惡性黑色素瘤

一、概述惡性黑色素瘤(malignantmelanoma,MM)是皮膚腫瘤的一種，與鱗癌和基內(nèi)幕胞癌不同。后變形成的，多由痣或色素斑進(jìn)展而來(lái)，一旦進(jìn)入快速生長(zhǎng)期，則預(yù)后差、死亡率高。惡性黑色素瘤90%發(fā)生于皮膚，最常見(jiàn)于背部，胸腹部和腿部，足底、指趾、甲下、頭皮等部位也不少見(jiàn)；少數(shù)發(fā)生于外陰、消化道和眼內(nèi)。早期惡性黑色素瘤經(jīng)外科擴(kuò)大切除術(shù)后95%-100%可治愈。因此早期覺(jué)察與早期診斷格外重要。皮膚MM的早期臨床表現(xiàn)為痣或色素斑快速增大，隆起，破潰不愈，邊緣不整或有切跡、鋸齒，顏色轉(zhuǎn)變、局部形成水泡、瘙癢、刺痛等。進(jìn)而可消滅衛(wèi)星灶、局部淋巴結(jié)腫大，移行轉(zhuǎn)移〔原發(fā)病灶與區(qū)域引流淋巴結(jié)之間的皮下結(jié)節(jié)，通過(guò)淋巴管轉(zhuǎn)移〕和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移1。常見(jiàn)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位包括遠(yuǎn)處皮膚淋巴結(jié)、肺、腦、肝、骨等部位，有文獻(xiàn)報(bào)道僅發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的預(yù)后好于其它遠(yuǎn)處2。惡性黑色素瘤的預(yù)后與性別、年齡、部位、腫瘤厚度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)及LDH等相關(guān)3。通常來(lái)說(shuō)女性預(yù)后好于男性，四肢最好，軀干其次，頭頸部預(yù)后最差；分期越早預(yù)后越好，LDH越1575315%；浸潤(rùn)深度<1mm10年生存率>90%，浸潤(rùn)深度>4.5mm1030%；2023ASCOLDH<0.8LDH4。二、流行病學(xué)與病因?qū)W惡性黑色素瘤是全部惡性腫瘤中發(fā)病率增長(zhǎng)最快的腫瘤，年增長(zhǎng)率約3-5%5。英國(guó)近5年MM28122023MM599408110MM40/10萬(wàn)，30/10萬(wàn)。白種人發(fā)病率高于其他膚色人種。中國(guó)和日本等亞洲國(guó)家發(fā)病率低，但是增長(zhǎng)迅猛。北京市八城區(qū)統(tǒng)計(jì)資20230.2/10萬(wàn)，20231/10萬(wàn)。MM平均發(fā)病年齡為45歲，50歲以后隨年齡增長(zhǎng)而增高。北京腫瘤醫(yī)院資料顯示〔2023年-2023年的110MM患者〕516033%。惡性黑色素瘤的病因爭(zhēng)論在白種人中較多，主要認(rèn)為與日照相關(guān)。日光中的紫外線〔UA〕灼DNA突變。紫外線中的UVAUVB都能誘導(dǎo)MM的發(fā)生，但UVB是對(duì)黑色素細(xì)胞中某種基因起破壞作用并誘導(dǎo)發(fā)病的主要緣由。爭(zhēng)論已證明位于9號(hào)染色體短臂的p16或CDKN2A的基因突變是黑色素瘤高遺傳易感性的主要緣由。亞洲和非洲地區(qū)MM患者的原發(fā)病灶多位于足跟、手掌、指趾和甲下等接觸紫外線極少的地方，其病因尚不明確。不恰當(dāng)?shù)奶幚碛锌赡苷T導(dǎo)黑色素瘤的快速生長(zhǎng)，如刀割、繩勒、鹽腌、激光MM的發(fā)生是否有影響尚不去除。三、病理類(lèi)型類(lèi)型有上皮樣、促纖維增生性、惡性無(wú)色素痣、氣球樣細(xì)胞、梭形細(xì)胞和巨大色素痣惡性黑色素瘤等。白種人中淺表集中型最多見(jiàn)，黃色人種和黑色人種以肢端雀斑樣黑色素瘤多見(jiàn)。常見(jiàn)類(lèi)型白種人中淺表集中型最常見(jiàn)，定義：主要發(fā)生在一般皮膚的黑色素瘤亞型，以水終生長(zhǎng)期為特點(diǎn)，表現(xiàn)為大的腫瘤性色素細(xì)胞在鱗狀上皮之間呈鉛彈樣或派杰樣播散。腫瘤呈側(cè)向型生長(zhǎng)，發(fā)70％。好發(fā)于背部和女性的下肢。通常由痣或皮膚的色素斑進(jìn)展而來(lái)，一般外觀不規(guī)章，顏色各異，可呈棕黑色、粉色、白色、灰色甚至脫色素，邊緣可伴瘙癢，直徑多>0.5cm。其次是結(jié)節(jié)型黑色素瘤，定義：處于垂直生長(zhǎng)期的惡性黑色素瘤亞型，常表現(xiàn)為快速生長(zhǎng)的色素性結(jié)節(jié)〔間或?yàn)闊o(wú)色素性結(jié)節(jié)性黑色素瘤，可以出血或形成潰瘍，這是侵襲性最強(qiáng)的一型黑15％，可發(fā)生任何部位和任何年齡，但大于60歲的老年人和男性更多見(jiàn)，呈半球形，有的像血性水皰。該類(lèi)型惡性度高，生長(zhǎng)快速，診斷時(shí)一般浸潤(rùn)皮膚厚度較深。它多來(lái)源于痣，也可呈跳動(dòng)式生長(zhǎng)，原發(fā)病灶處可以沒(méi)有可疑的色素痣或損傷。增生，下延至毛囊壁和汗腺導(dǎo)管，并伴有嚴(yán)峻的日光性損傷，同時(shí)有真皮內(nèi)非典型性黑色素細(xì)胞10%。通常發(fā)生于中老年人，面部等常暴露于日光下的部位，預(yù)后相對(duì)較好。該類(lèi)型并不是由痣進(jìn)展而來(lái)的，往往經(jīng)暴曬后多年發(fā)病，早期表現(xiàn)為深色不規(guī)章的皮膚斑點(diǎn)，可被誤覺(jué)察較晚，是有色人種最常見(jiàn)的黑色素瘤類(lèi)型。在白種人發(fā)病率低，約占5%，與紫外線關(guān)系不大58%60-70%它好發(fā)于手掌、足跟、指趾、甲床和粘膜〔鼻咽、口腔和女性生殖道等匿，簡(jiǎn)潔被無(wú)視。北京腫瘤醫(yī)院資料顯示肢端雀斑樣黑色素瘤約占50%，足底為最常見(jiàn)的部位，其次是指趾部位。少見(jiàn)類(lèi)型：起源于巨大先天性痣的黑色素瘤兒童黑色素瘤痣樣黑色素瘤臨床變異型：粘膜黑色素瘤潰瘍形成疣狀表型WHO 關(guān)于惡性黑色素瘤的組織學(xué)分類(lèi)：表淺集中型黑色素瘤8720/38743/38742/38744/38745/38780/38761/3兒童黑色素瘤8720/38720/3病〔病理學(xué)報(bào)告應(yīng)包括以下幾個(gè)內(nèi)容〕通用的病理學(xué)診斷要素：腫瘤部位病理組織學(xué)診斷，組織學(xué)類(lèi)型，腫瘤大小〔最大徑〕形態(tài)學(xué)預(yù)后指標(biāo)：表皮黑色素瘤報(bào)告腫瘤浸潤(rùn)深度〔Clark浸潤(rùn)水平〕表皮黑色素瘤報(bào)告腫瘤厚度〔Breslow厚度〕是否有潰瘍形成腫瘤細(xì)胞的核分裂象腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞〔＋少量，＋＋＋大量〕淋巴管血管浸潤(rùn)鏡下衛(wèi)星灶腫瘤切緣是否有腫瘤累及免疫表型：依據(jù)實(shí)際狀況選擇分化標(biāo)志、進(jìn)展標(biāo)志及其他標(biāo)志物檢測(cè)，并加以報(bào)告。四、臨床病理分期〔一〕TNM分期：AJCC〔2023〕M1c其它內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或任何伴L(zhǎng)DH上升的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移T——原發(fā)腫瘤pTX原發(fā)灶無(wú)法評(píng)價(jià)pT0無(wú)腫瘤證據(jù)pTis原位癌pT1厚度≤1.0mm伴或不伴潰瘍pT1a厚度≤1.0mm，Ⅱ-Ⅲ級(jí)，不伴潰瘍pT1b厚度≤1.0mm，Ⅳ或Ⅴ級(jí)，伴潰瘍pT2厚度1.01-2.0mm伴或不伴潰瘍pT2a1.01-2.0mm不伴潰瘍pT2b1.01-2.0mm伴潰瘍pT32.01-4.0mm伴或不伴潰瘍pT3a2.01-4.0mm不伴潰瘍pT3b2.01-4.0mm伴潰瘍pT4厚度≥4.0mm伴或不伴潰瘍pT4a≥4.0mm不伴潰瘍pT4b≥4.0mm伴潰瘍N——區(qū)域淋巴結(jié)Nx區(qū)域淋巴結(jié)無(wú)法評(píng)價(jià)M1bN0無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N11N1a〔病理檢查覺(jué)察轉(zhuǎn)移〕N1b〔影像學(xué)或臨床可明確推斷的轉(zhuǎn)移〕N22-3個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或淋巴引流區(qū)內(nèi)轉(zhuǎn)移〔移行轉(zhuǎn)移〕但無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N2a〔病理檢查覺(jué)察轉(zhuǎn)移〕N2b〔影像學(xué)或臨床可明確推斷的轉(zhuǎn)移〕N2cN3≥4灶合并區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移M——遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移Mx遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無(wú)法評(píng)價(jià)M0無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M1遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M1aM1b肺轉(zhuǎn)移M1c其它內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或任何伴L(zhǎng)DH二〕臨床分期三〕病理分期五、治療流程和原則〔一〕明確診斷及分期〔完整切除病灶〕1.假設(shè)覺(jué)察痣或色素斑有惡變傾向時(shí)，應(yīng)馬上完整切除可疑病灶送病理〔切緣一般1-3mm〕；2.病理報(bào)告肯定要包括以下信息：亞型、浸潤(rùn)深度、最大厚度、潰瘍狀況、部位、有無(wú)脈管侵害、分化程度、有無(wú)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和免疫組化結(jié)果等；依據(jù)病理報(bào)告可以打算擴(kuò)大切除的范圍并估量預(yù)后；3.確診MM后行全面體檢，進(jìn)展局部、區(qū)域查盆腹腔淋巴結(jié)?！捕城吧诹馨徒Y(jié)活檢〔SLNB〕提倡做前哨淋巴結(jié)活檢，或依據(jù)淺表淋巴結(jié)B超結(jié)果來(lái)替代前哨淋巴結(jié)活檢〔需有閱歷的超聲醫(yī)師推斷淋巴結(jié)有無(wú)轉(zhuǎn)移〕。SLNB一般在擴(kuò)大切除術(shù)前實(shí)施，在原發(fā)病灶四周注射放射性物質(zhì)或美藍(lán)等可以確定前哨淋巴結(jié)。NCCN指南建議I期和II期患者可考慮行SLNB。很多臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)了SLNB的意義，其中規(guī)模最大的為MSLT10。該試驗(yàn)歷時(shí)10年〔1994-2023年〕在歐美和澳大利亞等多個(gè)中心共入組13471327例。全部患者原發(fā)病灶厚度均在1.2-3.5mm之間，原發(fā)灶切除后分成兩組，一組行SLNB，假設(shè)活檢陽(yáng)性行區(qū)域淋巴結(jié)清掃；一組觀看。觀看終點(diǎn)為DFS和OSSLNB觀看組相比，5DFS〔78%vs73%，P=0.009〕，5OS；SLNB亡率明顯高于陰性組〔26.2%vs9.7%，P<0.001〕。SLNB陽(yáng)性中馬上行淋巴結(jié)清掃的5年生存率明顯高于延時(shí)清掃者〔72%vs52%，P<0.001〕。〔三〕原發(fā)腫瘤的擴(kuò)大切除術(shù)依據(jù)病理報(bào)告中腫瘤的最大厚度打算擴(kuò)大切除范圍。依據(jù)NCCN指南和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，病灶最大厚度≤1.0mm時(shí)，擴(kuò)大切除范圍為切緣1cm；厚度在1.01-2mm時(shí)，切緣應(yīng)當(dāng)為2cm；厚度在＞2mm時(shí)，切緣應(yīng)大于2cm。當(dāng)厚度＞4mm時(shí)，很多學(xué)者認(rèn)為切緣應(yīng)至少3cm，11?！菜摹硡^(qū)域淋巴結(jié)清掃。SLNB或淺表淋巴結(jié)B超證明有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者應(yīng)行區(qū)域淋巴結(jié)清掃。腹股溝淋巴結(jié)清掃數(shù)應(yīng)當(dāng)不少于1015于15個(gè)；如腹股溝區(qū)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)≥3個(gè)，應(yīng)選擇性行髂骨和閉孔肌淋巴結(jié)清掃。假設(shè)盆腔CTCloquet1213)。〔五〕依據(jù)分期打算下一步治療：關(guān)心治療還是全身治療。假設(shè)手術(shù)能到達(dá)無(wú)瘤狀態(tài)的〔包括IV期患者〕，應(yīng)行手術(shù)去除全部病灶，然后依據(jù)術(shù)后患者的危急度打算關(guān)心治療。詳見(jiàn)后敘。臨床試驗(yàn)，達(dá)卡巴嗪〔DTIC〕，替莫佐胺〔TMZ〕，高劑量IL-2，DTIC或替莫佐胺為根底的聯(lián)合化療/生物化療〔包括順博和長(zhǎng)春花堿加或不加IL-2，α-IFN〕，紫杉醇〔或聯(lián)合順鉑/卡鉑〕和最好的支持治療。六、關(guān)心治療AJCC分期IA－IIIAIA－IB95－100％可治愈，無(wú)需術(shù)后關(guān)心治療，主要以病因預(yù)防為主。IIA－IIIA期的患者為中－高危患者，25％左右的患者存在復(fù)發(fā)、死亡的風(fēng)險(xiǎn)。一般來(lái)說(shuō)中高危患者術(shù)后傾向做關(guān)心治療。關(guān)心治療有證據(jù)的是高劑量干擾素〔IFNa-2b〕。低劑量和中等劑量干擾素：WHO多個(gè)中心的首個(gè)隨機(jī)爭(zhēng)論顯示，應(yīng)用低劑量和中等劑量干擾素不提高總生存〔35%vs37%〕14。而在FCGM試驗(yàn)中位隨訪5年后覺(jué)察，關(guān)心低劑量干擾素治療可提RFSOS15AMMCGDFS(P=0.02)16。但2023-2023IIB和IIIAIMHIGH爭(zhēng)論顯示低劑量干擾素RFSOS17，EORTC18952PFS18。高劑量干擾素〔High-DoseInterferon，HDI〕：已有三個(gè)大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)HDI對(duì)高危黑色素瘤〔IIB和III〕的關(guān)心治療。ECOG1684試驗(yàn)中位隨訪6.9HDI顯提高了總生存，但是隨訪到12.6OS(HR1.22;P2=0.18)，而HDIRFSECOG1690HDIRFSOS。E1694HDIGMK，隨訪2HDIRFS(HR1.33;P2=0.006)和OS(HR1.32;P2=0.04)19。Kirkwood20集合分析這三個(gè)臨床試驗(yàn)，關(guān)心HDIRFS〔P=0.006),卻沒(méi)有延長(zhǎng)OSHDI和/或不行逆的不良反響，這些不良反響影響了患者的生活質(zhì)量。2023ASCOIII4IFNα-2b1IFNα-2bMMIFNα-2b1500萬(wàn)iu/m2ivgttd1-5Qw×4wIFNα-2b1500iu/m2d1-5QW×4wIFNα-2b1000iutiw×48w51mDFS分別為32mvs31〔P＝0.836OS為61mvs63m〔P＝0.44。兩者中斷治療人數(shù)分別為11人vs54人，后者的3/4GogasH21200名IIB,IIC,IIIMMHDI后產(chǎn)生自〔RFS和OSVermaS等22進(jìn)展系統(tǒng)回憶分析總結(jié)，雖然HDI可以提高高?；颊叩腄FS，但HDI在中-高?；颊哧P(guān)心治療的地位仍舊不確定。因此，對(duì)Ⅱ和Ⅲ期惡黑患者是否使用關(guān)心性高劑量α2b干擾素需依據(jù)個(gè)人狀況并與患者談明可能的好處和副作用。極高?；颊叩年P(guān)心治療模式仍舊在進(jìn)一步嘗試中，如CVD方案〔DDP+Vinblastine+DTIC〕聯(lián)合干擾素，多肽疫苗聯(lián)合G-CSF4IFN等，但是上述提到的2023年ASCO報(bào)道的臨床試驗(yàn)中也包括這局部患者，故4周大劑量IFNα-2b也應(yīng)作為首選方案。目前推舉中高?；颊咝g(shù)后至少承受一個(gè)月的大劑量的a－2b干擾素治療，其劑量應(yīng)到達(dá)1500萬(wàn)U/m2/日，副作用根本可掌握〔國(guó)外已獲得I類(lèi)證據(jù)。a－2b干擾素推舉：300U－600U－900U1800萬(wàn)－2200萬(wàn)U5天，4900U，3次/周,11個(gè)月。參照北京大學(xué)臨床腫瘤醫(yī)院的閱歷，患者耐受〔第一局部完〕〔2023年第一版〕七、手術(shù)治療手術(shù)對(duì)于惡性黑色素瘤的治療意義重大，不管是對(duì)早期黑色素瘤患者，還是局部進(jìn)展期，甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者來(lái)說(shuō)，如通過(guò)手術(shù)有可能完全切除全部病灶的患者都應(yīng)當(dāng)盡量手術(shù)?！惨弧尝駪?yīng)依據(jù)病理報(bào)告中腫瘤的最大厚度打算擴(kuò)大切除范圍。如曾行腫瘤活檢術(shù)或〔脂肪至傷口處，最終縫合皮膚?！捕尝笤l(fā)病灶擴(kuò)大切除同時(shí)行區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)。Ⅲ期中的移行轉(zhuǎn)移患者表現(xiàn)為一側(cè)肢體原發(fā)灶和區(qū)域淋巴結(jié)之間的皮膚、皮下和軟組織內(nèi)的腫瘤多發(fā)廣泛轉(zhuǎn)移，手術(shù)難以切除干凈。這種類(lèi)型的轉(zhuǎn)移推舉承受肢體隔離熱灌注化療〔ILP〕或者肢體隔離熱輸注化療〔ILI〕，ILP需借助外科手段來(lái)實(shí)現(xiàn)，但由于操作和設(shè)備簡(jiǎn)單，重復(fù)性差，近年來(lái)有被ILIILP〔isolatedlimbperfusion或者conventionalhyperthermicisolatedlimbperfusion〕馬法蘭和TNF-α，需要體外循環(huán)機(jī)來(lái)進(jìn)展加溫、氧合等措施。多數(shù)中心報(bào)道有效率為80-90%，CR50%，有效率高于其它局部或全身治療，但適用于年輕一般狀況較好的患者2324ILI〔Isolatedlimbinfusion〕實(shí)質(zhì)是一種低流量ILP，無(wú)氧合過(guò)程〔乏氧〕，通過(guò)介入動(dòng)靜脈插管來(lái)建立化療通路輸注馬法蘭，要求設(shè)備簡(jiǎn)潔，且有效率不低于ILP，故近年來(lái)ILI得到了廣泛應(yīng)用。悉尼199210300ILI，IIIMM80%，無(wú)相關(guān)截肢病例和相關(guān)死亡。>70歲老年患者的有效率明顯高于<70歲患者〔91%vs78%，P<0.05〕25。〔三〕Ⅳ大量的回憶性爭(zhēng)論和一些前瞻性爭(zhēng)論已經(jīng)證明，在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中對(duì)原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展完全手術(shù)切除可獲得優(yōu)于預(yù)期的生存率。SWOG9430試驗(yàn)26爭(zhēng)論了18個(gè)中心77例Ⅳ期患者，病灶完全切除后的中位生存達(dá)21個(gè)月，5年存活率達(dá)15%；而全身治療的平均生存僅6-8月，5年生存率小于5%。2023年ASCO27報(bào)道了手術(shù)治療黑色素瘤肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后報(bào)告，再次證明白黑色素瘤肝轉(zhuǎn)移患者，經(jīng)手術(shù)完全切除后可獲得明顯生存優(yōu)勢(shì)。這是繼SWOG9430后的一項(xiàng)較大規(guī)模的預(yù)后報(bào)告。該爭(zhēng)論回憶性分析了從1991年至今的900例肝轉(zhuǎn)移的患者，共54例承受了手術(shù)，與未手術(shù)組相比，中位OS分別為29m：7m，5年OS率分別為33%：5%。ShawnE等28〔1〕估量生存期長(zhǎng)的，如〔2〕轉(zhuǎn)移灶局限、有可能完整切除的〔3〕PS為0-1〔4〕對(duì)放、化療和生物治療效果好的。從這些特征來(lái)看M1a和M1b患者更有可能獲益。Duke大學(xué)分析了945例M1b〔20月vs7.2月。那些轉(zhuǎn)移病灶能完整切除的，轉(zhuǎn)移前DFS時(shí)間較長(zhǎng)〔>36m，轉(zhuǎn)移灶≤2個(gè)，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者生存期更長(zhǎng)29良好的患者〔RPA1級(jí)、KPS>70％、原發(fā)灶已被掌握、顱外無(wú)其它部位轉(zhuǎn)移、年齡<65歲〕30。八、放療一般認(rèn)為MM對(duì)放療不敏感，但在某些特別狀況下放療仍是一項(xiàng)重要的治療手段，包括骨轉(zhuǎn)MM患者〔MM患者。骨轉(zhuǎn)移、療。I/II期臨床爭(zhēng)論覺(jué)察，在特定分割狀況下，頭頸部MM對(duì)放療敏感.31多項(xiàng)回憶性爭(zhēng)論和II期臨床爭(zhēng)論覺(jué)察選擇性/關(guān)心性放療可以提高頭頸部MM局部掌握率。MDAnderson的一項(xiàng)II期臨床爭(zhēng)論從1983-1992年共入組了174例頭頸部高危復(fù)發(fā)的惡黑患者，放療劑量DT30Gy/6f/2.5w，中位隨訪35月，結(jié)果顯示5年局部掌握率為88%，既往文獻(xiàn)報(bào)道僅50%；總生3個(gè)的5年生存率明顯短于1-3〔23%vs39%〕32。1997年悉尼的一項(xiàng)回憶性爭(zhēng)論評(píng)價(jià)了143例患者〔頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移術(shù)后關(guān)心放療〕的DT33Gy/6f/3w，結(jié)果顯示放療組與非放療組的局部復(fù)發(fā)率分別為6.5%和18.7%，P=0.055，放療組的局部復(fù)發(fā)率有削減趨勢(shì)；兩組的總生存無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異

33。佳，劑量通常為30GY/10f/2w，中位生存期僅為3.6－4.8個(gè)月；立體定向放療〔X刀〕或γ刀治療局控率較好，可延長(zhǎng)患者生存期。立體定向放療或γ刀治療多用于1~3個(gè)病灶〔一般不超過(guò)5個(gè)，5個(gè)以上可考慮全腦放療聯(lián)合立體定向放療〕的治療，但也有少數(shù)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)過(guò)更多病灶的治35。Radbill對(duì)51名患者的188個(gè)病灶進(jìn)展了γ刀治療，顱內(nèi)病灶的局部掌握率為81％，僅有孤立病灶的生存期為17.7個(gè)月而多發(fā)病灶的生存期為4.6個(gè)月，PRA為1級(jí)的中位生存期為57周，PRA分級(jí)為2或3級(jí)的中位生存期為2043。伴有顱外轉(zhuǎn)移的患者承受立體定向放療或γ刀治療后可進(jìn)展化療、免疫治療。九、全身治療晚期黑色素瘤預(yù)后差，尚無(wú)有效的治療手段，一般以個(gè)體化的綜合治療為原則。據(jù)統(tǒng)計(jì)M1a15個(gè)月，M1b846個(gè)月。總體中位生7.5月，215%，55%36。〔一〕化療惡性黑色素瘤敏感的化療藥物有達(dá)卡巴嗪DTIC、替莫咗胺TMZ花堿、紫杉醇〔PTX、福莫司汀等，單藥客觀有效率均低于20%。化療藥物中達(dá)卡巴嗪仍占主1998-20234個(gè)Ⅲ期多中心隨機(jī)比照爭(zhēng)論卻顯示單藥DTIC的有效率為7.5％－12.2％，中位生存5-6月(37383940)。的化療藥物如替莫唑胺和福莫斯汀，雖然在療效上并未明顯超越DTIC，但兩者能透過(guò)血腦屏障，對(duì)腦轉(zhuǎn)移有治療和預(yù)防作用，因此在歐洲和北美很多MM的一線治療。由于單藥化療的有效率有限，有人提出了聯(lián)合化療方案，如以往多見(jiàn)的CVD和Dartmouth，近年提出的PCII期臨床爭(zhēng)論顯示了聯(lián)合方案在有效率甚至是生存方面的優(yōu)勢(shì)，但經(jīng)過(guò)多中心隨機(jī)比照的III期臨床爭(zhēng)論驗(yàn)證后卻顯示，與DTIC單藥相比，這些方案增毒不增效，更無(wú)生存優(yōu)勢(shì)。2023HodiFSPC17MMII期臨床結(jié)果，應(yīng)用PTX175mg/m2，CBPAUC7.，每3周重復(fù)，結(jié)果顯示疾病掌握率67%〔PR20%+SD47%，但G3/4血液學(xué)毒性高達(dá)64%。日前PC方案〔或聯(lián)合順鉑〕已被NCCN作為晚期黑色素瘤的治療選擇之一。Buzaid在1993CVD方案〔DDP+Vinblastin+DTIC〕DTIC比較結(jié)果，共入組150例晚期患者，有效率無(wú)明顯差異，分別為19%和14%；總生存也無(wú)明顯差異，分別為27w24w41。Dartmouth〔DDP+DTIC+Carmostine+TAM〕IIORR50%。1999ChapmanPBDartmouthDTICIII240MMDTIC220mg/m2d1-3，DDP25mg/m2d1-3，Carmustine150mg/m2d1和TAM10mgbid，結(jié)果顯示有效率為18.5%，DTIC單藥組為10.2%，兩者無(wú)明顯差異〔P=0.09〕；中位生存均為7月42。〔二〕生物化療生物化療指化療聯(lián)合IL-2和/IFN，文獻(xiàn)報(bào)道有效率20-40%，高于常規(guī)化療，1997-2023年的5個(gè)III20-48%左右，TTPOS2023ASCO會(huì)上Ives43182500例患者的薈萃分析結(jié)果，其中11個(gè)為化療+IFN的比照爭(zhēng)論，8個(gè)為化療+IL-2+IFN的比照爭(zhēng)論，結(jié)果顯示CR，PR和ORR明顯高于單純化療組，但均未延長(zhǎng)OS。該結(jié)論與既往報(bào)道全都。的生物化療如TMZ聯(lián)合IFN與TMZ單藥比較的多中心隨機(jī)比照III期爭(zhēng)論，共入組271MMTMZ200mg/m2/dd1-5Q28d，IFN-α5Mu/m2d1,3,5Qw，單藥組TMZ200mg/m2/dd1-5Q28d，結(jié)果覺(jué)察聯(lián)合組有效率明顯高于單藥組〔24.1%vs13.4%，P=0.036〕，中位生存無(wú)差異〔9.7vs8.4m，P>0.05〕44。三〕免疫治療IFN-α不被推舉作為Ⅳ期黑色素瘤的單藥治療IFN-α單藥治療黑色素瘤，雖然已經(jīng)評(píng)價(jià)過(guò)其治療價(jià)值，但主要依據(jù)的是一些較早的臨床試驗(yàn)，相比較近年的爭(zhēng)論，其評(píng)價(jià)方法及結(jié)果確認(rèn)都缺乏嚴(yán)謹(jǐn)性。有關(guān)IFN-α聯(lián)合單藥或多藥IFN-α單藥治療，但其后的隨機(jī)試驗(yàn)卻并未能覺(jué)察這種優(yōu)勢(shì)。IL-2的生物化療，IFN-α通常不被推舉作為進(jìn)展期黑色素瘤的單藥或與化療聯(lián)合治療。隨著對(duì)黑色素瘤生物學(xué)、免疫學(xué)以及腫瘤微環(huán)境的了解，IFN-α治療的劑量以準(zhǔn)時(shí)間挨次有可能消滅的調(diào)整，使IFN-α的應(yīng)用更加合理。黑色素瘤治療最有價(jià)值的IFN-α的聯(lián)合方案，很可能是與其他免疫治療，如多肽疫苗等，按合理次序聯(lián)合用于關(guān)心治療。高劑量白介素-2〔IL-2〕仍是Ⅳ期黑色素患者的較佳選擇之一IL-2臨床試驗(yàn)〔600,000-720,000IU/kg8小時(shí)，共14次，休息9天后重復(fù)的爭(zhēng)論數(shù)據(jù)依據(jù)這樣的劑量強(qiáng)度水平治療后，客觀有效率可以到達(dá)20%，同時(shí)約半數(shù)的有效患者能夠持續(xù)5年。雖然高劑量IL-2治療得到的持續(xù)完全緩解率要高于其他單藥或者聯(lián)合方案，但目前最重要的問(wèn)IL-2治療之前，就能夠推測(cè)是哪些患者有可能從這一治療中獲益。由于低劑量IL-2方案治療黑色素瘤患者的臨床試驗(yàn)未能證明其能夠使患者獲益，因而，也不IL-2方案作為Ⅳ期黑色素患者的治療。3.樹(shù)突狀細(xì)胞〔DC〕疫苗可嘗試T細(xì)胞，從而激活患者的特異性抗腫瘤免I/IIa臨床試驗(yàn)回憶了1999.3-2023.270例晚期黑色素瘤患者連續(xù)DC治療的生存資料。結(jié)果顯示DC疫苗安全性良好，隨訪至2023.12，中位OS為46m，尚存活15例，其5CR，2PR，8例帶瘤存活。Dillman等人報(bào)道，557.4DC疫苗治療，可