藥劑學藥物制劑設計

藥劑學藥物制劑設計面向21世紀課程教材

——《藥劑學》

第八章

藥物制劑的設計第2頁,共49頁，2024年2月25日，星期天概述設計原則

處方前研究藥物制劑設計的主要內(nèi)容主要內(nèi)容第3頁,共49頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)

概

述藥物有多種給藥途徑：

口腔及消化道

腔道

血管組織

呼吸道

皮膚給藥等

第4頁,共49頁，2024年2月25日，星期天藥物有多種給藥劑型：氣霧劑滴鼻劑滴眼劑含漱劑灌腸劑搽劑第5頁,共49頁，2024年2月25日，星期天Whichone?第6頁,共49頁，2024年2月25日，星期天藥物制劑設計的目的：

根據(jù)臨床用藥的需要及藥物理化性質(zhì)

——確定合適的給藥途徑和藥物劑型

——選擇輔料、處方、工藝、包裝

——制備適合生產(chǎn)和臨床應用的制劑產(chǎn)品制劑產(chǎn)品:

——安全

——有效

——可控第7頁,共49頁，2024年2月25日，星期天

藥物制劑設計、開發(fā)過程第8頁,共49頁，2024年2月25日，星期天第9頁,共49頁，2024年2月25日，星期天藥物制劑設計的主要內(nèi)容處方前研究(preformulationstudy)1初步配伍與穩(wěn)定性研究——輔料與藥物2處方設計與工藝優(yōu)化34第10頁,共49頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)

處方前研究處方前研究藥物理化性質(zhì)生物藥劑學性質(zhì)藥理毒理學性質(zhì)第11頁,共49頁，2024年2月25日，星期天一、藥物的理化性質(zhì)1.溶解度和解離常數(shù)2.分配系數(shù)3.熔點和晶型4.吸濕性5.粉體學性質(zhì)6.穩(wěn)定性7.輔料的相容性研究第12頁,共49頁，2024年2月25日，星期天一、藥物的理化性質(zhì)1.溶解度和解離常數(shù)溶解度（solubility）

——藥物只有以溶解狀態(tài)才能吸收，發(fā)揮療效。按溶解性分類藥物：

——高溶解性藥物

——低溶解性藥物劑型設計、處方設計工藝設計解決低溶解性問題第13頁,共49頁，2024年2月25日，星期天一、藥物的理化性質(zhì)解離常數(shù)(pKa)

——弱電解質(zhì)藥物在溶液中的解離程度非解離分子狀態(tài)藥物——易吸收離子態(tài)藥物——難吸收Handerson-Hasselbalch公式

弱性藥物（20%)弱酸性藥物(75%)藥物制劑設計：——確定適宜的pH第14頁,共49頁，2024年2月25日，星期天2.分配系數(shù)_分配系數(shù)（partitioncoefficient，P）

K=Co/Cw表觀油水分配系數(shù)P大——易吸收（易透過生物膜）

——但與吸收率不成簡單的線性關系。P太大——不易轉(zhuǎn)運（與生物膜結合較緊）分配系數(shù)的測定

——（搖瓶法）

？？？常測定正辛醇油/水分配系數(shù)?

——正辛醇溶度參數(shù)與生物膜溶解度參數(shù)接近,21.07(J/cm3）1/2第15頁,共49頁，2024年2月25日，星期天bioavailabilityclassificationsystem,BCS第一類高溶解性高透過性第四類低溶解性低透過性第三類高溶解性低透過性第二類低溶解性高透過性溶解性透過性第16頁,共49頁，2024年2月25日，星期天3.晶型和熔點多晶型（polymorphism）：

——物質(zhì)在結晶時受各種因素（溶劑、溫度）影響，

造成分子內(nèi)或分子間鍵合方式發(fā)生改變。

是物質(zhì)的分子或原子在晶格空間排列不同而形成。第17頁,共49頁，2024年2月25日，星期天3.晶型和熔點藥物：

——穩(wěn)定晶型

——亞穩(wěn)定晶型

——無定形？？？

同一種物質(zhì)晶型不同：

——溶解度、溶出速度、熔點、密度、硬度、

光學性質(zhì)、電學性質(zhì)、蒸汽壓不同第18頁,共49頁，2024年2月25日，星期天多晶型確定方法：

熔點測定法

X射線粉末衍射

紅外光譜

差熱分析、差熱掃描熱量法

核磁共振法

顯微鏡觀察法

磁性異向儀法

拉曼光譜第19頁,共49頁，2024年2月25日，星期天

①熔點測定法

晶型不同引起熔點的差異。

——是判別一種藥物是否存在多晶型的依據(jù)之一。

例如無味氯霉素：A型:mp91－92℃；B型:mp87－88℃，

無定型:mp87－88℃。

熔點較高的是穩(wěn)定的晶型

熱臺偏光顯微鏡是測定多晶型熔點的常用方法之一

第20頁,共49頁，2024年2月25日，星期天②熱分析法

測定待測物的相變（熔融、升華、晶型轉(zhuǎn)變等）

和化學反應產(chǎn)生的特征吸熱和放熱峰。

方法：

差熱分析（DTA）：溫差－溫度圖

差示掃描量熱法（DSC)：維持能量變化dQ/dt對溫度繪圖多晶型研究中DTA比DSC法更多用于定性。第21頁,共49頁，2024年2月25日，星期天第22頁,共49頁，2024年2月25日，星期天吡二丙胺兩種晶型的DTA熱譜圖

Ｉ型熔點是86℃II型熔點是97℃10040溫度/℃溫差樂疾寧藥物的晶型檢測，市售藥物為I型，具有兩個吸熱峰，經(jīng)處理后的II型只有一個吸熱峰第23頁,共49頁，2024年2月25日，星期天撲熱息痛的DSC曲線，測得熔點為170.5℃，170.5℃撲熱息痛的DSC曲線第24頁,共49頁，2024年2月25日，星期天

無味氯霉素的DSC曲線358K(B型)363K(A型)例題：無味氯霉素(氯霉素棕櫚酸酯)，有兩種多晶型，在DSC曲線中可見二個吸熱峰

第一個熔化吸熱峰在358K(為B型)

第二個熔化吸熱峰在363K(為A型)熔化物冷卻后所得結晶再測定，

僅有358K一個熔化吸熱峰，請說明加熱熔化過程中發(fā)生的變化？第25頁,共49頁，2024年2月25日，星期天③紅外光譜法

用于藥物多晶型的定性、定量分析晶體結構的改變會引起紅外吸收光譜的改變

——吸收帶的頻率、峰形、強度出現(xiàn)顯著的差異

測定采用石蠟糊法

——避免晶型在研磨壓片中發(fā)生變化。第26頁,共49頁，2024年2月25日，星期天烏拉地爾多晶型紅外光譜圖第27頁,共49頁，2024年2月25日，星期天④X射線衍射法

X線衍射是研究藥物多晶型的最常用和最有效的方法

有單晶或粉末X線衍射兩種。

用途：用于區(qū)別晶態(tài)與非晶態(tài)，

——鑒別晶體的品種,

——區(qū)別混合物與化合物。

——用于測定藥物晶型結構，可測出多種晶體參數(shù)，

如：原子間的距離、環(huán)平面的距離、雙面夾角等，

可用于不同晶型的比較第28頁,共49頁，2024年2月25日，星期天

X線粉末衍射定性分析的主要參數(shù)：

晶面間距d值-從衍射線位置測量2θ值,再經(jīng)計算得出d值；

衍射強度比I/I。

－圖譜內(nèi)相應d值的衍射線強度I與最強衍射線的

強度I。(習慣以100計)的比值。第29頁,共49頁，2024年2月25日，星期天替莫唑胺多晶型

X射線衍射圖譜

無定型第30頁,共49頁，2024年2月25日，星期天⑤顯微鏡觀察法——能直接觀察晶體的相變、熔化、分解、重結晶

等熱力學動態(tài)過程。

偏光熱臺顯微鏡第31頁,共49頁，2024年2月25日，星期天（2）晶型轉(zhuǎn)變的條件

多晶型轉(zhuǎn)變因素有：

結晶藥物濃度；

溫度(驟冷、緩冷、加熱)；

壓力；

溶劑(極性、非極性等)；pH；攪拌等。藥物的劑型與制劑工藝也就影響藥物的晶型：

壓片、混懸劑長期存放

研磨和壓縮（咖啡因A——B）

粉碎過程中，受熱和壓縮會引起晶型變化

（阿司匹林）第32頁,共49頁，2024年2月25日，星期天藥物的多晶型對藥品質(zhì)量、藥效研究的意義

（1）多晶型現(xiàn)象與藥物的生物利用度

藥物的多晶型不同，其生物利用度不同.

(2）多晶現(xiàn)象與劑型的物理化學穩(wěn)定性

主要表現(xiàn)在固－液分散體系，混懸劑

即多晶型藥物可通過溶劑做媒介進行相轉(zhuǎn)變的緣故。（3）藥物的多晶型與化學穩(wěn)定性

如無定型青霉素G鉀比結晶型的穩(wěn)定性差得多；

維生素B有三種晶型，其中一種對光穩(wěn)定。（4）多晶型現(xiàn)象與粉末壓片成型的性能

藥物粉末因外形不同而影響其壓片成型的性能。穩(wěn)定型抗張強度大。

例如將不同晶型的巴比妥(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型)和磺胺噻唑：

抗拉強度：巴比妥Ⅲ型>Ⅰ型>Ⅱ型

磺胺噻唑Ⅱ型>Ⅰ型

第33頁,共49頁，2024年2月25日，星期天4.吸濕性水溶性藥物和水不溶性藥物？？測定CRH的意義？？吸濕性和藥物的穩(wěn)定性第34頁,共49頁，2024年2月25日，星期天5粉體學性質(zhì)

粒子形態(tài)大小、分布、密度、附著性、流動性、潤濕性和吸濕性等測定方法？？？第35頁,共49頁，2024年2月25日，星期天6.穩(wěn)定性物理化學穩(wěn)定性影響藥物穩(wěn)定性的因素測定7.輔料的相容性固體制劑的配伍pH-反應速率圖水溶液配伍研究

參見相關章節(jié)第36頁,共49頁，2024年2月25日，星期天二、藥物的生物學性質(zhì)ADME過程第37頁,共49頁，2024年2月25日，星期天二、藥物的生物學性質(zhì)ADME過程吸收過程

——決定藥物進入體循環(huán)的速度和量

（延緩吸收：緩釋、長效）。分布過程

——影響藥物是否及時到達與疾病有關的組織器官

（特異性分布：靶向）代謝與排泄過程

——關系到藥物在體內(nèi)的存在時間。

（延長半衰期）第38頁,共49頁，2024年2月25日，星期天吸收的影響因素：

——藥物理化性質(zhì)(溶解度、分配系數(shù)、pKa、晶型、粒度等）

——促進難溶性藥物吸收方法

（微粉化、固體分散技術、環(huán)糊精包合等）分布速度

——取決于組織器官的血液灌速度和藥物與組織

器官的親和力。第39頁,共49頁，2024年2月25日，星期天藥物的代謝第40頁,共49頁，2024年2月25日，星期天肝臟的代謝和腎臟的排泄

——加速藥物清除(半衰期)首過效應強的藥物（口服生物利用度低）

——制成前體藥物

——采用注射、舌下、直腸下部給藥、經(jīng)皮給藥等

避免首過效應的給藥途徑酶參與下完成代謝的藥物

——利用酶的代謝飽和現(xiàn)象（提高藥物濃度，非線性藥代動力學）抑制肝微粒體中酶作用的藥物

——使其他藥物代謝速率減慢，增加藥理活性。第41頁,共49頁，2024年2月25日，星期天2.藥物生物利用度與藥動學參數(shù)生物利用度：速度和程度藥物動力學參數(shù)：

ka、tmax，Cmax，AUC絕對生物利用度：

Ｆ絕＝(AUCpo／AUCiv)

100%

相對生物利用度：

Ｆ相對＝[AUCpo（樣）/AUCpo（標）]

100%

第42頁,共49頁，2024年2月25日，星期天三、藥物的藥理毒理學性質(zhì)1.毒理學資料的獲得

——毒理學與劑型選擇

——急性毒性、慢性毒性

——致畸、致突變

胃刺激性藥物——？

皮膚刺激性藥物——？2.藥效學

——藥理特性

——藥效特性第43頁,共49頁，2024年