腫瘤治療相關(guān)嘔吐進(jìn)展

腫瘤治療相關(guān)嘔吐進(jìn)展腫瘤治療相關(guān)性嘔吐定義:伴隨腫瘤治療過(guò)程中發(fā)生的惡心嘔吐CINV 化療相關(guān)性惡心嘔吐Chemotherapy–inducednauseaandvomitingRINV 放療相關(guān)性惡心嘔吐Radiation-InducedNauseaandVomitingPONV術(shù)后惡心嘔吐（postoperativenauseaandVomiting阿片類(lèi)藥物所致惡心嘔吐第2頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天提要一、化療所致惡心嘔吐二、放療所致惡心嘔吐三、腫瘤切除手術(shù)所致惡心和嘔吐四、阿片類(lèi)藥物所致惡心嘔吐五、不良反應(yīng)和并發(fā)癥的處理六、臨床常用止吐藥物第3頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天關(guān)鍵詞風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估預(yù)防為主聯(lián)合用藥全程管理第4頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天第5頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、化療所致惡心嘔吐第6頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天CINV對(duì)患者的影響輕微：不適感、對(duì)治療恐懼感嚴(yán)重：代謝紊亂、營(yíng)養(yǎng)失調(diào)、體重下降 胃腸道粘膜撕裂出血、吸入性肺炎治療依從性降低治療貽誤中止抗腫瘤治療情感體力社會(huì)第7頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天味覺(jué)改變SunCetal.SupportCareCancer.2005血小板減少癥MedianVASScores癥狀減輕化療引起的惡心嘔吐1級(jí)CurrentHealth脫發(fā)抑郁耳毒性體重增長(zhǎng)性功能障礙記憶喪失便秘下肢痛疲勞Flu周?chē)窠?jīng)病變腹瀉排尿困難化療引起的惡心嘔吐4級(jí)化療引起的惡心嘔吐6級(jí)化療引起的惡心嘔吐5級(jí)死亡PerfectHealth化療引起的惡心嘔吐2級(jí)黏膜炎化療引起的惡心嘔吐3級(jí)粒缺性發(fā)熱完全控制黏膜炎死亡中度延遲性惡心急性和延遲性CINV未控ChemotherapyExperiencedPatientsRankSevereCINVNearDeathVisualanalogscale20%需要化療的患者拒絕化療的理由第8頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天5-羥色胺乙酰膽堿組胺內(nèi)啡肽類(lèi)多巴胺P物質(zhì)GABA*Emetic

ReflexCINV的主要病理生理苯海拉明異丙嗪皮質(zhì)類(lèi)固醇苯二氮卓類(lèi)？甲氧氯普胺氯丙嗪維生素B6NavariRM.ExpertOpiniononPharmacotherapy.2009;10(4):629-644.第9頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天CINV=化療所致惡心和嘔吐.1.HeskethPJetal.EurJCancer.2003;39(8):1074–1080.IllustrationbyKirkMoldoff.中樞途徑經(jīng)P物質(zhì)激活由腦中高度聚集的神經(jīng)激肽-1(NK1)受體介導(dǎo)

經(jīng)5-羥色胺刺激由主要位于腸內(nèi)的5-HT3

受體介導(dǎo)外周途徑2條關(guān)鍵途徑，2種關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)第10頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天止吐藥的分類(lèi)TortoricePV,etal.Pharmacotherapy.1990;10:129-145.NavariRM.JSupportOncol.2003;1:89-103.大腦皮質(zhì)層大麻苯二氮類(lèi)藥物化學(xué)感受區(qū)吩噻嗪類(lèi)丁酰苯類(lèi)胃復(fù)安5-HT3受體拮抗劑嘔吐中樞抗組胺類(lèi)抗膽堿類(lèi)內(nèi)臟傳入系統(tǒng)胃復(fù)安（高劑量）5-HT3受體拮抗劑第11頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天預(yù)期性嘔吐Anticipatory急性嘔吐Acute

遲發(fā)性嘔吐

Delayed具有中高度催吐反應(yīng)的化療引起的惡心嘔吐反應(yīng)至少持續(xù)3天CINV的類(lèi)型突破性嘔吐難治性嘔吐解救性止吐預(yù)防性止吐治療失敗治療失敗阿霉素類(lèi)（根據(jù)嘔吐時(shí)間分類(lèi)）第12頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天抗腫瘤藥物的催吐性分級(jí)腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南（２０１４版）第13頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南（２０１４版）第14頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天2004年意大利佩魯賈會(huì)議達(dá)成共識(shí)

確立4個(gè)致吐風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)先后被MASCC/NCCN/ASCO所采用致吐風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)患者嘔吐發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)HIGH(高度致吐風(fēng)險(xiǎn))>90%MODERATE(中度致吐風(fēng)險(xiǎn))30-90%LOW(輕度致吐風(fēng)險(xiǎn))10-30%MINIMAL(輕微致吐風(fēng)險(xiǎn))<10%MASCC(MultinationalAssociationofSupportiveCareinCancer)第15頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天臨床試驗(yàn)中報(bào)告的惡心和嘔吐的定義分級(jí)1234惡心食欲缺乏，不伴有飲食習(xí)慣改變口服吸收下降，不伴有體重顯著下降、脫水或營(yíng)養(yǎng)不良；需要靜脈補(bǔ)液（<24小時(shí)）口服熱量或液體攝入不足；

需要靜脈補(bǔ)液、管飼或TPN（≥24小時(shí)）危及生命的后果嘔吐24小時(shí)發(fā)作一次24小時(shí)發(fā)作2-5次；需要靜脈補(bǔ)液（<24小時(shí)）24小時(shí)發(fā)作≥6次；需要靜脈補(bǔ)液或TPN

（≥24小時(shí)）危及生命的后果IV=靜脈內(nèi);TPN=全腸外營(yíng)養(yǎng).1.NCI不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)v3.0；2006./forms/CTCAEv3.pdf.

第16頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天CINV的影響因素藥物因素化療藥物致吐作用的強(qiáng)弱藥物單次劑量和用法，是否聯(lián)合化療既往化療是否合理有效應(yīng)用鎮(zhèn)吐藥非藥物因素年齡較輕的女性、既往妊娠期嘔吐者暈動(dòng)病病史、低酒精攝入量既往化療惡心嘔吐控制不良者胃腸道手術(shù)治療者電解質(zhì)紊亂焦慮第17頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天化療所致惡心嘔吐的治療原則

□預(yù)防為主

治療前給予預(yù)防性止吐治療。

接受高度、中度催吐風(fēng)險(xiǎn)藥物進(jìn)行化療的惡心嘔吐反應(yīng)至少持續(xù)3天和2天。

□止吐藥的選擇：基于催吐風(fēng)險(xiǎn)、既往使用止吐藥經(jīng)歷及個(gè)體因素。

□多藥聯(lián)合：基于催吐風(fēng)險(xiǎn)最高的藥物，聯(lián)合應(yīng)用若干種止吐藥效果更好。

□注意避免止吐藥物副作用

□良好的生活方式

□注意可能導(dǎo)致或者加重腫瘤患者惡心嘔吐的其它因素第18頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天部分或完全性腸梗阻腦轉(zhuǎn)移電解質(zhì)紊亂：高鈣、高血糖、低鈉血癥尿毒癥伴隨治療用藥，如阿片類(lèi)藥化療等引起的胃腸麻痹，如長(zhǎng)春新堿前庭功能障礙，精神心理因素，如焦慮考慮非化療催吐性因素第19頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天抗腫瘤藥物所致惡心和嘔吐的預(yù)防第20頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天第21頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天第22頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天第23頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天第24頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南（２０１４版）第25頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南（２０１４版）第26頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天高致吐化療——預(yù)防嘔吐化療開(kāi)始前Aprepitant125mgd180mgd2-3DXM12mgd18mgd2-45-HT3受體拮抗劑Granisetron

OndansetronDolasetronPalonosetronLorazepam(氯羥安定）0.5-2mgq6hd1-4第27頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天連續(xù)多天化療的管理原則連續(xù)多日化療期間，急性和遲發(fā)性嘔吐有可能重疊發(fā)生，故在制定每日止吐方案較為困難。中高致吐性化療，5-HT3受體拮抗劑應(yīng)該每天化療開(kāi)始前給藥。中、高致吐性化療，應(yīng)該給予地塞米松每日一次，并在化療結(jié)束后持續(xù)應(yīng)用2-3天，以預(yù)防可能的遲發(fā)性惡心/嘔吐。阿瑞吡坦可以用于高致吐性藥物的多日化療，以預(yù)防延遲性惡心/嘔吐。阿瑞吡坦應(yīng)該在化療前1小時(shí)給藥，需同時(shí)給予5-HT3受體拮抗劑與地塞米松。第28頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天d1化療前DXM12mg5-HT3受體拮抗劑氯羥安定部分Aprepitantd2-4DXM8mgor5-HT3受體拮抗劑or胃復(fù)安0.5mg/kgor20mgq6h

苯海拉敏25-50mgq4-6horAprepitant80mgd2-3

氯羥安定中度致吐化療——預(yù)防嘔吐第29頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天低度致吐化療——預(yù)防嘔吐化療前DXM12mgor丙氯拉嗪10mgq4-6hor胃復(fù)安20－40mgq4-6h1-2mg/m2q3-4h

苯海拉敏

氯羥安定第30頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天輕微致吐化療不進(jìn)行預(yù)防嘔吐治療24小時(shí)內(nèi)惡心嘔吐，2級(jí)藥物第31頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天任何惡心嘔吐增加不同類(lèi)型藥物丙氯拉嗪25mgq12h15mgq8-12h10mgq4-6h胃復(fù)安苯海拉敏氯羥安定5－HT3受體拮抗劑氟哌啶醇1－2mgq4-6h大麻酚DXM奧氮平2.5-5mgbid無(wú)N/V－治療方案不變NorV－本方案治療N/V未控制－5級(jí)治療突發(fā)性嘔吐治療第32頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天突破性惡心/嘔吐的管理原則預(yù)防比治療更重要?？偟闹委熢瓌t：添加一個(gè)其他種類(lèi)的止吐藥。一般經(jīng)靜脈、肌注或經(jīng)肛門(mén)給藥，口服不適合。多種止吐藥同時(shí)應(yīng)用時(shí)，可能需要更換方案或給藥途徑。確保補(bǔ)充適當(dāng)水分及體液，監(jiān)測(cè)并及時(shí)糾正可能的電解質(zhì)異常。下一周期化療前應(yīng)進(jìn)行再評(píng)估，注意可能引起嘔吐的非化療因素：腦轉(zhuǎn)移電解質(zhì)失衡腸道腫瘤浸潤(rùn)或其他胃腸道異常其他并發(fā)癥下一周期化療前，應(yīng)重新調(diào)整止吐方案。出現(xiàn)消化不良癥狀，考慮抗酸治療（H2受體阻斷藥或質(zhì)子泵抑制劑）第33頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天先期性嘔吐預(yù)防和治療預(yù)防：每周期化療前用最佳止吐治療行為治療：放松/全身脫敏催眠/誘導(dǎo)聯(lián)想音樂(lè)療法阿普唑侖0.5-2mg治療前夜氯羥安定0.5-2mg治療前夜或晨第34頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天解救性治療的管理原則總原則是必要時(shí)增加不同類(lèi)型的止吐藥丙氯拉嗪25mg納肛每12hor10mgPOorIV每4或6h

或胃復(fù)安10-40mgPOorIV每4或6h

或勞拉西泮0.5-2mgPO每4或6h

或昂丹司瓊16mgPOor8mgIVdaily

或格拉司瓊1-2mgPOdailyor1mgPObidor0.01mg/kg(最大1mg)IVor透皮劑含34.3mg格拉司瓊或多拉司瓊100mgPOdailyor1.8mg/kgIVor100mgIV

或氟哌啶醇1-2mgPO每4-6hprn

或屈大麻酚5-10mgPO每3或6h

或大麻隆1-2mgPObid

或地塞米松12mgPOorIVdaily

或奧氮平2.5-5mgPObid(2B推薦)

或異丙嗪12.5-25mgPOorIV每4h有惡心嘔吐治療效果后續(xù)周期惡心嘔吐已控惡心和/或嘔吐未控有計(jì)劃地繼續(xù)按原方案進(jìn)行解救性治療，而不是必要時(shí)給藥升高止吐治療的級(jí)別第35頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、放療所致惡心嘔吐第36頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天□迄今尚不明確，多因素共同作用的結(jié)果。□胃腸道內(nèi)（尤其是小腸），對(duì)于放療特別敏感。在放療照射野之內(nèi)，可以直接刺激上消化道傳入神經(jīng)纖維。□延髓最后區(qū)也可能涉及放療相關(guān)的惡心嘔吐。□放射誘導(dǎo)的組織崩解產(chǎn)物也可能刺激ＣＴＺ。RINV的機(jī)制第37頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天照射部位上腹部盆腔其它部位照射區(qū)面積大小多區(qū)照射多區(qū)單區(qū)發(fā)生率90%的全身放療患者會(huì)出現(xiàn)嘔吐RINV的風(fēng)險(xiǎn)第38頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天分割劑量越高總劑量越高自身因素第39頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天催吐風(fēng)險(xiǎn)以及預(yù)防與治療腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南（２０１４版）第40頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、腫瘤切除手術(shù)所致惡心和嘔吐第41頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天具備上述任一種情況者即為低?；颊?，具備２種情況為中危患者，３種或以上即為高危患者。PONV的高危因素腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南（２０１４版）第42頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天□應(yīng)根據(jù)危險(xiǎn)因素的多少酌情采用１～３種止吐藥物進(jìn)行預(yù)防；□聯(lián)合用藥的防治作用均優(yōu)于單一用藥；□增加藥物劑量或重復(fù)使用同作用機(jī)制的藥物不能顯著提高效果；□預(yù)防用藥應(yīng)考慮藥物起效和持續(xù)作用時(shí)間，一般應(yīng)于手術(shù)結(jié)束前給予靜脈負(fù)荷量，以后再持續(xù)或依據(jù)作用時(shí)間間斷給藥。PONV的藥物預(yù)防和治療原則第43頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天PONV的藥物推薦腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南（２０１４版）第44頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天術(shù)后惡心、嘔吐管理指南

——美國(guó)門(mén)診麻醉學(xué)會(huì)

第45頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天第46頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天四、阿片類(lèi)藥物所致惡心嘔吐第47頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天□嘔吐中樞：接受來(lái)自阿片、大麻素、５?ＨＴ３、５?ＨＴ４、多巴胺Ｄ２、膽堿能及組胺等多種受體組成的化學(xué)感應(yīng)帶的刺激，可能是阿片類(lèi)藥物導(dǎo)致惡心嘔吐的主要原因?！跄c道５?ＨＴ受體以及阿片受體興奮導(dǎo)致胃腸運(yùn)動(dòng)減少，并且使食道下端括約肌張力減低，是促發(fā)惡心、嘔吐的機(jī)制。阿片類(lèi)藥所致嘔吐的機(jī)制第48頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天□推薦以５?ＨＴ３受體拮抗劑、地塞米松或氟哌啶的一種或兩種作為首選預(yù)防藥（２Ａ）?！跞绻园l(fā)生惡心嘔吐，可疊加另一種藥物（２Ｂ）?！趸?qū)︻B固性惡心嘔吐加用小劑量酚噻嗪類(lèi)藥，抗膽堿藥（東莨菪堿），或阿瑞匹坦（Ｃ）。藥物預(yù)防和治療原則第49頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天五、不良反應(yīng)和并發(fā)癥的處理第50頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天□電解質(zhì)紊亂：嘔吐及禁食□便秘：５?ＨＴ３受體拮抗劑最常見(jiàn)?！醺姑洠骸躅^痛：５?ＨＴ３受體拮抗劑的常見(jiàn)?！蹂F體外系癥狀：見(jiàn)于甲氧氯普胺

第51頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天六、臨床常用止吐藥物第52頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天1960s1970s1980s1990s2000sPhenothiazines:第一個(gè)被證實(shí)有效的藥物證實(shí)高劑量胃復(fù)安增加療效證實(shí)聯(lián)合糖皮質(zhì)激素療效更佳第一個(gè)5HT3RA的臨床研究1st5HT3RAs開(kāi)始廣泛應(yīng)用于臨床2nd5HT3RA批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床NK1受體拮抗劑批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床，國(guó)內(nèi)目前尚未上市CINV防治藥物的發(fā)展歷史第53頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天英文名通用中文名（商品名）上市時(shí)間生產(chǎn)公司Ondansetron恩丹西酮(樞復(fù)寧)1990年葛蘭素史克Granisetron格拉司瓊(凱特瑞)1994年羅氏Tropisetron托烷司瓊(嘔必停)1992年諾華公司Ramosetron雷莫司瓊(奈西雅)1996年日本山之內(nèi)公司Azasetron阿扎司瓊(蘇羅同)1994年日本煙草Dolasetron多拉司瓊1997年安萬(wàn)特公司Palonosetron帕洛諾司瓊2003.7.25HelsinnHealthcare5-HT3受體拮抗劑第54頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天經(jīng)典結(jié)合位點(diǎn)帕洛諾司瓊特有新結(jié)合位點(diǎn)28%19%5-HT3受體3D構(gòu)型帕洛諾司瓊3D構(gòu)型帕洛諾司瓊特有新結(jié)合位點(diǎn)——高親和力和超長(zhǎng)半衰期的基礎(chǔ)22%誘發(fā)5-HT3受體內(nèi)陷，受體結(jié)合位點(diǎn)減少54%，從而發(fā)揮長(zhǎng)效拮抗作用第55頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天消除半衰期與5-HT3R親和力pKi（-㏒[Ki]）用法分類(lèi)恩丹西酮3－4h8.398mg，3次/日第一代多拉司瓊7.3h7.610mg/日第一代托烷司瓊8h/5mg/日第一代格拉司瓊9h8.913mg/日第一代雷莫司瓊6h/0.3mg/日第一代帕洛諾司瓊40h10.450.25mg第二代常用5-HT3R拮抗劑的特點(diǎn)第56頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天第57頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天阿瑞匹坦最初作為抗抑郁藥被開(kāi)發(fā)是此類(lèi)藥物的先驅(qū)者具有高度選擇性的NK1受體拮抗劑，能夠與中樞神經(jīng)系統(tǒng)NK1受體緊密結(jié)合長(zhǎng)達(dá)數(shù)天時(shí)間

第58頁(yè),共64頁(yè)，2024年2月25日，星期天

——

作用機(jī)制

阿瑞匹坦是針對(duì)人類(lèi)P物質(zhì)/神經(jīng)激肽-1(NK1)受體的一種選擇性、高親和力拮抗劑□針對(duì)NK1

受體的選擇性是其他受體選擇性的≥3,000倍□對(duì)5-羥色胺、多巴胺和皮質(zhì)類(lèi)固醇受體親和力低或無(wú)親和力

可穿過(guò)血腦屏障