降脂治療之邁出突破第一步

降脂治療之邁出突破第一步血脂異常治療的目標(biāo)？內(nèi)容中國調(diào)脂治療現(xiàn)狀如何達(dá)到降脂治療目標(biāo)？第2頁,共37頁，2024年2月25日，星期天調(diào)脂治療

是心血管疾病一級和二級預(yù)防的重要措施生活方式干預(yù)：包括戒煙、改變飲食、體育鍛煉、體重控制、減少酒精攝入1、PreventionofCardiovascularDisease.Guidelinesforassessmentandmanagementofcardiovascularrisk.WHO2007.2、SmithSCJr,etal.Circulation.Circulation2011,124:2458-2473生活方式干預(yù)抗高血壓治療調(diào)脂治療抗血小板藥物調(diào)脂治療一級預(yù)防二級預(yù)防第3頁,共37頁，2024年2月25日，星期天降低LDL-C

是權(quán)威指南推薦的調(diào)脂治療首要目標(biāo)2004年NCEPATPIII在進(jìn)行調(diào)脂治療時(shí)，應(yīng)將降低LDL-C作為首要目標(biāo)GrundySM,etal.Circulation.2004;110(2):227-39.中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會(huì).中華心血管病雜志.2007;35(5):390-429.GenestJ,etal.CanJCardiol2009;25(10):567-579.ZeljkoReiner,etal.EuropeanHeartJournal.2011;32:1769–18182011年ESC/EAS

血脂異常治療指南2009年加拿大血脂異常和心血管疾病預(yù)防2004年中國成人血脂異常防治指南第4頁,共37頁，2024年2月25日，星期天LDL-C<70mg/dL方可遏抑動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展O'KeefeJHJr,etal.JAmCollCardiol.2004Jun2;43(11):2142-6LDL-C水平（mg/dL）最小管腔直徑下降（mm/年）第5頁,共37頁，2024年2月25日，星期天LDL-C<70mg/dL可顯著降低極高?；颊叩?/p>

心血管事件風(fēng)險(xiǎn)研究入組了1337例伴穩(wěn)定性冠心病的患者，隨訪33個(gè)月，比較LDL-C達(dá)到治療目標(biāo)(<70mg/dL)與LDL-C>70mg/dL對心血管事件（心血管死亡、ACS、臨床情況惡化所致的血運(yùn)重建、卒中或心律失常事件）的影響。RallidisLS,etal.ExpertOpinPharmacother.2011;12(10):1481-9兩組相比：P<0.001LDL-C<70mg/dL無心血管事件率1.00.80.60.40.201.00.02.03.04.0隨訪時(shí)間（年）LDL-C>70mg/dL(n=809)第6頁,共37頁，2024年2月25日，星期天問題1：在目前的臨床實(shí)踐中，您認(rèn)為哪組患者需要降LDL-C至70mg/dL?

A.冠心病患者、糖尿病患者、中重度CKD患者、高血壓患者

B.冠心病患者、糖尿病患者、中重度CKD患者、Score評分大于10%

C.冠心病患者、糖尿病患者、吸煙人群,、core評分大于10%

D.冠心病患者、HDL-C<40mg/dL、中重度CKD患者、score評分大于10%

E.冠心病患者、糖尿病患者、中重度CKD患者、C-反應(yīng)蛋白>2mg/L第7頁,共37頁，2024年2月25日，星期天2011年ESC/EAS指南：各危險(xiǎn)人群的描述EuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818危險(xiǎn)程度描述極高危CVD：通過侵入或非侵入性檢查（如冠脈造影、核醫(yī)學(xué)成像、超聲心動(dòng)圖負(fù)荷試驗(yàn)、超聲發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈斑塊）診斷的CVD、陳舊性心梗、ACS、冠脈血運(yùn)重建（PCI或CABG）、其他動(dòng)脈血運(yùn)重建手術(shù)、缺血性卒中、外周動(dòng)脈疾?。≒AD）

T2DM、T1DM合并靶器官損害(如微量白蛋白尿)

中重度CKD(GFR<60mL/min/1.73m2)SCORE評分>10%高危

單項(xiàng)危險(xiǎn)因素顯著升高(如血脂異常和重度高血壓)5%≤SCORE評分<10%中危1%≤SCORE評分<5%，應(yīng)結(jié)合其它指標(biāo)來判斷低危SCORE評分<1%極高危人群界定更加廣泛第8頁,共37頁，2024年2月25日，星期天血脂治療指南推薦的LDL-C目標(biāo)趨向嚴(yán)格低危中危/中高危高危極高危2004年NCEPATPIII160mg/dl130mg/dl最佳(中高危)100mg/dl100mg/dl最佳70mg/dl/2007年中國成人血脂異常防治指南160mg/dl130mg/dl100mg/dl80mg/dl2009年加拿大血脂異常和心血管疾病預(yù)防指南≥50%<2mmol/L(~77mg/dL)或≥50%<2mmol/L(~77mg/dL)或≥50%/2011年ESC/EAS血脂異常治療指南/<3.0mmol/L(<~115mg/dL)<2.5mmol/L(<~100mg/dL)<1.8mmol/L(<~70mg/dL)和/或≥50%GrundySM,etal.Circulation.2004;110(2):227-39.中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會(huì).中華心血管病雜志.2007;35(5):390-429GenestJ,etal.CanJCardiol2009;25(10):567-579.ZeljkoReiner,etal.EuropeanHeartJournal.2011;32:1769–1818權(quán)威指南推薦：極高?；颊叩腖DL-C應(yīng)降至<70mg/dL和/或降低≥50%第9頁,共37頁，2024年2月25日，星期天薈萃分析：他汀治療，時(shí)間越長、LDL-C降幅越大，獲益越大58項(xiàng)他汀臨床試驗(yàn)的薈萃分析：治療組n＝76,359；安慰劑組n＝71,962LawMR.BMJ,BMJ.2003;326(7404):1423-1429.他汀治療時(shí)間越長，獲益越大LDL-C降低幅度越大,獲益越多≥1.50.8-1.40.2-0.7第10頁,共37頁，2024年2月25日，星期天LDL-C水平更低，心腦血管獲益更大CholesterolTreatmentTrialists'(CTT)Collaboration.Lancet.2010;376(9753):1670–1681第11頁,共37頁，2024年2月25日，星期天血脂異常治療的目標(biāo)？內(nèi)容中國調(diào)脂治療現(xiàn)狀如何達(dá)到降脂治療目標(biāo)？第12頁,共37頁，2024年2月25日，星期天REALITY-CHINA調(diào)查ZhouYJ,etal.Presentedat2012ACC.19個(gè)省市84個(gè)中心12,244例門診患者遍布全國各地選取門診患者反映國內(nèi)現(xiàn)狀第13頁,共37頁，2024年2月25日，星期天真實(shí)世界的現(xiàn)狀：

中國門診患者的LDL-C達(dá)標(biāo)率僅為32.8%REALITY-CHINA調(diào)查了中國19個(gè)省市、84個(gè)中心的12,244例門診患者，評估其LDL-C達(dá)標(biāo)率（基于ATPIII指南推薦的LDL-C目標(biāo)），反映現(xiàn)實(shí)中中國門診患者的調(diào)脂現(xiàn)狀。ZhouYJ,etal.Presentedat2012ACC.組間比較：P<0.0001ATP

III

LDL-C目標(biāo)：<160mg/dL<130mg/dL<100mg/dL<70mg/dL第14頁,共37頁，2024年2月25日，星期天亞洲高膽固醇血癥患者的LDL-C達(dá)標(biāo)率

不到50%這是一項(xiàng)評估亞太高膽固醇血癥患者降LDL-C達(dá)標(biāo)情況的研究研究調(diào)查了501名臨床醫(yī)生和8064例接受降脂治療≥3個(gè)月的年齡≥18歲的高膽固醇血癥患者Park,Chiang,etal.EurJPrevCardiol.2012Aug;19(4):781-94.LDL-C目標(biāo)值：第15頁,共37頁，2024年2月25日，星期天亞洲醫(yī)生在患者LDL-C未達(dá)標(biāo)時(shí)的用藥習(xí)慣Park,Chiang,etal.EurJPrevCardiol.2012Aug;19(4):781-94.這是一項(xiàng)評估亞太高膽固醇血癥患者降LDL-C達(dá)標(biāo)情況的研究研究調(diào)查了501名臨床醫(yī)生和8064例接受降脂治療≥3個(gè)月的年齡≥18歲的高膽固醇血癥患者*未達(dá)LDL-C目標(biāo)患者中不同隨訪治療的患者比例第16頁,共37頁，2024年2月25日，星期天血脂異常治療的目標(biāo)？內(nèi)容中國調(diào)脂治療現(xiàn)狀如何達(dá)到降脂治療目標(biāo)？第17頁,共37頁，2024年2月25日，星期天提高他汀使用劑量選用低劑強(qiáng)效他汀提高達(dá)標(biāo)率-

我們面臨選擇：

第18頁,共37頁，2024年2月25日，星期天提高他汀劑量是否可以提高降脂達(dá)標(biāo)率？1.KnoppRH.NEnglJMed.1999;341(7):498-511.2.SteinEA.AmJCardiol.2002;89(5A):50C-57C.8倍劑量降低6%010305080他汀劑量(mg/d)LDL-C降低(%)他汀“6原則”劑量倍增一次，LDL-C降幅僅增加5%-6%20407060降低6%降低6%0-25-50-75他汀“6原則”的存在決定難以通過提高劑量降脂達(dá)標(biāo)第19頁,共37頁，2024年2月25日，星期天JonesP,etal.AmJCardiol.1998;81(5):582-7絕大部分他汀即使高劑量也無法達(dá)標(biāo)10mg20mg40mg80mg氟伐他?。?0mg(n=12)；40mg(n=12)普伐他汀：10mg(n=14)；20mg(n=41)；40mg(n=25)洛伐他汀：20mg(n=16)；40mg(n=16)；80mg(n=11)辛伐他?。?0mg(n=70)；20mg(n=49)；40mg(n=61)阿托伐他?。?0mg(n=73)；20mg(n=51)；40mg(n=61)；80mg(n=10)0–-10–-20–-30–-40–-50–-60–平均LDL-C變化（%）總體日劑量（mg）*?*??*??*?*?*?****?治療8周后：*與阿托伐他汀同劑量時(shí)相比:P≤0.01?與阿托伐他汀10mg時(shí)相比:P≤0.02?與阿托伐他汀20mg時(shí)相比:P≤0.05第20頁,共37頁，2024年2月25日，星期天但是，隨劑量增加，他汀相關(guān)的橫紋肌溶解風(fēng)險(xiǎn)增高Holbrook,Aetal.CanadianJournalofCardiology.2011;27:146–151.分析2004-2008年加拿大警戒項(xiàng)目和美國FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)中他汀相關(guān)的橫紋肌溶解數(shù)據(jù)，評估真實(shí)世界中肌病的嚴(yán)重程度與等效劑量的相關(guān)性。阿托伐他汀等劑量（mg/d）發(fā)生橫紋肌溶解的Log風(fēng)險(xiǎn)率（95%CI）以阿托伐他汀10mg為基準(zhǔn)，80mg等劑量的風(fēng)險(xiǎn)比為11.3(95%CI6.4-20.4,P<0.0001)40mg等劑量的風(fēng)險(xiǎn)比為3.8(95%CI2.3-6.6,P<0.0001)100,0001000010000,100<5510204080n=260例橫紋肌溶解，不包括西立伐他汀的數(shù)據(jù)第21頁,共37頁，2024年2月25日，星期天隨劑量增加，他汀相關(guān)的肝損風(fēng)險(xiǎn)增高洛伐他汀20mg辛伐他汀20mg阿托伐他汀10mg洛伐他汀40mg辛伐他汀40mg普伐他汀40mg洛伐他汀80mg辛伐他汀80mg氟伐他汀80mg阿托伐他汀80mgAlsheikh-AliAA,etal.JAmCollCardiol.2007Jul31;50(5):409-18.研究評估他汀降LDL-C療效與肝酶升高、橫紋肌溶解和癌癥發(fā)生率之間的相關(guān)性，共合并分析了23個(gè)他汀治療組的數(shù)據(jù)，隨訪了309,506人-年。主要分析了降LDL-C療效與肝酶升高、橫紋肌溶解風(fēng)險(xiǎn)，其中肝酶升高和橫紋肌溶解的數(shù)據(jù)分別來自22個(gè)和21個(gè)治療組。第22頁,共37頁，2024年2月25日，星期天JAMA薈萃分析：高劑量他汀治療比中等劑量他汀增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)12%PreissD,etal.JAMA.2011;305(24):2556-2564該薈萃分析包含了5項(xiàng)比較高劑量他汀與中等劑量他汀的隨機(jī)、對照、終點(diǎn)研究，入選的研究均為入組超過1000例患者，觀察1年以上，以評估高劑量他汀治療與中等劑量他汀相比是否增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。高劑量vs.中劑量他汀的糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加12%風(fēng)險(xiǎn)率(95%CI)糖尿病發(fā)生率事件數(shù)/人數(shù)（%）高劑量中劑量風(fēng)險(xiǎn)率(95%CI)第23頁,共37頁，2024年2月25日，星期天提高他汀使用劑量他汀“6原則”的存在決定難以通過提高劑量降脂達(dá)標(biāo)隨劑量增加，他汀相關(guān)不良反應(yīng)增加第24頁,共37頁，2024年2月25日，星期天提高達(dá)標(biāo)率-

我們面臨選擇：

提高他汀使用劑量選用低劑強(qiáng)效他汀第25頁,共37頁，2024年2月25日，星期天瑞舒伐他汀20mg降低LDL-C達(dá)50%，

與阿托伐他汀80mg相似研究設(shè)計(jì)：VOYAGER是一項(xiàng)大型薈萃分析，共分析了37項(xiàng)研究期>4周的血脂異?；颊呓邮苋鹗娣ニ?、阿托伐他汀、辛伐他汀治療的隨機(jī)對照研究，探討三種他汀類藥物劑量增加與其降脂療效，及使患者達(dá)標(biāo)之間的關(guān)系NichollsSJ,etal.AmJCardiol.2010;105(1):69-76.*P<0.001瑞舒伐他汀10mg與阿托伐他汀10mg、20mg及辛伐他汀10mg、20mg、40mg相比?P<0.001瑞舒伐他汀20mg與阿托伐他汀20mg、40mg及辛伐他汀20mg、40mg、80mg相比#P<0.001阿托伐他汀80mg與瑞舒伐他汀10mg相比**P<0.05阿托伐他汀20mg與瑞舒伐他汀5mg相比因瑞舒伐他汀40mg在中國未注冊故原文中40mg瑞舒伐他汀相關(guān)數(shù)據(jù)在該圖表中被刪去他汀治療劑量5mg10mg20mg40mg80mg-60-50-40-30-20-100辛伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀LDL-C自基線的變化（%）-27

(n=365)-33

(n=2929)-39

(n=548)-45

(n=479)-50##

(n=2072)-50?

(n=3554)-44*

(n=11690)-39

(n=670)-36

(n=7837)-41#

(n=3908)-46

(n=1324)第26頁,共37頁，2024年2月25日，星期天在極高?；颊咧校鹗娣ニ?0mg的降LDL-C達(dá)標(biāo)率優(yōu)于阿托伐他汀40mg，與阿托伐他汀80mg相似一項(xiàng)大型Meta分析中，對25,075例接受不同劑量瑞舒伐他汀、阿托伐他汀或者辛伐他汀治療的心血管高?；颊哌M(jìn)行分析，基于ESC/EAS血脂異常治療指南推薦的LDL-C目標(biāo)(LDL-C降幅≥50%或LDL-C＜70mg/dL),以了解這些患者的LDL-C達(dá)標(biāo)情況。KarlsonBW,etal.PresentedatISA2012on25-29March2012.VOYAGER研究亞組分析*瑞舒伐他汀10mg與阿托伐他汀10-20mg和辛伐他汀10-20mg相比：P<0.001?瑞舒伐他汀20mg與阿托伐他汀20-40mg和辛伐他汀20-80mg相比：P<0.001劑量LDL-C達(dá)標(biāo)的患者比例（%）瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀102040800.00.51.01.52.03.0n=7583*n=2246?n=5226n=59n=2818n=2099n=898n=428n=1554n=174注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊故原文中40mg瑞舒伐他汀相關(guān)數(shù)據(jù)在圖表中被刪除第27頁,共37頁，2024年2月25日，星期天在真實(shí)世界中，瑞舒伐他汀能幫助更多患者達(dá)到LDL-C目標(biāo)值組間比較：P<0.0001ZhouYJ,etal.Presentedat2012ACC..REALITY-CHINA調(diào)查了中國19個(gè)省市、84個(gè)中心的12,244例門診患者，評估其LDL-C達(dá)標(biāo)率（基于ATPIII指南推薦的LDL-C目標(biāo)），反映現(xiàn)實(shí)中中國門診患者的調(diào)整現(xiàn)狀。第28頁,共37頁，2024年2月25日，星期天同等降LDL-C療效下他汀肌毒性和肝毒性的比較CK上升達(dá)10倍正常上限

并有肌肉癥狀出現(xiàn)西立伐他汀(0.2,0.3,0.4,0.8mg)普伐他汀(20,40mg)發(fā)現(xiàn)CK>正常上限10倍的患者比例*(%)0.00.51.01.52.02.53.0203040506070阿托伐他汀(10,20,40,80mg)辛伐他汀(40,80mg)瑞舒伐他汀(10,20)氟伐他汀(20,40,80mg)洛伐他汀(20,40,80mg)阿托伐他汀(10,20,40,80mg)辛伐他汀(40,80mg)瑞舒伐他汀(10,20)*連續(xù)檢測2次升高>正常上限的3倍0.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C的降低(%)發(fā)現(xiàn)ALT>正常上限3倍的患者比例

*(%)BrewerHBJr.AmJCardiol.2003;92(4B):23K-29K.研究回顧分析了12,569例接受瑞舒伐他汀治療的血脂異?；颊叩陌踩?，評估瑞舒伐他汀的獲益-風(fēng)險(xiǎn)比特性。肌毒性肝毒性注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊故原文中40mg瑞舒伐他汀相關(guān)數(shù)據(jù)在圖表中被刪除第29頁,共37頁，2024年2月25日，星期天瑞舒伐他汀20mg與阿托伐他汀80mg相比的不良事件發(fā)生率SchneckDW,etal.AmJCardiol2003;91:33–41瑞舒伐他汀劑量（mg）阿托伐他汀劑量（mg）5(n=38)10(n=45)20(n=39)10(n=43)20(n=39)40(n=42)80(n=41)任何不良事件18(47.4)

25(55.6)15(38.5)15(34.9)15(38.5)26(61.9)23(56.1)脂肪變性3(7.9)4(8.9)1(2.6)03(7.7)4(9.5)4(9.8)頭痛

2(5.3)2(4.4)2(5.1)2(4.7)3(7.7)4(9.5)2(4.9)疼痛

2(5.3)1(2.2)1(2.6)1(2.3)03(7.1)2(4.9)惡心1(2.6)001(2.3)02(4.8)1(2.4)皮疹

1(2.6)1(2.2)1(2.6)1(2.3)000竇炎1(2.6)3(6.7)01(2.3)1(2.6)01(2.4)乏力

02(4.4)1(2.6)1(2.3)1(2.6)1(2.4)0腹瀉2(5.3)01(2.6)1(2.3)1(2.6)1(2.4)3(7.3)肌痛

01(2.2)03(7.0)01(2.4)1(2.4)ALT升高001(2.6)01(2.6)2(4.8)2(4.9)CK升高0001(2.3)1(2.6)03(7.3)鼻炎

00001(2.6)2(4.8)2(4.9)注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊故原文中40mg瑞舒伐他汀相關(guān)數(shù)據(jù)在圖表中被刪除第30頁,共37頁，2024年2月25日，星期天LUNAR研究：瑞舒伐他汀20mg與阿托伐他汀80mg相比的嚴(yán)重不良事件和停藥率一項(xiàng)前瞻性、多中心、隨機(jī)、平行對照、開放標(biāo)記的IIIb期臨床研究。1391例患者簽署知情同意書后經(jīng)過3天篩選期，符合入組標(biāo)準(zhǔn)的825例受試者被隨機(jī)分配（1:1:1）接受瑞舒伐他汀20

mg（RSV20）、瑞舒伐他汀40

mg（RSV40）或阿托伐他汀80

mg（ATV80）治療12周。治療開始的2、6、12周分別進(jìn)行評估。起病至首次血液分析的平均時(shí)間為1.3天，起病至隨機(jī)分配接受藥物治療的平均時(shí)間為3.9天PittB,etal.AmJCardiol.2012May1;109(9):1239-46.注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊故原文中40mg瑞舒伐他汀相關(guān)數(shù)據(jù)在圖表中被刪除第31頁,共37頁，2024年2月25日，星期天瑞舒伐他汀20mg不增加不良反應(yīng)和停藥率ShepherdJetal.AmJCardiol2004;94:882-888注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊故原文中40mg瑞舒伐他汀相關(guān)數(shù)據(jù)在圖表中被刪除第32頁,共37頁，20