腺素胰腺炎燒傷

促炎癥反應(yīng)抗炎癥反應(yīng)

SIRS

微循環(huán)異常缺血/再灌注毒性介質(zhì)

MODSBone1998

第46頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天●MODS免疫功能失調(diào)理論＊階段1：局部反應(yīng)，促炎和抗炎反應(yīng)平衡，內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定＊階段2：炎癥介質(zhì)釋放進(jìn)循環(huán)中，促炎和抗炎反應(yīng)平衡，內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定＊階段3：SIRS，促炎癥介質(zhì)過度合成和釋放＊階段4；CARS，抗炎癥介質(zhì)過度合成和釋放，免疫功能低下＊階段5：MARS，過度炎癥反應(yīng)與免疫功能低下并存CBP在SIRS中的應(yīng)用第47頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天●抗炎癥介質(zhì)治療可能有助于改善SIRS、MODS的預(yù)后對(duì)抗已生成的炎癥介質(zhì)(TNF、IL-1、IL-6等）阻斷SIRS的持續(xù)和強(qiáng)化臨床試驗(yàn)28項(xiàng)跨國(guó)多中心、隨機(jī)對(duì)照的大宗抗炎癥介質(zhì)臨床試驗(yàn)均未取得成功，如非選擇性NO合成酶抑制劑、可溶性TNF受體、抗內(nèi)毒素單克隆抗體CBP在SIRS中的應(yīng)用第48頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天CBP在SIRS中的應(yīng)用原理（1）★尿毒癥是以腎臟為主的多器官衰竭，多種已知和未知物質(zhì)在體內(nèi)蓄積，導(dǎo)致自身中毒★清除毒性產(chǎn)物，機(jī)體可以維持生存第49頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天CBP在SIRS中的應(yīng)用原理（2）★SIRS由感染、創(chuàng)傷或毒素等引起的，機(jī)體細(xì)細(xì)胞和體液免疫系統(tǒng)過度活化，產(chǎn)生一些可溶性炎性介質(zhì)，參與MODS的病理生理過程★

兩者臨床狀態(tài)可用“體液理論”來解釋，故推測(cè)SIRS與尿毒癥有諸多相似之處，如能從血液中清除毒性物質(zhì)對(duì)SIRS可能有利第50頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天CBP在SIRS治療中的應(yīng)用目標(biāo)★改善敗血癥和SIRS的預(yù)后清除細(xì)胞因子(TNF,IL-1,IL-6,IL-8) 清除心肌抑制因子改善血液動(dòng)力學(xué)狀態(tài)吸附D因子,阻止補(bǔ)體活化第51頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天CBP對(duì)炎癥介質(zhì)的清除的動(dòng)物研究1992年Grootendorstetal（IntensiveCareMed,1992,18:235）：豬內(nèi)毒素休克模型HVHF：6L/h明顯改善動(dòng)脈血壓、心輸出量HVHF濾液可誘發(fā)健康豬產(chǎn)生膿毒血癥提示HVHF可清除有毒的可溶性物質(zhì)1993年Leeetal(CritCareMed1993,21:914)：葡萄球菌性敗血癥動(dòng)物模型HVHF改善血流動(dòng)力學(xué)第52頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天CBP對(duì)炎癥介質(zhì)清除的臨床研究（1）1984Coraimetal銅仿膜心肌抑制因子，對(duì)流清除 1993PascualetalPAN/AN69 D因子

80%：吸附占95%PMMA D因子

50%：吸附占85%醋酸纖維素膜D因子

<10%1996GascheetalPAN（CVVH）D因子，吸附PA D因子無變化第53頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天CBP對(duì)炎癥介質(zhì)清除的臨床研究（2）1997SlivesteretalPAN D因子，吸附 PS D因子

1993LonnemannetalPAN TNF

，吸附 PS TNF

，吸附 1993MillaretalPAN TNF

、IL-8

，吸附或?qū)α鱌S TNF

，吸附對(duì)流 ；IL-8

，對(duì)流第54頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天CBP對(duì)炎癥介質(zhì)清除的臨床研究（3）1997Silvesteretal PAN IL-6

,IL-8

，吸附PS 同PAN 2000季大璽 PS、PAN 初期降低 1998丁峰等 PS膜 IL-1

，對(duì)流清除 IL-6無變化 TNF

，對(duì)流清除第55頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天*P<0.05Time(hours)TNF(pg/ml)MeanserumTNFlevelsinsurvivorsandnon-survivorsofshockovertime.第56頁(yè),共64頁(yè)，2024