血液與造血系統(tǒng)藥物執(zhí)業(yè)藥師

血液與造血系統(tǒng)藥物執(zhí)業(yè)藥師考綱目標(biāo)血液系統(tǒng)用藥1.抗凝血藥肝素、低分子量肝素、華法林的藥理作用、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)2.促凝血藥維生素K、抗纖維蛋白溶解藥的藥理作用特點(diǎn)3.抗血小板藥阿司匹林、雙嘧達(dá)莫、噻氯匹定的藥理作用及臨床應(yīng)用4.纖維蛋白溶解藥鏈激酶、尿激酶、t—PA的臨床應(yīng)用5.抗貧血藥鐵劑、葉酸、維生素B12重組人促紅素的臨床應(yīng)用6.造血細(xì)胞生長(zhǎng)因子重組人粒細(xì)胞集落刺激因子、重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子的臨床應(yīng)用第2頁,共57頁，2024年2月25日，星期天血液中存在著凝血與抗凝血、纖溶和抗纖溶兩個(gè)對(duì)立、統(tǒng)一的機(jī)制，兩者保持動(dòng)態(tài)平衡，共同維持血液的流動(dòng)性。

一旦平衡失調(diào)：*凝血亢進(jìn)→血管內(nèi)凝血→血栓栓塞性疾病*抗凝亢進(jìn)→出血性疾病。

概述第3頁,共57頁，2024年2月25日，星期天凝血第4頁,共57頁，2024年2月25日，星期天凝血第5頁,共57頁，2024年2月25日，星期天肝素（heparin）【來源和化學(xué)】最初得自肝，目前多自豬腸粘膜和豬、牛肺臟中提取粘多糖硫酸酯，分子量為3-15kDa存在于肥大細(xì)胞、血漿及血管內(nèi)皮細(xì)胞中，具強(qiáng)酸性第一節(jié)抗凝血藥第6頁,共57頁，2024年2月25日，星期天肝素（heparin）【體內(nèi)過程】吸收：口服不被吸收，常靜脈給藥分布：60%集中于血管內(nèi)皮代謝：肝素酶、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)排泄：腎臟第一節(jié)抗凝血藥第7頁,共57頁，2024年2月25日，星期天肝素（heparin）【藥理作用】體內(nèi)外均有強(qiáng)大的抗凝作用靜注起效快，維持時(shí)間短發(fā)揮作用依賴于抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ），滅活Ⅱa、Ⅻa、Ⅺa、Ⅸa、Ⅹa第一節(jié)抗凝血藥第8頁,共57頁，2024年2月25日，星期天肝素（heparin）【藥理作用】除抗凝作用外，肝素還具有：使血管內(nèi)皮釋放脂蛋白酶，水解乳糜微粒和VLDL，發(fā)揮調(diào)血脂作用抑制炎癥介質(zhì)活性和炎癥細(xì)胞活動(dòng)，呈現(xiàn)抗炎作用抑制血管平滑肌細(xì)胞增生，抗血管內(nèi)膜增生抑制血小板聚集第一節(jié)抗凝血藥第9頁,共57頁，2024年2月25日，星期天肝素（heparin）【臨床應(yīng)用】血栓栓塞性疾病彌散性血管內(nèi)凝血防治心肌梗死、腦梗死、心血管手術(shù)及外周靜脈術(shù)后血栓形成體外抗凝第一節(jié)抗凝血藥第10頁,共57頁，2024年2月25日，星期天肝素對(duì)已形成的血栓無效第11頁,共57頁，2024年2月25日，星期天肝素（heparin）【不良反應(yīng)】自發(fā)性出血：表現(xiàn)為各種粘膜出血、關(guān)節(jié)腔內(nèi)積血和傷口出血等短暫性的血小板減少長(zhǎng)期應(yīng)用可致骨質(zhì)疏松和骨折【解救措施】輕度過量，停藥即可嚴(yán)重出血，可緩慢注射硫酸魚精蛋白第一節(jié)抗凝血藥是強(qiáng)堿性蛋白質(zhì)，帶有正電荷，與肝素結(jié)合成穩(wěn)定的復(fù)合物而使肝素失活第12頁,共57頁，2024年2月25日，星期天低分子量肝素

(lowmolecularweightheparin,LMWH)第一節(jié)抗凝血藥分子量低于6.5kDa的肝素：依諾肝素具有選擇性抗凝血因子Xa活性，而對(duì)凝血酶和其他凝血因子影響較小的特點(diǎn)低分子量肝素分子鏈較短，不能與AT-Ⅲ和凝血酶同時(shí)結(jié)合使抗血栓作用和致出血作用分離第13頁,共57頁，2024年2月25日，星期天用于預(yù)防骨外科手術(shù)后深靜脈血栓形成、急性心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛和血液透析、體外循環(huán)等引起的出血，也可用硫酸魚精蛋白來治療低分子量肝素

(lowmolecularweightheparin,LMWH)第14頁,共57頁，2024年2月25日，星期天肝素低分子量肝素抗凝機(jī)制作用于Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa、Ka、纖溶酶選擇性作用于Ⅹa抗凝特點(diǎn)抗血栓作用強(qiáng)，但易致出血靜注抗凝維持時(shí)間短抗血栓作用強(qiáng)，不易致出血靜注抗凝維持時(shí)間長(zhǎng)第15頁,共57頁，2024年2月25日，星期天香豆素類代表藥物：華法林（Warfarin）雙香豆素（Dicoumarol）新抗凝（Acenocoumarol）第一節(jié)抗凝血藥第16頁,共57頁，2024年2月25日，星期天香豆素類（coumarins）【體內(nèi)過程】

吸收：口服均易吸收，生物利用度達(dá)100%

分布：華法林和雙香豆素的血漿蛋白結(jié)合率為90%－－99%

代謝：華法林和雙香豆素經(jīng)肝代謝

排泄：華法林和雙香豆素經(jīng)尿糞排泄新抗凝原形經(jīng)腎排泄

注意：此類藥物可通過胎盤，也能進(jìn)入乳汁第一節(jié)抗凝血藥第17頁,共57頁，2024年2月25日，星期天香豆素類（coumarins）【藥理作用】

此類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與維生素K相似，抑制維生素K在肝由環(huán)氧化物向氫醌型轉(zhuǎn)化，從而阻止維生素K的反復(fù)利用，進(jìn)而抑制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ前體的合成第一節(jié)抗凝血藥第18頁,共57頁，2024年2月25日，星期天香豆素類（coumarins）抗凝特點(diǎn)作用緩慢在體外無抗凝作用作用持久第一節(jié)抗凝血藥第19頁,共57頁，2024年2月25日，星期天【臨床應(yīng)用】

主要用于防治血栓栓塞性疾病心房纖顫和心臟瓣膜病所致血栓栓塞髖關(guān)節(jié)手術(shù)患者預(yù)防復(fù)發(fā)性血栓栓塞性疾病香豆素類（coumarins）第一節(jié)抗凝血藥第20頁,共57頁，2024年2月25日，星期天【不良反應(yīng)】過量易致自發(fā)性出血華法林能通過胎盤屏障，可引起出血性疾病影響胎兒骨骼正常發(fā)育【解救措施】應(yīng)立即停藥并緩慢靜注大量維生素K或輸新鮮血液香豆素類（coumarins）第一節(jié)抗凝血藥第21頁,共57頁，2024年2月25日，星期天巴比妥類、苯妥英鈉、利福平香豆素類的藥物相互作用

患者對(duì)香豆素類敏感性↑患者對(duì)香豆素類敏感性↓食物缺乏、廣譜抗生素應(yīng)用或膽汁過少腸道吸收維生素K減少凝血因子合成減少合用血漿蛋白結(jié)合率高藥物合用肝藥酶抑制劑肝病、老年人阿司匹林、保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁水楊酸鹽、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁合用肝藥酶誘導(dǎo)劑維生素K過量藥物與受體親和力↑甲亢甲減腸道吸收藥物障礙第一節(jié)抗凝血藥第22頁,共57頁，2024年2月25日，星期天肝素香豆素類抗凝特點(diǎn)在體內(nèi)、外均有強(qiáng)大抗凝作用口服無效，靜注有效起效快、維持時(shí)間短體內(nèi)有效、體外無效口服有效起效慢、維持時(shí)間長(zhǎng)作用機(jī)制與AT-III結(jié)合，促進(jìn)AT-III-凝血酶復(fù)合物形成，滅活凝血酶香豆素類是維生素K拮抗劑，在肝臟抑制維生素K由環(huán)氧化物向氫醌型轉(zhuǎn)化，影響凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化作用，臨床應(yīng)用血栓栓塞性疾病彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）心血管手術(shù)、心導(dǎo)管、血液透析等抗凝體外抗凝

解救措施停用肝素，注射帶有陽電荷的魚精蛋白

靜注維生素K或輸新鮮血液防治血栓栓塞性疾病第23頁,共57頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)纖維蛋白溶解藥纖維蛋白溶解藥可使纖維蛋白溶解酶原（又稱纖溶酶原）轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白溶解酶（又稱纖溶酶），纖溶酶通過降解纖維蛋白和纖維蛋白原而限制血栓增大和降解血栓，故又稱血栓溶解藥。對(duì)新鮮血栓效果好，對(duì)已機(jī)化的血栓難以發(fā)揮作用第24頁,共57頁，2024年2月25日，星期天纖溶酶原纖溶酶纖維蛋白降解產(chǎn)物纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白降解產(chǎn)物＋＋＋＋＋＋＋＋＋凝血酶鏈激酶尿激酶阿尼普酶－氨甲苯酸氨甲環(huán)酸t(yī)-PAKa激活物第25頁,共57頁，2024年2月25日，星期天鏈激酶（streptokinase）由丙組β-溶血性鏈球菌培養(yǎng)液中提得的一種蛋白質(zhì)與內(nèi)源性纖維蛋白酶原結(jié)合形成復(fù)合物，并促使纖維蛋白溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，水解血栓中纖維蛋白，導(dǎo)致血栓溶解治療血栓栓塞性疾病第26頁,共57頁，2024年2月25日，星期天鏈激酶尿激酶來源丙組β-溶血性鏈球菌培養(yǎng)液人尿作用機(jī)制與內(nèi)源性纖維蛋白溶酶原形成復(fù)合物直接激活纖溶酶原抗原性有無第27頁,共57頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)抗血小板藥血小板在止血、血栓形成、動(dòng)脈粥樣硬化等過程中起著重要作用?？寡“逅幱址Q血小板抑制藥，即抑制血小板粘附、聚集以及釋放等功能的藥物第28頁,共57頁，2024年2月25日，星期天【分類】抑制血小板代謝的藥物：阿司匹林阻礙ADP介導(dǎo)的血小板活化的藥物：噻氯匹定凝血酶抑制藥：阿加曲班GPⅡb/Ⅲa受體阻斷藥：阿昔單抗第三節(jié)抗血小板藥第29頁,共57頁，2024年2月25日，星期天阿司匹林（aspirin）阿司匹林能與環(huán)加氧酶活性部分絲氨酸發(fā)生不可逆的乙?；磻?yīng)，使酶失活，抑制花生四烯酸代謝，減少對(duì)血小板有強(qiáng)大促聚集作用的血栓烷A2（TXA2）的產(chǎn)生，使血小板功能抑制。小劑量應(yīng)用防止血栓形成第三節(jié)抗血小板藥第30頁,共57頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)抗血小板藥雙嘧達(dá)莫(dipyridamole)抑制磷酸二酯酶活性增強(qiáng)PGI2活性激活腺苷活性輕度抑制血小板的環(huán)氧酶促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞PGI2的生成

用于血栓栓塞性疾病、人工心臟瓣膜置換術(shù)后，防止血小板血栓形成第31頁,共57頁，2024年2月25日，星期天第四節(jié)促凝血藥維生素K(vitaminK)VitK1：植物性食物VitK2：腸道細(xì)菌產(chǎn)生，腐敗魚粉VitK3：人工合成VitK4：人工合成第32頁,共57頁，2024年2月25日，星期天維生素K【藥理作用】參與肝合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白S微量腦室內(nèi)注射VitK3有明顯鎮(zhèn)痛作用，和嗎啡鎮(zhèn)痛作用有交叉耐藥現(xiàn)象第33頁,共57頁，2024年2月25日，星期天維生素K【臨床應(yīng)用】用于梗阻性黃疸、膽瘺、慢性腹瀉、早產(chǎn)兒、新生兒出血等患者，及香豆素類、水楊酸類藥物或其他原因?qū)е履冈^低而引起的出血者長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗生素應(yīng)作適當(dāng)補(bǔ)充，以免維生素K缺乏。第34頁,共57頁，2024年2月25日，星期天【不良反應(yīng)】

維生素K1靜脈注射太快可產(chǎn)生潮紅、呼吸困難、胸痛、虛脫。較大劑量維生素K3對(duì)新生兒、早產(chǎn)兒可發(fā)生溶血及高鐵血紅蛋白癥。葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏病人也可誘發(fā)溶血。

維生素K第35頁,共57頁，2024年2月25日，星期天第五節(jié)抗貧血藥

循環(huán)血液中紅細(xì)胞數(shù)或血紅蛋白量低于正常稱為貧血。臨床常見貧血為缺鐵性貧血，也有巨幼紅細(xì)胞性貧血和再生障礙性貧血。后者是骨髓造血功能抑制所致，治療比較困難。缺鐵性貧血可用鐵劑，巨幼細(xì)胞性貧血可用葉酸和維生素B12治療。第36頁,共57頁，2024年2月25日，星期天正常鐵的吸收和代謝

第37頁,共57頁，2024年2月25日，星期天轉(zhuǎn)鐵蛋白與鐵的吸收第38頁,共57頁，2024年2月25日，星期天血紅蛋白第39頁,共57頁，2024年2月25日，星期天缺鐵性貧血第40頁,共57頁，2024年2月25日，星期天鐵劑

硫酸亞鐵（ferroussulfate）枸櫞酸鐵銨（ferricammoniumcitrate）右旋糖酐鐵（irondextran）

第41頁,共57頁，2024年2月25日，星期天鐵劑【體內(nèi)過程】都以亞鐵形式在十二指腸和空腸上段吸收體內(nèi)鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)需要轉(zhuǎn)鐵蛋白

第42頁,共57頁，2024年2月25日，星期天鐵劑【藥理作用】

鐵是紅細(xì)胞成熟階段合成血紅素必不可少的物質(zhì)，吸收到骨髓的鐵，吸附在有核紅細(xì)胞膜上并進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的線粒體，與原卟啉結(jié)合，形成血紅素，后者再與珠蛋白結(jié)合，形成血紅蛋白第43頁,共57頁，2024年2月25日，星期天鐵劑【臨床應(yīng)用】治療失血過多或需鐵增加所致的缺鐵性貧血慢性失血、營養(yǎng)不良、妊娠第44頁,共57頁，2024年2月25日，星期天鐵劑【不良反應(yīng)】刺激胃腸道引起惡心、嘔吐、上腹部不適便秘過量可引起中毒第45頁,共57頁，2024年2月25日，星期天葉酸和維生素B12葉酸（folicacid）廣泛存在于動(dòng)、植物食品中維生素B12為含鈷復(fù)合物，廣泛存在于動(dòng)物內(nèi)臟、牛奶、蛋黃中維生素B12必須與胃壁細(xì)胞分泌的內(nèi)因子結(jié)合才能免受胃液消化而進(jìn)入空腸吸收第46頁,共57頁，2024年2月25日，星期天5-甲基四氫葉酸四氫葉酸甲基B12B125,10-甲烯四氫葉酸

二氫葉酸甲酰四氫葉酸

葉酸葉酸和維生素B12第47頁,共57頁，2024年2月25日，星期天巨幼細(xì)胞性貧血第48頁,共57頁，2024年2月25日，星期天葉酸和維生素B12葉酸用于治療各種巨幼紅細(xì)胞性貧血葉酸對(duì)抗藥甲氨蝶呤、乙氨嘧啶等所致的巨幼紅細(xì)胞性貧血，需用甲酰四氫葉酸鈣治療維生素B12用于惡性貧血和巨幼細(xì)胞性貧血第49頁,共57頁，2024年2月25日，星期天重組人粒細(xì)胞集落刺激因子和

重組人粒細(xì)胞／巨噬細(xì)胞集落刺激因子

用于腫瘤放療、化療引起骨髓抑制及自體骨髓移植所致的白細(xì)胞減少，并可預(yù)防因白細(xì)胞減少引起的并發(fā)感染，也用于再生障礙性貧血及急性白血病。第50頁,共57頁，2024年2月25日，星期天第六節(jié)血容量擴(kuò)充藥大量失血或失血漿（如燒傷）可引起血容量降低，導(dǎo)致休克。迅速補(bǔ)足以至擴(kuò)充血容量是抗休克的基本療法除全血和血漿外，也可應(yīng)用人工合成的血容量擴(kuò)充劑對(duì)血容量擴(kuò)充劑的基本要求是能維持血液膠體滲透壓；排泄較慢；無毒、無抗原性目前最常用的是右旋糖酐第51頁,共57頁，2024年2月25日，星期天右旋糖酐（dextran）

是葡萄糖的聚合物中分子量（平均分子量為70000）低分子量（平均分子量為400