隱球菌病的臨床診療體會(huì)

隱球菌病的臨床診療體會(huì)背景隱球菌可致亞急性或慢性深部真菌病-隱球菌病艾滋病的出現(xiàn)和蔓延，致使隱球菌感染的發(fā)生呈明顯上升的趨勢(shì)目前的估計(jì)顯示，全球近100萬/年新型隱球菌性腦膜炎病例被診斷，>60萬人發(fā)生死亡我國(guó)1946年報(bào)道第一例隱球菌病第2頁,共52頁，2024年2月25日，星期天摘要80％病例中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損，是最常見的真菌性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染類型隱球菌可從鼻腔沿嗅神經(jīng)及淋巴管傳至腦膜腦脊液中缺乏存在正常人血清所含的可溶性抗隱球菌因子，故利于隱球菌生長(zhǎng)繁殖第3頁,共52頁，2024年2月25日，星期天危險(xiǎn)人群HIV感染者大劑量使用激素治療單克隆抗體治療其他免疫抑制治療其他看似“正常”的病人第4頁,共52頁，2024年2月25日，星期天危險(xiǎn)人群Schimpff和Bennett對(duì)已治愈的患者進(jìn)行cyptococcin抗原試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)他們對(duì)皮膚試驗(yàn)的反應(yīng)下降，并出現(xiàn)輕微的隱球淋巴細(xì)胞遷移抑制反應(yīng)。這提示在外表正常而后來出現(xiàn)菌病的個(gè)體存在著微小的免疫學(xué)缺陷不能排除這種測(cè)免疫學(xué)缺陷是隱球菌感染所產(chǎn)生的一種獲得性缺陷目前的共識(shí)是隱球菌病可出現(xiàn)于少數(shù)正常個(gè)體第5頁,共52頁，2024年2月25日，星期天流行病學(xué)調(diào)查大多數(shù)的HIV相關(guān)的隱球菌感染是由新型病種所致，偶見哥特變種新生隱球菌遍布全球，ART之前，發(fā)達(dá)國(guó)家HIV感染者中約5-8%的人被診斷播散性隱球菌病隨著ART的普及和及早識(shí)別，發(fā)病率大幅下降，絕大多數(shù)病例CD4計(jì)數(shù)＜100第6頁,共52頁，2024年2月25日，星期天流行病學(xué)與其他真菌病不同，隱球菌病不會(huì)群體性發(fā)生大多數(shù)國(guó)家HIV感染者中隱球菌病的發(fā)生率較一致，AIDS前期的發(fā)生率在澳洲北方（4.7/1000000）比在南方（1.8/1000000）高亞洲國(guó)家或地區(qū)的狀況較為相似第7頁,共52頁，2024年2月25日，星期天隱球菌（屬下約有37個(gè)物種）新型隱球菌主要類型新型（生）變種格特變種上海變種人類主要致病菌第8頁,共52頁，2024年2月25日，星期天病原學(xué)隱球菌屬真菌的特征為其細(xì)胞外被一層由糖蛋白構(gòu)成的凝膠狀莢膜包圍，其功能之一是吸收土壤中的養(yǎng)分新型隱球菌的莢膜與其他物種有些不同，除包含較多的葡糖醛酸與甘露糖，還含有O-乙?；鶊F(tuán)，是感染時(shí)主要的致病因子第9頁,共52頁，2024年2月25日，星期天新型隱球菌芽生繁殖在腦脊液、痰液組織中呈圓形或板圓形直徑約5—20μm膠質(zhì)樣的夾膜肥厚第10頁,共52頁，2024年2月25日，星期天條件致病性菌廣泛分布于自然界土壤、干鴿糞、水果、蔬菜、正常人皮膚和糞便中干鴿糞中可生存2-3年致病性低，通常不感染正常人，但正常人大量接觸后或免疫功能低下者易感染第11頁,共52頁，2024年2月25日，星期天臨床表現(xiàn)經(jīng)呼吸道或皮膚黏膜破損處侵入人體，感染任何器官和組織隱球菌腦膜腦炎（最多見）肺部、皮膚隱球菌病（其次）骨骼隱球菌病等第12頁,共52頁，2024年2月25日，星期天臨床表現(xiàn)—新型隱球菌腦膜腦炎多呈亞急性或慢性起病，少數(shù)急性起病各年齡段均可發(fā)病，20-40歲最常見首發(fā)癥狀常為間歇性頭痛、惡心及嘔吐伴其他非特異性癥狀隨病情發(fā)展頭痛漸加重轉(zhuǎn)為持續(xù)性，伴精神異常、躁動(dòng)不安嚴(yán)重者出現(xiàn)不同程度意識(shí)障礙第13頁,共52頁，2024年2月25日，星期天臨床表現(xiàn)—新型隱球菌腦膜腦炎約半數(shù)以上伴腦神經(jīng)受損以視神經(jīng)最常見其次為第Ⅷ、Ⅲ、Ⅶ、VI腦神經(jīng)部分出現(xiàn)偏癱、抽搐、失語等局灶性腦組織損害癥狀腦膜刺激征為早期最常見的陽性體征，晚期可出現(xiàn)眼底水腫、錐體束征等第14頁,共52頁，2024年2月25日，星期天臨床表現(xiàn)—新型隱球菌腦膜腦炎如隱球菌肉芽腫局限于某一部位，臨床表現(xiàn)與腦膿腫或腦腫瘤相似預(yù)后嚴(yán)重，病死亡率高第15頁,共52頁，2024年2月25日，星期天臨床表現(xiàn)—新型隱球菌腦膜腦炎HIV感染者常表現(xiàn)為伴有發(fā)熱、倦怠、頭痛的亞急性腦膜炎或腦膜腦炎。頸項(xiàng)強(qiáng)直、畏光僅1/4-1/3發(fā)生陣發(fā)性頭痛并逐漸加重，數(shù)周出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高及顱神經(jīng)受累的表現(xiàn)，常伴有眼底滲出和視網(wǎng)膜滲出性改變部分有嗜睡、心理狀態(tài)及性格改變以及記憶喪失等是顱內(nèi)壓增高的結(jié)果是受損腦脊液的吸收或腦實(shí)質(zhì)的感染所致第16頁,共52頁，2024年2月25日，星期天臨床表現(xiàn)—隱球菌肺部感染常與中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染共存或單獨(dú)發(fā)生免疫功能正常者多慢性隱匿起病，無明顯癥狀，僅在x線檢查發(fā)現(xiàn)異常免疫抑制的AIDS患者多為急性重癥，臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重急性肺炎，高熱、呼吸困難、伴明顯的低氧血癥，可發(fā)展為急性呼吸衰竭，如不及時(shí)診治，病死率較高第17頁,共52頁，2024年2月25日，星期天臨床表現(xiàn)--皮膚黏膜隱球菌病根據(jù)感染來源，分為原發(fā)性和繼發(fā)性感染繼發(fā)性感染一般預(yù)示已發(fā)生播散性隱球菌感染，主要來源于血行播散，提示感染嚴(yán)重原發(fā)性感染多獨(dú)立存在，也可能播散到其他部位，發(fā)病前大多具有局部外傷史，一般預(yù)后較好第18頁,共52頁，2024年2月25日，星期天臨床表現(xiàn)--皮膚黏膜隱球菌病很少單獨(dú)發(fā)生，常為腦膜、肺部或其他病灶播散所致主要表現(xiàn)為痤瘡樣皮疹、丘疹、硬結(jié)、肉芽腫等。中央可見壞死，形成潰瘍、瘺管等粘膜損害見于口腔、鼻咽部、表現(xiàn)為結(jié)節(jié)，潰瘍和肉芽腫樣，表現(xiàn)覆蓋粘性滲出性薄膜第19頁,共52頁，2024年2月25日，星期天輔助檢查第20頁,共52頁，2024年2月25日，星期天影像學(xué)檢查檢查—隱球菌肺部感染多種多樣，從無癥狀的結(jié)節(jié)到嚴(yán)重的ARDS常分為單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)塊狀影、片狀浸潤(rùn)影和彌漫混合病變等三種類型臨床常需與肺癌和肺轉(zhuǎn)移癌相鑒別表現(xiàn)為ARDS者類似于PCP第21頁,共52頁，2024年2月25日，星期天影像學(xué)檢查檢查—隱球菌肺部感染胸片特征性表現(xiàn)為肺大葉實(shí)變，亦可為廣泛性浸潤(rùn)、支氣管周圍浸潤(rùn)或粟粒狀病變不侵犯肺門和縱隔淋巴結(jié)第22頁,共52頁，2024年2月25日，星期天其他實(shí)驗(yàn)室檢查—隱球菌肺部感染確診主要依靠組織病理檢查和病灶內(nèi)膿液穿刺標(biāo)本的病原學(xué)涂片和培養(yǎng)無菌部位如經(jīng)皮肺穿活檢標(biāo)本陽性結(jié)果有確診意義痰、咽拭子或支氣管肺泡灌洗液標(biāo)本的陽性結(jié)果，以及血清莢膜多糖抗原陽性，有疑似診斷價(jià)值第23頁,共52頁，2024年2月25日，星期天實(shí)驗(yàn)室檢查血清抗原檢測(cè)陽性者應(yīng)行腰穿，以明確中樞累及情況對(duì)于HIV感染者隱球菌病診斷是有意義的初篩方法對(duì)于腰穿需要推遲或拒絕者更有意義第24頁,共52頁，2024年2月25日，星期天實(shí)驗(yàn)室檢查莢膜多糖抗體可出現(xiàn)于正常人群，可能由于HIV相關(guān)的B細(xì)胞調(diào)控障礙引起IgG合成缺陷，致其對(duì)隱球菌的易感性明顯上升Speed等采用酶免分析法證實(shí)，格特變種感染引起的抗體反應(yīng)比新生變種反應(yīng)強(qiáng)烈，兩者產(chǎn)生的同類抗體滴度也存在差異，前者引起的IgA滴度更高其他病原菌，如毛孢子菌和肺炎鏈球菌的抗原與新生隱球菌莢膜多糖之間存在交叉反應(yīng)，這些抗體對(duì)新生隱球菌并沒有特異性第25頁,共52頁，2024年2月25日，星期天實(shí)驗(yàn)室檢查—新型隱球菌腦膜腦炎HIV感染者合并隱球菌性腦膜炎時(shí)，55%血培養(yǎng)、95%腦脊液培養(yǎng)陽性,

60-80%7天內(nèi)腦脊液墨汁染色涂片陽性CSF常白蛋白水平輕度升高，糖正?；蚪档?，淋巴細(xì)胞異常增多，部分可有少量炎性細(xì)胞。腦脊液壓力多升高，60-80%可達(dá)25cmH2O以上CSF隱球菌抗原通常陽性，無論是否累及腦膜，血清隱球菌抗原均可陽性，并可出現(xiàn)在癥狀出現(xiàn)前數(shù)周-數(shù)月第26頁,共52頁，2024年2月25日，星期天診斷—腦膜腦炎患者的臨床癥狀、體征和腦脊液常規(guī)、生化以及影像學(xué)檢查對(duì)診斷具有重要價(jià)值腦脊液真菌涂片、培養(yǎng)和隱球菌乳膠凝集試驗(yàn)結(jié)果中的任一個(gè)陽性均可確診隱球菌腦膜腦炎第27頁,共52頁，2024年2月25日，星期天診斷—皮膚感染需綜合考慮發(fā)病部位，皮損類型，患者的免疫功能，皮膚病理及真菌學(xué)檢查結(jié)果確診依賴于皮損真菌培養(yǎng)和／或皮損的病理發(fā)現(xiàn)有莢膜的孢子一旦確診，需要進(jìn)行肺、腦脊液以及血液檢查，以區(qū)分是原發(fā)還是繼發(fā)第28頁,共52頁，2024年2月25日，星期天治療目標(biāo)肺部感染治愈感染，防止感染播散到中樞神經(jīng)系統(tǒng)皮膚感染治愈感染，監(jiān)測(cè)感染是否發(fā)生播散中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染消除或減輕臨床癥狀；治愈感染，清除CSF中隱球菌；預(yù)防CNS后遺癥第29頁,共52頁，2024年2月25日，星期天治療HIV陽性患者治療同非感染者，主要注意事項(xiàng)避免抗真菌治療與ARV之間的相互作用降低或盡可能減少IRS發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)治療時(shí)需要觀察患者CD4T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)除特殊情況外，推薦所有病例需終生維持治療，但若患者持續(xù)6個(gè)月以上CD4T細(xì)胞計(jì)數(shù)>200/ul，可酌情停藥第30頁,共52頁，2024年2月25日，星期天治療皮膚感染可選用AMB+5FC、氟康唑或伊曲康唑治療，局部病灶可手術(shù)切除后酌情使用抗真菌藥

肺隱球菌感染輕到中度推薦使用氟康唑首劑400mg，后200mg，q12h；或伊曲康唑首劑400mg，后200mg，q12h，療程6～12個(gè)月重癥或合并中樞感染者應(yīng)按照隱球菌性腦膜炎治療第31頁,共52頁，2024年2月25日，星期天治療--腦膜腦炎初始治療：誘導(dǎo)+鞏固維持和預(yù)防治療第32頁,共52頁，2024年2月25日，星期天初始+鞏固（2010IDSA）推薦方案AmB+5FC至少4周替代方案AmB單用4-6周AmBd+氟康唑（800）4周氟康唑（>800）+5FC6周氟康唑（800-20000）10-12周伊曲康唑（200bid）10-12周鞏固：氟康唑12周維持：氟康唑6-12月第33頁,共52頁，2024年2月25日，星期天治療（NIH）然而，基于越來越多的證據(jù)顯示，AMB脂質(zhì)體對(duì)于播散性隱球菌病是有效的，應(yīng)優(yōu)選，尤其是既往顯著腎功能不全者一項(xiàng)非對(duì)照研究表明平均劑量為4.4mg/kg/dAMB脂質(zhì)體治療的HIV感染者約58％有效荷蘭和澳大利亞的研究中，3周AMB脂質(zhì)體（4mg/kg/d）比AMB（0.7mg/kg/d）更快CSF隱球菌殺菌最近發(fā)表的文章比較了AMB（0.7mg/kg/d）、脂質(zhì)體3mg/kg/d或6mg/kg/d三個(gè)方案，也顯示了類似的結(jié)果，3mg/kg/d的脂質(zhì)體兩性霉素腎毒性明顯更低第34頁,共52頁，2024年2月25日，星期天治療（NIH）至少2周成功誘導(dǎo)治療后AMB+5FC可以停止，隨后給予至少8周氟康唑400mg/d鞏固治療隨后，氟康唑應(yīng)減少到200mg/d維持治療，直至完成至少一年的唑類藥物治療成功誘導(dǎo)治療定義為實(shí)質(zhì)性的臨床癥狀改善和重復(fù)腰椎穿刺腦脊液培養(yǎng)陰性者鞘內(nèi)注射AMB可以提高療效，但注意并發(fā)癥第35頁,共52頁，2024年2月25日，星期天治療（NIH）治療2周后，CSF培養(yǎng)仍陽性預(yù)示復(fù)發(fā)和療效不理想一些專家建議繼續(xù)AMB+5FC直到腦脊液培養(yǎng)為陰性不推薦監(jiān)測(cè)血清或CSF莢膜抗原滴度確定療效如再出現(xiàn)新的癥狀或體征，要重復(fù)腰穿測(cè)腦壓和CSF培養(yǎng)判斷無效和復(fù)發(fā)第36頁,共52頁，2024年2月25日，星期天治療（NIH）用藥前輸入500～1000mlNS可減少AMB腎毒性文獻(xiàn)報(bào)道輸液前30ms，常規(guī)給予對(duì)乙酰氨基酚（650mg）和苯海拉明（25–50mg）或氫化可的松（50–100mg）可改善輸液相關(guān)的不良反應(yīng)輸液期間哌替啶25–50mg靜滴可預(yù)防和治療寒戰(zhàn)、抽搐第37頁,共52頁，2024年2月25日，星期天治療（INH）氟康唑（400-800mg/d）+5FC也是一個(gè)有潛力的替代方案氟康唑基于早期誘導(dǎo)治療殺菌活性不如AMB，建議只應(yīng)用于不能耐受或?qū)?biāo)準(zhǔn)治療無反應(yīng)時(shí)如主要用于誘導(dǎo)治療，起始劑量應(yīng)為1200mg第38頁,共52頁，2024年2月25日，星期天治療伏立康唑和泊沙康唑等新的三唑類作為隱球菌病誘導(dǎo)或維持治療的資料有限，療效不確定大多數(shù)的數(shù)據(jù)報(bào)道使用廣譜三唑類抗真菌藥物用于治療難治性病例，不足50%的成功率第39頁,共52頁，2024年2月25日，星期天維持+預(yù)防維持：氟康唑（200）或伊曲康唑（200bid）預(yù)防關(guān)鍵：治療原發(fā)病不推薦常規(guī)預(yù)防治療第40頁,共52頁，2024年2月25日，星期天高顱壓的處理是隱球腦患者死亡和各種并發(fā)癥的重要原因>50％的患者有顱壓增高，增高原因可能有CNS中隱球菌多糖抗原過多或隱球菌的生長(zhǎng)使蛛網(wǎng)膜顆粒對(duì)CSF的重吸收減少腦膜炎癥，隱球菌球或罕見的CSF交通阻塞等導(dǎo)致的腦積水第41頁,共52頁，2024年2月25日，星期天高顱壓的處理（IDSA）藥物治療長(zhǎng)期效果不明確糖皮質(zhì)激素利尿劑甘油果糖甘露醇等第42頁,共52頁，2024年2月25日，星期天高顱壓的處理腦脊液引流對(duì)于各種頑固性高顱壓有效通過連續(xù)的腰穿間斷引流腰椎置管引流腦室腹腔分流等腰穿間斷引流CSF是目前最為有效、快速的降顱壓方法第43頁,共52頁，2024年2月25日，星期天高顱壓的處理（IDSA）腰椎引流術(shù)的危險(xiǎn)主要見于極少數(shù)伴有肉芽腫損害和阻塞性腦積水的病例長(zhǎng)期的外引流可使患者處于繼發(fā)細(xì)菌感染的危險(xiǎn)腦室腹腔分流術(shù)也可能繼發(fā)細(xì)菌感染，但并不常見進(jìn)行抗真菌治療時(shí)，分流術(shù)通常不會(huì)引起感染擴(kuò)散第44頁,共52頁，2024年2月25日，星期天高顱壓的處理（NIH）顱內(nèi)壓升高可能會(huì)導(dǎo)致臨床惡化，如開放性腦壓在側(cè)臥位≥25cmH2O者發(fā)生的可能性更大在一個(gè)大型臨床試驗(yàn)中，治療2周內(nèi)發(fā)生死亡的93%及3-10周死亡的40%與腦壓升高有關(guān)有伴隨癥狀和體征的患者需立刻給予干預(yù)第45頁,共52頁，2024年2月25日，星期天高顱壓的處理（NIH）腰穿行開放性腦壓測(cè)定應(yīng)是所有隱腦患者要做的對(duì)所有視力模糊、視乳頭水腫、下肢陣攣或其他壓力增加神經(jīng)體征的患者盡快進(jìn)行降顱壓治療初治者常推薦行腰穿引流腦脊液通常為20-30ml/次且要每日重復(fù)，直到癥狀和體征一致改善這樣至少可減低一半第46頁,共52頁，2024年2月25日，星期天高顱壓的處理（NIH）不能耐受腰穿或經(jīng)多次腦脊液引流，癥狀和體征持續(xù)者應(yīng)考慮通過腰椎引流或腦室造瘺術(shù)糖皮質(zhì)激素和甘露醇已被證明在治療高顱壓方面是無效的，也是不推薦的對(duì)于那些沒有IRS征象的高顱壓者，乙酰唑胺的治療是危險(xiǎn)的，也是不推薦的第47頁,共52頁，2024年2月25日，星期天治療失敗的處理治療失敗定義為經(jīng)過2周適當(dāng)?shù)闹委熀鬀]有臨床的改善，包括伴有培養(yǎng)依然陽性的顱內(nèi)壓增高等；或最初的臨床反應(yīng)再次惡化；或4周以上的治療后CSF培養(yǎng)再次陽性并且出現(xiàn)癥狀大多數(shù)治療失敗的原因是不適當(dāng)?shù)恼T導(dǎo)治療、與其他治療藥物的相互作用或IRS的發(fā)生，而非耐藥第48頁,共52頁，2024年2月25日，星期天治療失敗的處理Brandt等對(duì)31名患者連續(xù)分離株的研究證明新生隱球