腫瘤內(nèi)科與綜合治療進展講義

腫瘤內(nèi)科與綜合治療進展講義內(nèi)容簡介一.腫瘤內(nèi)科治療的發(fā)展和現(xiàn)狀

1.腫瘤的發(fā)病情況

2.內(nèi)科治療發(fā)展情況

3.內(nèi)科治療水平及進展狀況

二.內(nèi)科與綜合治療的原則和策略

1.綜合治療

2.細胞增殖動力學(xué)：

3.劑量強度

4.根治性化療

5.克服耐藥

三.腫瘤的個體化治療四.展望第2頁,共64頁，2024年2月25日，星期天腫瘤內(nèi)科治療的發(fā)展和現(xiàn)狀

腫瘤的發(fā)病情況：

●癌癥發(fā)病率逐年增加，近10年來更明顯

●WHO1998年估計：新發(fā)病例1000萬/年死于癌癥600-700萬/年（每6秒鐘就有一名癌癥患者死亡。）預(yù)計2020年新發(fā)病例1470萬/年

●我國（90年代初）新發(fā)病例160萬/年，現(xiàn)有患者300萬，死于癌癥130萬/年據(jù)中國2012統(tǒng)計數(shù)據(jù)，全國登記地區(qū)腫瘤發(fā)病率（粗率）285.91/10萬，累計率（0～74歲）為22.08%。全國登記地區(qū)惡性腫瘤死亡率（粗率）為180.54/10萬，累計率（0～74歲）為我國居民因癌死亡的幾率為12.94%。約每5個人中就可能有一個人會罹患癌癥，約每8個人中就可能有一個人會死于癌癥！

第3頁,共64頁，2024年2月25日，星期天腫瘤內(nèi)科治療的發(fā)展和現(xiàn)狀腫瘤內(nèi)科治療發(fā)展情況

●1946年Gilman和Philips發(fā)明氮芥治療淋巴瘤為開端

●

1948年MTX（抗葉酸藥）治療白血病有效

●

1950年MTX成為治療絨癌有效藥物

●

1956年放線菌素D（ACTD）治療腎母細胞瘤、絨癌有效

●

1957年合成CTX、5-Fu第4頁,共64頁，2024年2月25日，星期天腫瘤內(nèi)科治療的發(fā)展和現(xiàn)狀腫瘤內(nèi)科治療發(fā)展情況

●

1967年分離出ADM

●1971年DDP臨床應(yīng)用，第2、3代鉑類已上市

●

20世紀80年代后期NVB、PTX（紫杉醇）用于臨床

●

20世紀80年代后期開發(fā)出5-HT3和G-CSF，使化療的最大障礙—骨髓抑制及嚴重嘔吐取得突破性進展，對推動腫瘤內(nèi)科治療起到重要的作用第5頁,共64頁，2024年2月25日，星期天

腫瘤內(nèi)科治療的發(fā)展和現(xiàn)狀

腫瘤治療的發(fā)展治愈率時間外科治療放射治療內(nèi)科治療

1894乳腺根治術(shù)發(fā)現(xiàn)X線

20%1920抗生素250KV移植性動物腫瘤

1946支持治療氮芥治療淋巴瘤

1955根治手術(shù)治愈絨癌

33%1957微小轉(zhuǎn)移灶60Co機

1961直線加速器治愈白血病及晚期霍奇金病

36%1970切除轉(zhuǎn)移瘤放射增敏輔助化療免疫治療細胞雜交技術(shù)粒子治療多藥耐藥

第6頁,共64頁，2024年2月25日，星期天

腫瘤內(nèi)科治療的發(fā)展和現(xiàn)狀

腫瘤治療的發(fā)展治愈率時間外科治療放射治療內(nèi)科治療

41%1980保守手術(shù)快中子治療生物治療整形手術(shù)應(yīng)用CT設(shè)計單克隆抗體劑量強度

AMBT49%1985與其他治療熱療初次化療方法結(jié)合解決耐藥三維放療生化治療針對靶系統(tǒng)反義核苷酸制劑

1990檢測轉(zhuǎn)移監(jiān)測治療反應(yīng)測定殘存腫瘤第7頁,共64頁，2024年2月25日，星期天

腫瘤內(nèi)科治療的發(fā)展和現(xiàn)狀

美國兒童腫瘤36年間5年生存率的提高

1960年1996年所有部位28%70%

骨關(guān)節(jié)20%64%

神經(jīng)母細胞瘤25%61%

腦和其他神經(jīng)系統(tǒng)35%60%

腎母細胞瘤33%92%Hodgkin病52%92%

急性淋巴細胞白血病4%78%

急性粒細胞白血病3%28%

非Hodgkin淋巴瘤18%69%第8頁,共64頁，2024年2月25日，星期天

腫瘤內(nèi)科治療的發(fā)展和現(xiàn)狀內(nèi)科治療的水平

●內(nèi)科治療取得根治性療效的腫瘤（治愈率>30%）淋巴瘤、睪丸腫瘤、滋養(yǎng)葉細胞腫瘤、某些兒童腫瘤、急性白血病

●術(shù)后應(yīng)用一定程度提高治愈率的腫瘤：乳腺癌、大腸癌、卵巢癌、軟組織肉瘤

●可以明顯延長生存期（治愈率<30%）的晚期腫瘤：

SCLC、NSCLC、大腸癌、胃癌、卵巢癌、頭頸部癌

●有一定療效但未證明能延長生存期的腫瘤：腎癌、黑色素瘤、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌第9頁,共64頁，2024年2月25日，星期天腫瘤內(nèi)科治療的發(fā)展和現(xiàn)狀

腫瘤內(nèi)科治療的水平1.

可以根治的腫瘤（治愈率＞30%）滋養(yǎng)葉細胞腫瘤睪丸腫瘤Burkitt淋巴瘤大細胞淋巴瘤霍奇金病兒童急性白血病橫紋肌肉瘤神經(jīng)母細胞瘤腎母細胞瘤2.

可延長生存時間（治愈率＜30%)

急性粒細胞白血病成人急性淋巴細胞白血病小細胞肺癌胃癌骨肉瘤3.

姑息療效乳腺癌膀胱癌前列腺癌子宮內(nèi)膜癌腎癌黑色素瘤頭頸部癌多發(fā)性骨髓瘤慢性粒細胞白血病慢性淋巴細胞白血病第10頁,共64頁，2024年2月25日，星期天

腫瘤內(nèi)科治療的發(fā)展和現(xiàn)狀

腫瘤內(nèi)科治療的水平

4.

綜合治療可提高療效（1）術(shù)后放化療乳腺癌睪丸腫瘤大腸癌軟組織腫瘤（2）先化療后手術(shù)骨肉瘤（各期）乳腺癌（Ⅲ期）肺癌（ⅢA期）卵巢癌（3）不能手術(shù)的病人先化療后手術(shù)小細胞肺癌睪丸腫瘤卵巢癌（4）放化療同時進行（尤文瘤模式）尤文瘤肺癌（5）化療與BRM結(jié)合

NHL胃癌子宮頸癌肺癌大腸癌第11頁,共64頁，2024年2月25日，星期天腫瘤內(nèi)科治療的發(fā)展和現(xiàn)狀多種腫瘤化療療效進展狀況

●絨癌（輕中度）：單用MTX或聯(lián)合ACTD治愈率90%；嚴重病例：>60%

●兒童急淋；CR95%，治愈率50%

●播散性HD：MOPP方案CR60-80%，治愈率40-50%；MOPP/ABVD交替使用無病生存率75%

●NHL：CHOP方案無病生存率30-40%；M-BACOP

等方案，無病生存率50-60%

●Burkitt淋巴瘤：Ⅰ、Ⅱ期單用CTX即可治愈

●急粒；DNR+Ara-C方案CR50%第12頁,共64頁，2024年2月25日，星期天

腫瘤內(nèi)科治療的發(fā)展和現(xiàn)狀多種腫瘤化療療效進展狀況

●睪丸癌：VBP方案CR50-70%

●腎母細胞瘤：局部手術(shù)和/或放療+ACTD治愈率80%

●卵巢癌：ADM+DDP方案CR40%

●成骨肉瘤：術(shù)后HD-MTX+ADM+DDP無病生存率

50-70%

●小細胞肺癌（局限期）：CR40-60%

●乳腺癌（絕經(jīng)前、根治術(shù)后）：CMF輔助化療20年總生存率47%，單純手術(shù)24%；Ⅱ

、Ⅲ期術(shù)后輔助化療（FAC方案）10年總生存率54%，單純手術(shù)33%第13頁,共64頁，2024年2月25日，星期天

內(nèi)科與綜合治療原則和策略（一）綜合治療

1、綜合治療定義

2、綜合治療原則

3、綜合治療模式

第14頁,共64頁，2024年2月25日，星期天綜合治療定義根據(jù)病人身體狀況，腫瘤病理分類侵犯范圍（病期）和發(fā)展趨勢有計劃、合理應(yīng)用現(xiàn)有治療手段(多學(xué)科多手段)以期較大幅度提高治愈率，改善病人生活質(zhì)量它重視病人身體和疾病兩方面不排斥任何有效方法第15頁,共64頁，2024年2月25日，星期天綜合治療原則

1、目的要明確，安排順序要符合腫瘤細胞生物學(xué)規(guī)律2、治療安排要合理第16頁,共64頁，2024年2月25日，星期天綜合治療原則1、目的要明確，安排順序要符合腫瘤細胞生物學(xué)規(guī)律腫瘤治療失敗的主要原因可有三方面：局部治療不徹底或不成功治療后局部復(fù)發(fā)遠處播散機體免疫功能低下，為復(fù)發(fā)創(chuàng)造條件第17頁,共64頁，2024年2月25日，星期天處理病人應(yīng)首先明確以下三點(1)病人的機體狀況特別是免疫、骨髓功能并將治療過程歸納為：

第一階段盡可能除去腫瘤；

第二階段使病人體力各方面得到恢復(fù)，尤其是免疫和骨髓功能，以后視情況再進行強化治療,

治療后還需不斷提高病人免疫力第18頁,共64頁，2024年2月25日，星期天(2)、局限與播散要抓住主要威脅或首先需解決的問題局限而播散趨向較小的腫瘤：如NSCLC—手術(shù)、放療播散趨向較大的腫瘤：小細胞肺癌—化療、手術(shù)、放療第19頁,共64頁，2024年2月25日，星期天(3)、治療的益處和負擔(dān)手術(shù)、放射、化療、生物治療均有一定副作用衡量增加一種治療給病人帶來的得失根治性治療—應(yīng)盡可能保留器官

第20頁,共64頁，2024年2月25日，星期天2、安排要合理要根據(jù)腫瘤類型、期別、生物學(xué)行為制定合理、有計劃的綜合治療方案NSCLC局部控制相對是主要問題，

SCLC多數(shù)診斷時即為播散性，化療為首選第21頁,共64頁，2024年2月25日，星期天個體化治療原則具體病人的預(yù)期壽命病人對治療的耐受性期望的生存質(zhì)量病人的愿望各種腫瘤的異質(zhì)性根據(jù)以上內(nèi)容科學(xué)設(shè)計綜合治療方案第22頁,共64頁，2024年2月25日，星期天生存率與生存質(zhì)量并重原則

病人預(yù)期壽命是否因治療而延長病人生存質(zhì)量是否因治療而改善病人生活依賴性是否因治療而改變綜合治療實施應(yīng)使病人生命得到延長、生存質(zhì)量提高第23頁,共64頁，2024年2月25日，星期天綜合治療的模式放療與化療聯(lián)合

理由：相互補充，放療用于局部處理，化療用于全身某些藥物可增加放療敏感性，如5FU、DDP、HU

放療可減少腫瘤細胞數(shù)量，降低耐藥性化療敏感腫瘤，如惡性淋巴瘤，常在原巨大腫塊部位復(fù)發(fā)，放療可增加細胞毒作用第24頁,共64頁，2024年2月25日，星期天方式先放療后化療：部分乳腺癌先化療后放療：惡性淋巴瘤、小細胞肺癌放化療同時：尤文肉瘤、非小細胞肺癌、頭頸腫瘤交替進行：頭頸部腫瘤第25頁,共64頁，2024年2月25日，星期天手術(shù)、放療、化療聯(lián)合理由：減少局部復(fù)發(fā)機會—術(shù)后放療縮小手術(shù)范圍，增加手術(shù)切除機會—術(shù)前放療，如頭頸腫瘤降低遠處轉(zhuǎn)移—術(shù)后化療提高晚期腫瘤的切除機會—術(shù)前化療第26頁,共64頁，2024年2月25日，星期天方式：①術(shù)后放、化療：乳腺癌、睪丸腫瘤、軟組織肉瘤②術(shù)前化療：骨肉瘤（各期）、乳腺癌（Ⅲ期）、肺癌（ⅢA期）、小細胞肺癌③術(shù)前放療：肺鱗癌伴肺不張、肺門縱隔淋巴結(jié)腫大壓迫支氣管，放療使支氣管通暢再手術(shù),直腸癌等④術(shù)中放療：胰腺癌等消化道腫瘤第27頁,共64頁，2024年2月25日，星期天癌癥多學(xué)科綜合治療研究趨向加強細胞分子生物學(xué)預(yù)測和預(yù)后因素研究采用循證醫(yī)學(xué)研究，臨床隨機對照研究方法為基本有效證據(jù)方法療效統(tǒng)計學(xué)分析強調(diào)多中心合作、樣本量、中位生存期分析等指標，并引入了病理學(xué)緩解的概念各學(xué)科自身研究的深化為綜合治療增加了更多選擇，手術(shù)、化療、放療第28頁,共64頁，2024年2月25日，星期天（二）細胞增殖動力學(xué)現(xiàn)已知細胞群中經(jīng)常只有部分細胞處于增殖周期增殖周期又分為G1、S、G2、M期

S期—對干擾核酸合成的藥物較敏感

M期—對長春堿類、鬼臼類敏感烷化劑、抗腫瘤抗生素、金屬藥對整個周期中細胞均有殺傷作用，此類藥物稱為周期非特異性藥物（CCNSC）只作用于某一時期(如S、M期)的藥物稱為周期特異性藥物（CCSC）

G0期對各類藥物均不敏感，是復(fù)發(fā)根源、化療難題第29頁,共64頁，2024年2月25日，星期天

（二）細胞增殖動力學(xué)

兩類藥物特性比較

▲CCNSC對癌細胞的作用較強而快，迅速殺死癌細胞

CCSC作用較弱而慢，需一定時間才發(fā)揮殺傷作用

▲

CCNSC劑量反應(yīng)曲線接近直線，殺傷力隨劑量增加而增加，劑量增加一倍，殺傷癌細胞的能力可增加數(shù)倍或數(shù)十倍

CCSC劑量反應(yīng)曲線是一條漸進線，小劑量時類似于直線，達一定劑量后不再上升，出現(xiàn)平坡

★

CCNSC宜一次推注，CCSC則宜慢滴、肌注或口服第30頁,共64頁，2024年2月25日，星期天（二）細胞增殖動力學(xué)細胞增殖動力學(xué)對化療具有重要指導(dǎo)意義

1.數(shù)量概念：機體腫瘤細胞數(shù)少時，化療效果最好，化療效果與細胞數(shù)成反比，一定劑量藥物殺死一定比例腫瘤細胞。治療開始時一個病人的瘤細胞數(shù)可有1010-1012

（約10-1000g），能使細胞數(shù)減少2-3個對數(shù)級，就可達CR，CR時殘存瘤細胞數(shù)仍可達109-1010

（1-10g）。誘導(dǎo)階段達CR，只是根治的第一步，繼續(xù)強化治療，使殘存細胞數(shù)降低到106以下、機體免疫可消滅數(shù)量十分必要第31頁,共64頁，2024年2月25日，星期天（二）細胞增殖動力學(xué)

2.每個化療周期長短設(shè)計

▲主張應(yīng)包括幾個細胞增殖周期

▲增殖周期短或較短的腫瘤，如絨癌、急淋、Burkitt、

SCLC、淋巴瘤、睪丸腫瘤，一般6-8周內(nèi)給藥

3-4次較合理，一個增殖周期內(nèi)反復(fù)給藥2-3次，療效明顯增強

▲周期時間短，腫瘤化療大量殺傷腫瘤，正常細胞毒性不大，可達完全緩解、甚至治愈

▲增殖周期與正常細胞相近，治療很難避免毒性，療效也較差第32頁,共64頁，2024年2月25日，星期天（二）細胞增殖動力學(xué)3.聯(lián)合化療應(yīng)遵循以下原則：

●選單藥應(yīng)用有效的藥物

●應(yīng)包括兩類以上作用機制不同的藥物，常用CCNSC

和CCSC配合

●盡量選毒性不相重復(fù)的藥物，提高正常細胞耐受性

●藥物數(shù)量多主張3-4個最好，太多并不提高療效

●序貫用藥較合理

CCNSC使G0期細胞進入增殖周期，有利CCSC發(fā)揮作用，CCSC殺滅敏感時相細胞的同時，阻止細胞從某一時相進入下一時相，導(dǎo)致細胞暫時性蓄積，如

VCR阻滯細胞于M期第33頁,共64頁，2024年2月25日，星期天（二）細胞增殖動力學(xué)4.給藥途徑與治療時限

CCNSC瞬時濃度十分重要，迅速與細胞DNA結(jié)合起作用；CCSC多數(shù)則一定時間更重要，以抑制、阻斷DNA合成腎母細胞瘤：手術(shù)、放療后給6周期，療效同12周期乳腺癌（腋窩LN1-3+）：術(shù)后CMF6療程同12療程

HD：MOPP或MOPP/ABVD交替6-8周期足夠★打破過去輔助化療或鞏固治療需間斷給藥2年的規(guī)范，6周期足夠殺滅敏感腫瘤細胞，不敏感的再多周期亦無用第34頁,共64頁，2024年2月25日，星期天（三.）劑量強度（doseintensity，DI）劑量強度：指一定時間內(nèi)抗腫瘤藥物的劑量，定義為每周藥物按體表面積每平方米的劑量（mg/m2/w），而不計較給藥途徑是由于發(fā)現(xiàn)某些腫瘤療效與化療在單位時間內(nèi)的劑量相關(guān)得出的，基礎(chǔ)是劑量-反應(yīng)曲線為線性關(guān)系：劑量愈高療效愈大。只見于多數(shù)化療敏感腫瘤：淋巴瘤、睪丸腫瘤、乳腺癌、SCLC。但不敏感腫瘤如大腸癌、NSCLC，DI與療效并無線性關(guān)系DI概念也是臨床應(yīng)用高劑量化療的基礎(chǔ)第35頁,共64頁，2024年2月25日，星期天（四.）根治性化療腫瘤細胞數(shù)與化療的關(guān)系

●1個體細胞惡變后，經(jīng)30次倍增，需數(shù)月至數(shù)年，細胞數(shù)達109可形成直徑為1cm的腫塊，達臨床可診斷程度

●不治療，再倍增10次，細胞數(shù)1012

、腫瘤重達1Kg，可致死

●經(jīng)治療，細胞被殺滅99.999%，即5個對數(shù)殺滅，體內(nèi)仍殘存104細胞，但達臨床CR

●停止治療加有利于腫瘤細胞生長的條件，繼續(xù)增殖，超過109達臨床復(fù)發(fā)第36頁,共64頁，2024年2月25日，星期天（四.）根治性化療

分2個階段

▲誘導(dǎo)緩解化療，取得療效，細胞數(shù)降至109

以下，即CR

▲CR后繼續(xù)鞏固化療，繼續(xù)殺滅腫瘤細胞直至全部殺滅，達真正治愈。亦有認為，根治性化療大量殺滅瘤細胞，殘存少量（106

以下），可經(jīng)生物治療或自身免疫機制徹底清除而獲治愈。第37頁,共64頁，2024年2月25日，星期天（五）克服耐藥●腫瘤不同時期，特別是既往有無治療明顯影響療效●發(fā)現(xiàn)多藥耐藥（MDR）現(xiàn)象、多藥耐藥基因（mdr-1，mdr-p）、p-糖蛋白，促使研究、尋找克服耐藥的各種途徑?！駥嶒炑芯恳寻l(fā)現(xiàn)很多改善耐藥的藥物，臨床取得成功少●新作用機制藥物對復(fù)發(fā)卵巢癌（紫杉類）、乳腺癌（紫杉類、新芳香化酶抑制劑）、大腸癌（Top-1抑制劑）有效●新的聯(lián)合化療方案對復(fù)發(fā)耐藥腫瘤也有相當療效。第38頁,共64頁，2024年2月25日，星期天三、腫瘤的個體化治療

定義：

以每個患者的基因組成或表達變化的差異來把握治療效果或毒副作用的個性，根據(jù)患者的具體情況，通過分子檢測手段，篩選確定針對這一患者個體特點的、相對最佳的治療方案，一次來提高治療的正對性和有效性，避免或降低不良反應(yīng)。第39頁,共64頁，2024年2月25日，星期天腫瘤的個體化治療腫瘤個體化治療是在正確的時間、給正確的病人，以正確的治療。分子診斷是個體化治療的基石。第40頁,共64頁，2024年2月25日，星期天腫瘤的個體化治療分子診斷與化療藥物療效及毒副反應(yīng)分子診斷與靶向藥物的選擇第41頁,共64頁，2024年2月25日，星期天分子診斷與化療藥物療效ERCC1表達量檢測高鉑類藥物（NO）低鉑類藥物（YES）第42頁,共64頁，2024年2月25日，星期天分子診斷與化療藥物療效及毒副反應(yīng)UGT1A1(G211A)基因多態(tài)性高表達伊立替康毒副作用大低表達伊立替康毒副作用小第43頁,共64頁，2024年2月25日，星期天腫瘤的分子靶向治療定義：

針對細胞受體、關(guān)鍵基因、調(diào)控分子為靶點的治療。第44頁,共64頁，2024年2月25日，星期天腫瘤分子靶向治療的靶點腫瘤分子靶向治療藥物作用的靶點主要有：人類表皮生長因子受體-2（HER-2）表皮生長因子受體（EGFR）血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）K-ras、B-Raf（BRAF）、第45頁,共64頁，2024年2月25日，星期天檢測靶點的主要方法免疫組織化學(xué)法（IHC）—檢測目標蛋白表達熒光原位雜交（FISH）——檢測基因拷貝數(shù)聚合酶鏈式反應(yīng)（PCR）——檢測基因突變第46頁,共64頁，2024年2月25日，星期天分子靶向治療藥物分類按作用機制分類：

1.信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制劑

2.新生血管抑制劑

3.環(huán)氧合酶抑制劑

4.葉酸抑制劑按藥物特點分類：

1.酪氨酸激酶抑制劑（TKI）

2.單克隆抗體第47頁,共64頁，2024年2月25日，星期天分子診斷與TKI1.表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑

吉非替尼、埃羅替尼

2.Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑

伊馬替尼、尼洛替尼、達沙替尼第48頁,共64頁，2024年2月25日，星期天分子診斷與TKI第49頁,共64頁，20