藥物化學(xué)課件解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

藥物化學(xué)課件解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥自1971年英國的JohnVane發(fā)現(xiàn)了環(huán)氧化酶-1（COX-1），闡明了抗炎藥的作用機(jī)制以來，開發(fā)出許多解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥，目前已有百余種藥物上市，全世界每天約有3000萬人使用這類藥物來緩解疼痛。其中，非甾體抗炎藥是抗風(fēng)濕病的一線藥物。解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第2頁,共99頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥第3頁,共99頁，2024年2月25日，星期天解熱鎮(zhèn)痛藥的作用機(jī)制解熱作用作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，同時還可抑制前列腺素的合成與釋放,使升高的體溫調(diào)節(jié)降至正常。使發(fā)熱病人的體溫恢復(fù)正常對正常人體溫?zé)o明顯影響解熱鎮(zhèn)痛藥第4頁,共99頁，2024年2月25日，星期天鎮(zhèn)痛作用

該類藥物的鎮(zhèn)痛作用與中樞鎮(zhèn)痛藥嗎啡類不同，它僅對頭痛、牙痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛和神經(jīng)痛等慢性鈍痛有較好作用，而對創(chuàng)傷性劇痛和內(nèi)臟平滑肌痙攣引起的絞痛無效，這類藥物一般也不易出現(xiàn)嗎啡類藥物的所引起的耐受性和成癮性。解熱鎮(zhèn)痛藥第5頁,共99頁，2024年2月25日，星期天吡唑酮類：安乃近水楊酸類:阿司匹林苯胺類：對乙酰氨基酚解熱鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥的分類解熱鎮(zhèn)痛藥第6頁,共99頁，2024年2月25日，星期天1.1水楊酸類解熱鎮(zhèn)痛藥發(fā)展史

植物來源的水楊酸是人類最早使用的藥物之一。早在15世紀(jì)就有記載咀嚼柳樹皮可以減輕疼痛。1838年，人們從植物中提取得到水楊酸，1860年Kolbe首次用苯酚鈉和二氧化碳成功地合成得到水楊酸，從而開辟了一條大量且廉價合成水楊酸的途徑。解熱鎮(zhèn)痛藥第7頁,共99頁，2024年2月25日，星期天解熱鎮(zhèn)痛藥第8頁,共99頁，2024年2月25日，星期天

1875年Buss（巴斯）首次將水楊酸鈉作為解熱鎮(zhèn)痛和抗風(fēng)濕藥物用于臨床。水楊酸的酸性比較強(qiáng)（pKa3.0），即使將其制成鈉鹽后，對胃腸道的刺激仍比較大，因此，對水楊酸的結(jié)構(gòu)改造一直是人們關(guān)注的重點(diǎn)。水楊酸鈉解熱鎮(zhèn)痛藥第9頁,共99頁，2024年2月25日，星期天水楊酸水楊酰胺雙水楊酸酯貝諾酯解熱鎮(zhèn)痛藥第10頁,共99頁，2024年2月25日，星期天

1886年，水楊酸苯酯被合成并用于臨床。

1859年Gilm首次合成得到乙酰水楊酸，但40年后（1899年）才由Bayer公司的Dreser應(yīng)用于臨床，改名為阿司匹林（asprin），至今已有100多年的歷史。水楊酸苯酯乙酰水楊酸

阿司匹林解熱鎮(zhèn)痛藥第11頁,共99頁，2024年2月25日，星期天125二氟尼柳水楊酸膽堿抗炎活性比aspirin強(qiáng)4倍。salicylicacid和膽堿成鹽后，加速salicylicacid的吸收，口服后血藥濃度在10min內(nèi)達(dá)峰。解熱鎮(zhèn)痛藥第12頁,共99頁，2024年2月25日，星期天阿司匹林鋁賴氨匹林aspirin的鹽類衍生物，在胃內(nèi)不分解，因此對胃無刺激。對胃刺激小，水溶性好，可制成注射劑，起效快。解熱鎮(zhèn)痛藥第13頁,共99頁，2024年2月25日，星期天水楊酸類解熱鎮(zhèn)痛藥的代表藥物解熱鎮(zhèn)痛藥第14頁,共99頁，2024年2月25日，星期天第15頁,共99頁，2024年2月25日，星期天但含量不超過0.003%（W/W）時則無影響。第16頁,共99頁，2024年2月25日，星期天第17頁,共99頁，2024年2月25日，星期天第18頁,共99頁，2024年2月25日，星期天第19頁,共99頁，2024年2月25日，星期天臨床用途1、解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎2、具有強(qiáng)效的抗血小板聚集作用3、預(yù)防結(jié)腸癌解熱鎮(zhèn)痛藥第20頁,共99頁，2024年2月25日，星期天副作用：可引起胃腸道出血或潰瘍

本品對消化道的刺激一方面是由于aspirin本身具有羧基，而且在制備過程中引入或貯存過程分解產(chǎn)生的水楊酸雜質(zhì)也會增加對胃腸道的刺激；另一方面aspirin還可以抑制對胃粘膜具有保護(hù)作用的前列腺素的合成，所以長期使用本品時，會引起消化道出血。解熱鎮(zhèn)痛藥第21頁,共99頁，2024年2月25日，星期天第22頁,共99頁，2024年2月25日，星期天第23頁,共99頁，2024年2月25日，星期天苯胺類1886年發(fā)現(xiàn)乙酰苯胺，具很強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛作用，稱退熱冰并在臨床上使用。但其毒性太大，可導(dǎo)致出現(xiàn)高鐵血紅蛋白和黃疸。1887年合成非那西汀，對頭痛、發(fā)熱、風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛及痛經(jīng)等效果顯著，曾廣泛用于臨床。上世紀(jì)70年代發(fā)現(xiàn)非那西汀有腎毒性、致癌、視網(wǎng)膜毒性，被各國陸續(xù)廢棄使用。1893年對乙酰氨基酚上市。有良好的解熱鎮(zhèn)痛作用，毒性低。發(fā)展第24頁,共99頁，2024年2月25日，星期天1.2苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥發(fā)展史苯胺乙酰苯胺（1886）被稱為退熱冰。但后來發(fā)現(xiàn)其毒性太大，特別是高劑量，可導(dǎo)致出現(xiàn)高鐵血紅蛋白和黃疸，故在臨床上已不用。解熱鎮(zhèn)痛藥第25頁,共99頁，2024年2月25日，星期天非那西?。?887）它對頭痛、發(fā)熱、風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛及痛經(jīng)等效果顯著，曾廣泛用于臨床。但后來發(fā)現(xiàn)phenacetin對腎有持續(xù)性的毒性并可導(dǎo)致胃癌及對視網(wǎng)膜產(chǎn)生毒性，而被各國陸續(xù)廢棄使用。對乙酰氨基酚（1893）臨床上用于發(fā)熱、頭痛、風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛及痛經(jīng)等，其毒性低于phenacetin。在paracetamol上市50年后，才發(fā)現(xiàn)它是phenacetin和acetanilide的體內(nèi)代謝產(chǎn)物。它的解熱鎮(zhèn)痛作用與aspirin相當(dāng)，但無抗炎作用。解熱鎮(zhèn)痛藥第26頁,共99頁，2024年2月25日，星期天代表藥物解熱鎮(zhèn)痛藥第27頁,共99頁，2024年2月25日，星期天結(jié)構(gòu)和命名

N-（4-羥基苯基）乙酰胺解熱鎮(zhèn)痛藥第28頁,共99頁，2024年2月25日，星期天理化性質(zhì)酸性：白色結(jié)晶，微帶酸性穩(wěn)定性：空氣中很穩(wěn)定，水溶液中的穩(wěn)定性與溶液的pH值有關(guān)。pH6時最為穩(wěn)定，其t1/2為21.8年（25℃）。

解熱鎮(zhèn)痛藥（酸性或堿性溶液中水解）第29頁,共99頁，2024年2月25日，星期天水解、氧化反應(yīng)溶解在乙醇中呈橙紅色或棕色。酸性及堿性均能促進(jìn)水解反應(yīng)，故制劑及保存都要注意。解熱鎮(zhèn)痛藥第30頁,共99頁，2024年2月25日，星期天鑒別反應(yīng)1、對乙酰氨基酚水溶液+三氯化鐵紫色2、水解后重氮化-偶合反應(yīng)解熱鎮(zhèn)痛藥（Fecl3反應(yīng)）第31頁,共99頁，2024年2月25日，星期天合成路線解熱鎮(zhèn)痛藥第32頁,共99頁，2024年2月25日，星期天對乙酰氨基酚代謝藥效和藥理理化性質(zhì)解熱鎮(zhèn)痛作用緩和持久，無抗炎作用；抑制中樞PG前列腺素的合成，對外周PG合成的抑制弱治療劑量下，不良反應(yīng)小；大劑量和長期使用，可導(dǎo)致肝、腎損傷第33頁,共99頁，2024年2月25日，星期天01020304泰諾成分撲熱息痛解熱鎮(zhèn)痛鹽酸偽麻黃堿減充血劑氫溴酸右美沙酚鎮(zhèn)咳馬來酸氯苯那敏緩解過敏第34頁,共99頁，2024年2月25日，星期天苯樂來(撲炎痛、貝諾酯)孿藥

Twindrug本品系對乙酰氨基酚與阿司匹林形成的酯，在體內(nèi)水解后，產(chǎn)生阿司匹林和對乙酰氨基酚起作用，臨床用途同阿司匹林，是阿司匹林的前藥。由于阿司匹林中的羧酸基已成酯，故對胃無刺激作用，不良反應(yīng)小，病人易于耐受，更適用于老人和兒童使用。第35頁,共99頁，2024年2月25日，星期天前藥拼合原理前藥是指一些在體外活性較小或者無活性的化合物，在體內(nèi)進(jìn)過酶的催化或者非酶作用，釋放出活性物質(zhì)從而發(fā)揮其藥理作用的化合物，其常常指講活性藥物（原藥）與麼中無毒性化合物以共價鍵相連接而生成的新化學(xué)實(shí)體。把兩個具有生物活性的化合物利用共價鍵連接起來,待進(jìn)入體內(nèi)后再緩慢水解成原來的兩個化合物,以協(xié)同加強(qiáng)藥效,降低毒副作用。重要概念第36頁,共99頁，2024年2月25日，星期天解熱鎮(zhèn)痛藥第37頁,共99頁，2024年2月25日，星期天解熱鎮(zhèn)痛藥第38頁,共99頁，2024年2月25日，星期天解熱鎮(zhèn)痛藥第39頁,共99頁，2024年2月25日，星期天第40頁,共99頁，2024年2月25日，星期天第41頁,共99頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)非甾體抗炎藥

非甾體抗炎藥第42頁,共99頁，2024年2月25日，星期天非甾體抗炎藥炎癥機(jī)體對感染的一種防御機(jī)制★主要表現(xiàn)為紅腫、疼痛等。第43頁,共99頁，2024年2月25日，星期天非甾體抗炎藥第44頁,共99頁，2024年2月25日，星期天

炎癥的發(fā)生相當(dāng)復(fù)雜，一般認(rèn)為是當(dāng)細(xì)胞膜受到某種炎性刺激時，導(dǎo)致細(xì)胞膜功能紊亂，磷脂酶A2（PLA2)被激活，催化水解細(xì)胞內(nèi)膜磷脂上的花生四烯酸（AA）部分轉(zhuǎn)化成為游離狀態(tài)的AA，釋放出的AA經(jīng)過環(huán)氧化酶（COX）和5-脂氧酶（5-LO）兩條途徑進(jìn)行代謝。產(chǎn)出大量的前列腺素（PGS）和白三烯（LTs）等炎癥介質(zhì)，從而導(dǎo)致炎癥的發(fā)生。phospholipids

PLA2

ArachidonicAcid5-LO

COX

PGs

LTs

炎癥的發(fā)生與抗炎藥的作用機(jī)制甾體抗炎藥非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥第45頁,共99頁，2024年2月25日，星期天非甾體抗炎藥的分類非甾體抗炎藥芳基丙酸類：布洛芬、萘普生5吡唑酮類：羥布宗12鄰氨基苯甲酸類：甲芬那酸3苯乙酸類：雙氯芬酸鈉461，2-苯并噻嗪類：吡羅昔康吲哚乙酸類：吲哚美辛第46頁,共99頁，2024年2月25日，星期天2.1吡唑酮類非甾體抗炎藥第47頁,共99頁，2024年2月25日，星期天第48頁,共99頁，2024年2月25日，星期天第49頁,共99頁，2024年2月25日，星期天代表藥物非甾體抗炎藥第50頁,共99頁，2024年2月25日，星期天結(jié)構(gòu)和命名4-butyl-1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-3,5-pyrazolidinedione4-丁基-1-（4-羥基苯基）-2-苯基-3,5-吡唑烷二酮12345非甾體抗炎藥吡唑烷第51頁,共99頁，2024年2月25日，星期天非甾體抗炎藥第52頁,共99頁，2024年2月25日，星期天第53頁,共99頁，2024年2月25日，星期天第54頁,共99頁，2024年2月25日，星期天理化性質(zhì)

1.酸性非甾體抗炎藥3,5-吡唑烷二酮類藥物的抗炎作用與化合物的酸性有密切關(guān)系。3，5位的二羰基增強(qiáng)4-位的氫原子酸性，這歸因于存在如下共振式：第55頁,共99頁，2024年2月25日，星期天非甾體抗炎藥第56頁,共99頁，2024年2月25日，星期天第57頁,共99頁，2024年2月25日，星期天第58頁,共99頁，2024年2月25日，星期天第59頁,共99頁，2024年2月25日，星期天非甾體抗炎藥的分類非甾體抗炎藥5吡唑酮類：羥布宗12鄰氨基苯甲酸類：甲芬那酸3苯乙酸類：雙氯芬酸鈉461，2-苯并噻嗪類：吡羅昔康吲哚乙酸類：吲哚美辛芳基丙酸類：布洛芬、萘普生第60頁,共99頁，2024年2月25日，星期天2.2鄰氨基苯甲酸類非甾體抗炎藥生物電子等排原理水楊酸甲芬那酸非甾體抗炎藥第61頁,共99頁，2024年2月25日，星期天傳統(tǒng)的電子等排方法的發(fā)展★不僅具有相同總數(shù)的“外層電子”★在很多方面存在相似性

☆分子大小、分子形狀（鍵角、雜化度）

☆構(gòu)象、電子分布

☆脂水分配系數(shù)、pKa

☆化學(xué)反應(yīng)活性和氫鍵形成能力等非甾體抗炎藥第62頁,共99頁，2024年2月25日，星期天代表藥物非甾體抗炎藥第63頁,共99頁，2024年2月25日，星期天

結(jié)構(gòu)和命名2-[(2,3-dimethylphenyl)amino]benzoicacid2-[（2,3-二甲基苯基）氨基]-苯甲酸12123非甾體抗炎藥第64頁,共99頁，2024年2月25日，星期天理化性質(zhì)1、其氯仿溶液在紫外燈下呈強(qiáng)烈的綠色熒光；2、其硫酸溶液與重鉻酸鉀反應(yīng)顯深藍(lán)色，隨即變?yōu)樽鼐G色。非甾體抗炎藥第65頁,共99頁，2024年2月25日，星期天構(gòu)效關(guān)系1、苯環(huán)與鄰氨基苯甲酸的非共平面結(jié)構(gòu)更適合與受體結(jié)合；2、N以S、O、CH2，SO2，NCH3，COCH3置換，活性降低；3、將-NH2移到間、對位，與水楊酸的結(jié)構(gòu)相似性降低，活性消失。非甾體抗炎藥第66頁,共99頁，2024年2月25日，星期天非甾體抗炎藥第67頁,共99頁，2024年2月25日，星期天非甾體抗炎藥的分類非甾體抗炎藥5吡唑酮類：羥布宗12鄰氨基苯甲酸類：甲芬那酸3苯乙酸類：雙氯芬酸鈉461，2-苯并噻嗪類：吡羅昔康吲哚乙酸類：吲哚美辛芳基丙酸類：布洛芬、萘普生第68頁,共99頁，2024年2月25日，星期天2.3吲哚乙酸類非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥第69頁,共99頁，2024年2月25日，星期天結(jié)構(gòu)和命名2-甲基-1-（4-氯苯甲?；?5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-aceticacid非甾體抗炎藥第70頁,共99頁，2024年2月25日，星期天理化性質(zhì)1、酸性2、水解反應(yīng)非甾體抗炎藥第71頁,共99頁，2024年2月25日，星期天5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸對氯苯甲酸5-甲氧基-2，3-二甲基-1H-吲哚所得到水解產(chǎn)物均可以被氧化成有色物質(zhì)。CH3非甾體抗炎藥第72頁,共99頁，2024年2月25日，星期天3、鑒別反應(yīng)A、吲哚美辛的NaOH溶液+重鉻酸鉀+硫酸紫色B、吲哚美辛+亞硝酸鈉+HCl綠色黃色非甾體抗炎藥第73頁,共99頁，2024年2月25日，星期天臨床用途吲哚美辛是一個強(qiáng)力的鎮(zhèn)痛消炎藥，臨床上用于治療風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。非甾體抗炎藥第74頁,共99頁，2024年2月25日，星期天第75頁,共99頁，2024年2月25日，星期天第76頁,共99頁，2024年2月25日，星期天非甾體抗炎藥的分類非甾體抗炎藥5吡唑酮類：羥布宗12鄰氨基苯甲酸類：甲芬那酸3苯乙酸類：雙氯芬酸鈉461，2-苯并噻嗪類：吡羅昔康吲哚乙酸類：吲哚美辛芳基丙酸類：布洛芬、萘普生第77頁,共99頁，2024年2月25日，星期天2.4芳基丙酸類非甾體抗炎藥4-異丁基苯乙酸4-異丁基-α-甲基苯乙酸布替布芬布洛芬抗炎作用↑，毒性↓是這類藥物中首先應(yīng)用于臨床的，但大劑量服用可使谷草轉(zhuǎn)氨酶增高。抗炎作用與布洛芬相似，而致潰瘍作用較輕。非甾體抗炎藥第78頁,共99頁，2024年2月25日，星期天代表藥物又名異丁苯丙酸結(jié)構(gòu)與命名2-(4-異丁基苯基)丙酸布洛芬（ibuprofen）α-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸213非甾體抗炎藥第79頁,共99頁，2024年2月25日，星期天第80頁,共99頁，2024年2月25日，星期天理化性質(zhì)*1、含有手性C，用外消旋體。2、有酸性非甾體抗炎藥第81頁,共99頁，2024年2月25日，星期天第82頁,共99頁，2024年2月25日，星期天第83頁,共99頁，2024年2月25日，星期天第84頁,共99頁，2024年2月25日，星期天第85頁,共99頁，2024年2月25日，星期天第86頁,共