外科補片治療盆底器官脫垂與壓力性尿失禁

外科補片治療盆底器官脫垂與壓力性尿失

禁

FDA執(zhí)行概要

婦產(chǎn)科器械顧問委員會會議

2011年9月8-9日

目錄

1.引言........................................................................1

2.監(jiān)管考慮...................................................................1

2.1基于風險的醫(yī)療器械分類&監(jiān)管...........................................1

2.2醫(yī)療器械的上市前審查...................................................3

2.3第522部分上市后跟蹤調查..............................................4

3.外科補片的監(jiān)管歷史........................................................5

3.1FDA對適用于POP和SU1的外科補片的審核.............................5

3.2POP&SUI外科補片510(k)許可......................................6

4.上市后信號和FDA的答復...................................................8

4.1MAUDE數(shù)據(jù)庫檢索2005-2007...........................................8

4.22008公共衛(wèi)生通告......................................................9

4.3MAUDE數(shù)據(jù)庫檢索2008-2010...........................................9

4.4FDA流行病學系統(tǒng)性文獻綜述...........................................9

4.52011安全性通訊........................................................9

4.620〃白皮書...........................................................10

5.用于盆底器官脫垂修補的外科補片...........................................10

5.1補片用于修補盆底器官脫垂的臨床背景...................................10

5.2補片用于修補盆底器官脫垂的MAUDE數(shù)據(jù)分析..........................13

5.3已發(fā)表的關于補片用于修補盆底器官脫垂的文獻概述......................16

6.用于壓力性尿失禁修復的外科補片...........................................27

6.1用于壓力性尿失禁修復的補片的臨床背景....................................27

6.2用于壓力性尿失禁修復的補片的MAUDE數(shù)據(jù)分析............................28

6.3有關用于修復尿失禁的補片的己發(fā)表文獻的概述..............................30

6.4用于壓力性尿失禁修復的補片的監(jiān)管選項....................................45

參考............................................................................48

附錄I-圖......................................................................52

附錄II-MAUDE數(shù)據(jù)分析的方法和局限性.........................................56

附錄III-已發(fā)表文獻的系統(tǒng)性流行病學綜述中的方法學.............................58

附錄IV-2008年公共衛(wèi)生通報....................................................59

附錄V-2011年安全性通訊.......................................................61

附錄VI-2011年白皮書..........................................................65

圖表目錄

圖每年許可的泌尿生殖系統(tǒng)外科補片5/0(k)(1992-2010)。.....................6

圖2-各材料類別泌尿生殖系統(tǒng)外科補片的510(k)許可。............................8

嚼3-正常的骨盆解剖。...........................................................10

省4-膀胱疝。....................................................................11

省5-子宮脫垂。.................................................................11

港6-直腸脫出。.................................................................11

圖7-各隨訪期內(nèi)治療組或隊列中接受外科補片治療POP的患者數(shù)目。................17

圖8-不同隨訪期的接受外科補片SU1治療的患者治療組或者隊列的數(shù)量。...........38

表'-脫垂修補的外科操作。該表列出了何種手術操作可用于糾正前向和后向陰道隔室和陰

道頂部的脫垂。..............................................................12

表2-以POP為適應癥的MDRs(2008-2010)........................................13

表3-以POP為適應癥的死亡報告(2008-2010)。該表總結了MAUDE數(shù)據(jù)庫于2008-2010

收到的以POP為適應癥的死亡報告。..........................................14

表4-POP不良事件MDRs的數(shù)目和百分率(2008-2010)。..........................15

表5-與POP修補相關的其他術后不良事件。.......................................19

表6-適應癥為SU1的MDR(2008-2010年期間)。...............................28

表7-適應癥為S3的死亡報告(2008-201。年期間)。...........................29

表8總結了適用于SUI的不良事件。.............................................30

1.引言

2011年9月8-9日，美國食品與藥品管理局(FDA)將舉行婦產(chǎn)科器械顧問委員會會議，以討

論外科補片治療女性盆底器官脫垂(POP)與壓力性尿失禁(SUI)的應用問題。

委員會將被要求根據(jù)已發(fā)表的文獻和來自FDA的制造商和用戶器械體驗(MAUDE)數(shù)據(jù)庫

的不良事件資料對外科補片用于POP修補時的風險和獲益進行評價。委員會還將參與FDA建

議的針對適用于POP修補的外科補片的上市前和上市后監(jiān)管策略，包括重新分類至UI類(上

市前批準)和上市后跟蹤調查。

委員會還將被要求對外科補片治療SUI時的風險和獲益進行評價。FDA正在謀求委員會根據(jù)

已發(fā)表的文獻和MAUDE數(shù)據(jù)庫提出針對適用于治療SUI的全部或一部分外科補片進行額外

的臨床研究(上市前和/或上市后)的需求。

本執(zhí)行概要分析了FDA通過MAUDE數(shù)據(jù)庫收到的不良事件報告，同時總結了已發(fā)表的關于

POP和SUI適應癥方面文獻。本文件還介紹了目前FDA解決其由已發(fā)表文獻和MAUDE報告

所引發(fā)關切的監(jiān)管選擇。臨床討論之前先總結了幾種關鍵的監(jiān)管考慮，委員會推薦中也必須

將這些因素考慮進去。

2.監(jiān)管考慮

2.1基于風險的醫(yī)療器械分類&監(jiān)管

食品、藥品和化妝品法案(法案)的醫(yī)療器械修正案于1976年頒布。這些修正案根據(jù)器械存

在的風險以及為充分確保其安全性和有效性所需的監(jiān)管控制措施將器械分為三類(I,II或III

類)。

根據(jù)法案第513節(jié)[211}3.(2.360(:](a)(1)的規(guī)定：“確定將人用器械分為下列三類：

(A)I類,通用監(jiān)管

(i)根據(jù)法案第501,502,510,516,518,519或520部分或這些部分任一組合下的控

制措施即可充分確保器械安全性和有效性的器械。

POP和SUI修復外科補片

FDA執(zhí)行摘要

(ii)尚無充分信息確定條款(i)中提及的控制能夠充分確保器械的安全性和有效性或

需要采取特別控制才能夠提供此類保證但是符合下列情況的器械：

(I)未意圖或表示要用于支持或維持人類生命或在避免人類健康損害方面有實際

的重要性，以及

(II)未代表著一種潛在的不合理的疾病或損傷風險，應接受條款(i)中提出的監(jiān)

管措施。

(B)II類，特別監(jiān)管

該類器械由于下列原因無法被分類至1類器械：(i)通用監(jiān)管本身不足以確保器械的安

全性和有效性；(ii)有充分的信息表明特別監(jiān)管能夠提供此類保證，包括頒布性能標

準、上市后監(jiān)督、患者注冊、制定并宣傳指南(包括按照第510(k)部分提交上市前通

告申請中的臨床資料方面的指南)、推薦及其委員會秘書認為提供此類保證所需的其他

適當措施。對于意圖或表示要用于支持或維持人類生命的器械而言，委員會秘書應當檢

查并明確能夠充分確保安全性和有效性的特別監(jiān)管措施(如果有的話)并介紹這些監(jiān)管

措施如何提供此類保證。

(C)IH類，上市前批準

(i)該器械(D無法歸類至I類器械，原因是尚無充分的信息能夠明確使用通用監(jiān)管

措施便足以合理確保器械的安全性和有效性；(ii)無法歸類至n類器械，原因

是尚無充分的信息能夠明確(B)小段中介紹的特別監(jiān)管措施能夠合理地確保其

安全性和有效性；

(ii)(i)意圖或表示要用于支持或維持人類生命或在避免人類健康損害方面有實際的

重要性，或(II)代表著一種潛在的不合理的疾病或損傷風險，根據(jù)第515部分

應接受上市前批準以合理確保其安全性和有效性。”

POP和SUI修復外科補片

FDA執(zhí)行摘要2

總之，通用監(jiān)管適用于所有三種類別的器械，同時，也包含了建立FDA的注冊和器械清單，

報告并維護不良事件記錄的要求以及遵守質量系統(tǒng)規(guī)范。

特別監(jiān)管僅適用于n類器械。特別監(jiān)管可以包含下列至少一項：

?醫(yī)生標識

?患者標識

?上市前研究(例如實驗室研究，動物研究，臨床研究)

?證實存在實質性等效

?性能標準

?指導文件

?強化的上市后監(jiān)督

?患者注冊

ni類器械在上市前評審期間接受一次獨立的安全性和有效性評估。該評估包含下列上市前和

上市后監(jiān)管：

?上市前提交有效的科學證據(jù)以確定其合理性

?按21CFR860.7(b)(2)有關條款確保安全性和有效性

?上市前徹底審核制造信息和批準前制造檢查

?批準后研究以獲取遠期的資料(需要的話)

?年度報告

?所有上市后器械和標識修改必須報告至FDA(顯著的修改需在執(zhí)行前得到FDA的批

準)

2.2醫(yī)療器械的上市前審查

許多n類和大部分I類器械可以免除上市前審查。FDA會審核大部分n類器械的上市前通告或

510(k)申報材料以確定該器械是否與合法銷售的II類器械“實質性等效”。與FDA在評估ni

類器械上市前批準(PMA)申請時所作的決定不同，510(k)審核是比較性的。510(k)

申請可包含臨床資料?；然而，這些資料被用于證實實質性等效，而不是獨立地提供器械安全

性和有效性的合理性證據(jù)。僅有HI類器械會按照PMA要求接受一次獨立的上市前安全性和

有效性評估。

POP和SUI修復外科補片

FDA執(zhí)行摘要

2.3第522部分上市后跟蹤調查

盡管FDA可以要求對任何通過PMA申請批準的器械進行批準后研究，但是FDA在要求對510

(k)器械進行此類研究時的權利更為有限。如果出現(xiàn)了一次公共衛(wèi)生關切，按照法案第522

部分上市后監(jiān)督可以作為FDA用于獲取已通過510(k)程序獲得許可或通過一次PMA、人

道主義器械豁免(HDE)或產(chǎn)品研發(fā)計劃(PDP)程序獲得批準的器械的額外安全性和/或

有效性資料的一種手段。然而，上市后監(jiān)督并不是獲取用于支持510(k)許可或PMA、HDE

或PDP批準所需的上市前信息的一種替代手段。

2.3.1法定標準

法案第522部分［21U.S.C.3601］授權FDA在下列情況下要求進行上市后監(jiān)督：

?其故障很可能會造成嚴重健康后果的II類或III類器械(法案第522部分(a)(1)(A)

(i)),

?預期會重點用于兒科人群的II類或HI類器械(法案第522部分(a)(1)(A)(ii)),

?預期會置入人體超過1年的II類或HI類器械(法案第522部分(a)(1)(A)(iii)(I)),

?預期用作患者戶外生命維持或生命支持的II類或HI類器械(法案第522部分(a)(1)

(A)(iii)(II))o

供FDA考慮的第522部分上市后監(jiān)督可能需要符合上述一條或多條標準。

2.3.2上市后監(jiān)督調查過程

器械和放射衛(wèi)生中心(CDRH)可以確認適合在器械生命周期內(nèi)任何時間點進行的上市后監(jiān)

督調查時進行評估的器械問題.此類問題可以通過多個來源獲得，包括對不良事件報告的分

析，一次召回或糾正措施，批準后研究資料，對上市前資料的回顧，來自其他政府機構的報

告或對科學文獻的回顧。

2.3.3上市后監(jiān)督調查計劃

一般而言，法案第522部分(b)(1)授權FDA可以要求進行為期最長36個月的前瞻性的上

市后監(jiān)督，除非制造商和FDA一致同意延長該時間窗。FDA可以推薦，或者申辦方可以建議

其他的研究設計(例如非前瞻性的監(jiān)督)。研究計劃中應當包含一個中期和最終報告計劃。

POP和SUI修復外科補片

FDA執(zhí)行摘要4

3.外科補片的監(jiān)管歷史

3.1FDA對適用于POP和S3的外科補片的審核

外科補片是一種修正案頒布以前的器械，并被歸類為II類器械(21CFR878.3300)。自20世

紀50年代開始，外科補片已被用于修補腹部疝氣。20世紀70年代，婦科醫(yī)生開始將外科補片

產(chǎn)品用于POP的經(jīng)腹部修補，20世紀90年代，婦產(chǎn)科醫(yī)生開始將外科補片用于SUI的外科治

療以及POP的經(jīng)陰道修補。為了進行此項手術，外科醫(yī)生會將補片切割成供SUI或POP修補

所用的理想形狀，隨后通告相應的切口置入補片.隨后，制造商通過研發(fā)專門設計用于SUI

和POP修補的補片產(chǎn)品解決了這個臨床需求。

1996年，［tlBostonScientificCorporation制造的外科纖維織物(ProteGenSling)器械成為首

個通過510(k)途徑許可的用于SUI外科治療的預成型外科補片產(chǎn)品。(ProteGenSling被許

可的適應癥是“恥骨尿道支持“，該術語提示是治療SUI方面的適應癥。)然而，補片用于SUI

修補(指的是吊帶或補片)并未成為通用的措施，直至Ethicon/Gynecare于1998年生產(chǎn)出

Tension-Free陰道Tape(TVT?)系統(tǒng)之后。該系統(tǒng)是基于Ulmsten等［1,2］在EthiconProlene

疝氣補片方面的工作。2002年，Gynemesh?PS(也是由Ethicon/Gynecare生產(chǎn))成為首個許

可用于POP修補的預成型外科補片產(chǎn)品。

隨后數(shù)年里，外科補片產(chǎn)品已經(jīng)進化成“套件”，包含了協(xié)助輸送/置入補片的工具。首個SUI

修補套件(IslandBiosurgical,Inc.生產(chǎn)的IslandBiosurgical膀胱頸懸吊套件)于1997年獲

得許可。首個POP修補套件(AMSApogeeTM系統(tǒng)和AMSPerigeeTM系統(tǒng)，均由American

MedicalSystems,Inc.生產(chǎn))于2004年獲得許可。外科補片套件在引導設備、組織固定錨、

外科技術以及加入可吸收材料等方面進化至旨在增加材料依從性的補片。

FDA上市前通告審核程序并不要求進行原創(chuàng)的臨床研究以支持對外科補片治療SU1或POP的

許可。隨后臨床學界通過臨床試驗、已發(fā)表的研究以及系統(tǒng)性回顧/薈萃分析嘗試確定臨床

有效性。在隨后的510(k)申報材料中加入了一些已發(fā)表的文獻以支持上市許可。

外科補片適用于POP和SUI修補的上市前許可通常是基于臨床前的實驗室和動物研究(見

1999年3月2日發(fā)布的FDA指導文件“準備外科補片上市前通告申請的指南”

(http:〃/downloads/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/Guidanc

eDocuments/ucm07379l.pdf)。

POP和SUI修復外科補片

FDA執(zhí)行摘要5

3.2POP&SUI外科補片510(k)許可

1992年至2010年，F(xiàn)DA許可了外科補片用于泌尿生殖系統(tǒng)適應癥的168510(k)。對所有已

許可泌尿生殖系統(tǒng)外科補片的檢查提示適應癥的描述已經(jīng)發(fā)生了變化，從一般的軟組織修補

轉變?yōu)榧尤肓颂囟愋偷拿谀蛏诚到y(tǒng)修補，例如“重建骨盆底部''和"恥骨尿道支持”?；?/p>

這些范圍廣泛的描述，F(xiàn)DA按照修補類型(SULPOP或二者兼有)將這些510(k)申請進

行了分類，以明確已許可泌尿生殖系統(tǒng)補片器械的數(shù)目。使用該標準，F(xiàn)DA發(fā)現(xiàn)其許可的SUI

適應癥外科補片510(k)有83項，POP適應癥方面有63項，而二者兼有的510(k)有22項。

圖1所示為每年許可的泌尿生殖系統(tǒng)外科補片申請(按適應癥分類)。2001年許可的數(shù)目加

倍，隨后一年又增加了50%。當考慮到其中一些許可的申請是對既往許可的器械進行改良，

這168項許可的申請代表了127種器械：SUI方面有62種(包括7種單切口吊帶)；POP方面有

49種；針對兩種適應癥(SUI+POP)的有16種。

■SUIHPOPOSUI-POP

國1_每年許可的泌尿生殖系統(tǒng)外科補片510(k)(1992-2010).這張疊加柱形圖顯示了1992年至2010年

每年許可的泌尿生殖系統(tǒng)外科補片申請數(shù)目(按適應癥分類,即SUI,POP或二者兼有[SU1+POP])。如圖

所示,2000年之后,所有適應癥的許可數(shù)目均出現(xiàn)了增加。(該圖放大版參見附錄I。)

POP和SUI修復外科補片

FDA執(zhí)行摘要6

外科補片材料可被分為四種類型：

?不可吸收合成材料（例如聚丙烯或聚酯），

?可吸收合成材料（例如聚（乳酸-共-乙醇酸）或聚（己內(nèi)酯）），

?生物材料（例如來自?；蜇i來源的無細胞膠原），

?復合材料（例如上述三種材料任一組合）。

所提供的合成材料為編織成補片形狀的單纖絲或多纖絲纖維。通常情況下，這些纖維會被編

織成一種多孔結構以降低置入后對補片的炎癥組織反應。除了纖維類型和織物以外，其他因

素例如纖維厚度、密度和材料強度，置入技術以及周圍組織的生物學和物理應答均會影響補

片的作用［3］。

另一種降低炎癥反應并可能增加補片作用的措施是制造輕質的I型（Amid分類［4］）補片。I

型補片產(chǎn)品由編織成種大孔（＞75|jm）結構的單纖絲纖維構成。這些補片產(chǎn)品類型的設計通

告在異物反應過程中形成一個瘢痕網(wǎng)而不是瘢痕面來促進補片更好地與宿主組織相結合

⑶。

FDA按材料類別對已許可泌尿生殖系統(tǒng)外科補片申請的分析表明，超過一半的帶有泌尿生殖

系統(tǒng)適應癥的已許可申請（52%,n=88）包含不可吸收合成材料。該類別中的大部分材料

（91%）為聚丙烯（75%為單纖絲）。進一步的分析發(fā)現(xiàn)，幾乎三分之一的關于補片產(chǎn)品的

已許可申請（27%,n=46）包含生物材料，其中41%適用于POP修補。圖2所示為之前介紹的

四種材料類別的許可數(shù)目（按適應癥分類）。

POP和SUI修復外科補片

FDA執(zhí)行摘要7

■suiIPOP□SUH-POP

省2-各材料類別泌尿生殖系統(tǒng)外科補片的510（k）許可.這張疊加柱形圖顯示了各種材料類別許可的泌尿

生殖系統(tǒng)外科補片申請數(shù)目（按適應癥分類,即SUI,POP或二者兼有［SIH+POP］）。這些與補片產(chǎn)品相關

的申請中大部分（52%,n=88）包含不可吸收合成材料,同時,該材料類別的大部分（91%）申請包含聚

丙烯（15%單纖絲）。（該圖放大版本參見附錄I。）

制造商持續(xù)對補片的特性（例如密度、孔隙度和編制方法）進行改良，其目的是將置入的永

久性補片數(shù)量降至最低，同時還能夠提供充分的組織支持。

4.上市后信號和FDA的答復

4.1MAUDE數(shù)據(jù)庫檢索2005-2007

FDA致力于對從多個來源獲取的相關信息進行回顧之后明確泌尿生殖系統(tǒng)外科補片產(chǎn)品的

安全性。這些來源包括：（1）醫(yī)療器械上市后監(jiān)督報告（MDR）；（2）臨床醫(yī)生和群眾

提出的關切；（3）已發(fā)表的文獻。這包含一篇2006年發(fā)表的論文［5］,該論文介紹了補片用

于泌尿生殖系統(tǒng)適應癥時發(fā)生的新的不良事件類型。

2008年對MAUDE數(shù)據(jù)庫的檢索發(fā)現(xiàn)在2005年至2007年這段時間內(nèi)已經(jīng)收到了超過1000份

MDR。所報告的與外科補片用于POP和SUI修補相關的不良事件包括補片腐蝕，感染，疼痛，

性交困難，陰道瘢痕形成，尿潴留或尿失禁以及POP和/或SUI復發(fā)。

POP和SUI修復外科補片

FDA執(zhí)行摘要8

4.22008公共衛(wèi)生通告

由于收到了大量的不良事件，F(xiàn)DA于2008年10月發(fā)布了公共衛(wèi)生通告(PHN),向臨床醫(yī)生

及其患者通知了這些結果，如何降低這些風險以及如何為患者提供建議。2008PHN見附錄

IVO

4.3MAUDE數(shù)據(jù)庫檢索2008-201Q

2011年1月，F(xiàn)DA完成了另一項對MAUDE數(shù)據(jù)庫的檢索(時間范圍為2008-2010)。這次新

進行的檢索發(fā)現(xiàn)了另外2874份針對泌尿生殖系統(tǒng)外科補片的MDR,超過一半與POP修補相

關。第5.2部分和第6.2部分分別針對POP和SUI對該檢索結果進行了詳細的分析。

4.4FDA流行病學系統(tǒng)性文獻綜述

FDA系統(tǒng)性地評估了經(jīng)過同行評議的科學文獻，以重新審視關于外科補片用于泌尿生殖系統(tǒng)

適應癥時的安全性和有效性的基本問題。第5.3部分和第6.3部分分別提供了FDA對POP和SUI

方面的文獻評估。

4.52011安全性通訊

2011年7月13日，基于2008年至2010年的MAUDE數(shù)據(jù)庫檢索結果以及FDA流行病學系統(tǒng)性

文獻綜述，F(xiàn)DA發(fā)布了題目為“與經(jīng)陰道放置外科補片治療盆底器官脫垂相關的嚴重并發(fā)癥

的情況更新”的安全性通訊，以告知醫(yī)學界和患者下列情況：

(1)與外科補片經(jīng)陰道修補POP相關的嚴重并發(fā)癥并不罕見(與2008年PHN描述的情況不

同)；

(2)尚不清楚使用補片經(jīng)陰道POP修補是否比傳統(tǒng)的非補片修補法更加有效。

安全性通訊還提供了一個醫(yī)務人員和患者在使用補片經(jīng)陰道POP修補前后需要考慮的內(nèi)容

清單。

2011安全性通訊見附錄V。

POP和SUI修復外科補片

FDA執(zhí)行摘要9

4.62011白皮書

也是在2011年7月13日，F(xiàn)DA發(fā)布了一本題目為“泌尿生殖系統(tǒng)外科補片：經(jīng)陰道置入治療

盆底器官脫垂的安全性和有效性更新''的白皮書，白皮書的目的是告知公眾和醫(yī)學界與使用

補片經(jīng)陰道修補POP相關的并發(fā)癥。

2011白皮書見附錄VI。

5.用于盆底器官脫垂修補的外科補片

5.1補片用于修補盆底器官脫垂的臨床背景

圖3所示為正常的骨盆解剖。POP可以發(fā)生在陰道的一個或多個隔室內(nèi)，包括膀胱（膀胱疝）

（圖4）,子宮（子宮脫垂）（圖5）,直腸（直腸脫出）（圖6）,陰道頂端（頂端脫垂）

或腸

脊柱

卵巢

子宮

膀胱直腸

恥骨宮頸

尿道

陰道

女性盆腔的側切視圖

FTr>rTnfcvtf.腿部

售3-正常的骨盆解剖.該圖為女性骨盆的側方剖視圖,顯示了正常的解剖結構。陰道,子宮頸,子宮,卵

巢,尿道,膀胱,直腸,恥骨,脊柱以及下肢均作了標記。

POP和SUI修復外科補片

FDA執(zhí)行摘要10

膀胱疝

Copyr^X?fO20fI

Undies心nfjhttmwryBd

性4-膀胱疝。該圖為女性骨盆的側方剖視圖,顯示了膀胱疝。在該圖中,膀胱已經(jīng)脫出至超過陰道口。子

宮和直腸也已脫出

子宮脫垂

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NucL4dl2MMXAJUnffhH?■，、??

強S-子宮脫垂。該圖為女性骨盆的側方剖視圖,顯示了子宮脫垂。在該圖中,子宮已經(jīng)脫出至陰道口。膀

胱和直腸也已自其正常位置脫出。

直腸脫出

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Nucatu.Wd,RMedia.AMnghls

圖6-直揚猊出。該圖為女性骨盆的側方剖視圖,展示了直腸脫出。在該圖中,直腸己經(jīng)脫出至超過陰道口。

膀胱和子宮也已自其正常位置脫出。

POP和SUI修復外科補片

FDA執(zhí)行摘要11

盆底器官脫垂定量（POP-Q）系統(tǒng)常用于描述脫垂的程度。從陰道前方、頂端和后方測量脫

出組織最遠端相對于陰道開口的距離。根據(jù)自陰道開口的距離將脫垂的程度分為0至4級。分

級越高表示脫垂程度越重，也更容易出現(xiàn)癥狀［6］。

有癥狀的POP可以通過骨盆底活動或使用陰道栓劑進行保守處理，或可通過手術進行修補。

脫垂的外科修補可以經(jīng)腹或經(jīng)陰道進行，可以解決陰道的一個或多個隔室的問題（取決于受

累的面積）。置入外科補片旨在增加外科POP修補的壽命。

補片的應用已經(jīng)成為經(jīng)腹修補脫垂的常規(guī)實踐（例如陰道-舐骨固定術）［7］。一般而言，陰

道-能骨固定術用于支持陰道頂端，并不用于修補脫垂（主要位于前方或后方）。脫垂的經(jīng)

陰道修補可以通過補片進行加強，或可僅通過組織折疊和縫合（即原位組織或傳統(tǒng)修補）而

實施。

一般而言，用于經(jīng)陰道POP修補的補片產(chǎn)品的形狀都會設計成與其將要糾正的解剖缺陷相匹

配。補片可以被放置在陰道前壁以協(xié)助膀胱疝的糾正（前向修補），陰道后壁以協(xié)助直腸脫

出的糾正（后向修補）或貼附在陰道壁和骨盆底韌帶上以糾正子宮脫垂或陰道頂端脫出（頂

部修補）。表1列出了何種手術操作可用于糾正各種可能造成脫出的陰道隔室。通過腹部手

術置入以修補脫垂的補片通常使用的是獨立的補片產(chǎn)品，而經(jīng)陰道完成的脫垂修補可以使用

獨立補片或補片套件（包括補片以及協(xié)助插入和/或置入的工具）完成。

脫垂類型

前向后向陰道頂端

使用補片（或移植物）修補

補片經(jīng)腹置入（開放，內(nèi)鏡，機器人）

補片經(jīng)陰道置入7

不適用補片進行修補

陰道原位組織/傳統(tǒng)修補4

蓑1-脫垂修補的外科操作。該表列出了何種手術操作可用于糾正前向和后向陰道隔室和陰道頂部的脫垂。

POP和SUI修復外科補片

FDA執(zhí)行摘要12

5.2補片用于修補盆底器官脫垂的MAUDE數(shù)據(jù)分析

2011年1月，F(xiàn)DA完成了對MAUDE數(shù)據(jù)庫的檢索(時間范圍2008年至2010年)。這次新進

行的檢索發(fā)現(xiàn)了另外2874份針對泌尿生殖系統(tǒng)外科補片的MDR,其中一半以上與POP修補

有關。附錄I介紹了MAUDE數(shù)據(jù)分析的方法學。

5.2.1人口統(tǒng)計學資料

表2總結了FDA自2008年至2010年每年收到的關于外科補片用于POP修補的MDR數(shù)目。

以POP為適應癥的MDR(2008-2010)

年NIDR數(shù)量

2008303

2009580

2010620

合計1503

表2-以POP為適應癥的MDR(2008-2010)。該表總結了FDA自2008年至2010年每年收到的

關于外科補片用于POP修補的MDR數(shù)目以及該時間段內(nèi)收到的MDR總數(shù)。

?不良事件類型包括死亡(n=7),損害(n=1215),功能不良(n=279)和“其他"(n=2)

?報告分別來自制造商(n=1419),志愿報告者(例如醫(yī)務人員)(n=83)和用戶機

構(n=l)。

?盡管根據(jù)器械的適應癥推測所有患者均為女性，但是一些報告中未提及患者性別。

?940份報告未提及患者年齡?在提及患者年齡的報告(n=563)中，報告的年齡段如下：

20-30歲(n=7,1.2%),30-40歲(n=28,5.0%),40-50歲(n=113,20.1%),50-60

歲(n=161,28.6%),60-70歲(n=137,24.3%),70-80歲(n=98,17.4%)以及

80-90歲(n=19,3.4%)。

5.2.2死亡報告

表3總結了7例報告至MAUDE數(shù)據(jù)庫的接受補片POP修補術患者死亡的情況。對死亡報告的

隨訪調查發(fā)現(xiàn)，3例與POP修補有關的死亡與補片置入步驟有關(2例腸穿孔，1例出血)。

死亡均與補片本身無關。4例死亡是由于術后的內(nèi)科并發(fā)癥，后者與補片置入操作無直接關

系。

POP和SUI修復外科補片

FDA執(zhí)行摘要13

以POP為適應癥的死亡報告概要(n=7)

患者年齡報告小結商標名手術類型

術后輕微的心臟病發(fā)作-患者隨后在心導管術

80Apogee修補陰道壁脫出

過程中死于卒中&嚴重心臟事件。

Prolift骨盆底

UNK術后心跳驟停。POP

修補

術后10天時發(fā)現(xiàn)腸穿孔和感染性血腫.患者接

Gynecare

61受了結腸切除術&直腸穿孔修補術?；颊哂?舐骨陰道固定術&懸吊術

GynemeshPS

天后死于多器官功能衰竭。

患者于手術當日返回再次接受術后以去除保

62SolyxPOP&懸吊術

留在體內(nèi)的手術海綿。2天后患者死于肺栓塞。

術中發(fā)生了無法控制出血的大血管損傷-患者Prolift骨盆底

64POP

在輸注了12個單位血之后在手術室死亡。修補

血腫和乙狀結腸穿孔，患者接受了2次剖腹術Prolift骨盆底

79POP

并于5周后死于敗血癥性休克。修補

患者于術后第3日出院回家，到家后不久發(fā)生前向骨盆底修補，子宮切除

65Pinnacle

了大面積肺栓塞而死亡。術，卵巢切除術&懸吊術

表3-以POP為適應癥的死亡報告(2008-2010)。該表總結了MAUDE數(shù)據(jù)庫于2008-2010收到

的以POP為適應癥的死亡報告。

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FDA執(zhí)行摘要14

5.2.3損害報告

表4總結了適用于POP修補的外科補片的不良事件。

POP各不良事件MDR的數(shù)目和百分率(2008-2010)

排序不良事件百分率

1腐蝕52835.1%

2疼痛47231.4%

3感染25316.8%

4出血1248.2%

5性交困難1087.2%

6器官穿孔885.8%

7泌尿系統(tǒng)疾病805.3%

8神經(jīng)-肌肉系統(tǒng)疾病382.5%

9陰道瘢痕形成(41)/收縮(2)432.8%

10復發(fā)，脫出322.1%

*不良事件的總數(shù)超過了MDR的總數(shù),原因是大部分MDR均報告71例以上的不良事件。

注：12份報告與補片收縮不良事件有關,4份報告與補片移位有關,3份報告與補片折疊/成

團/折皺有關。

表4-P0P不良事件MDR的數(shù)目和百分率(2008-2010)。該表列出了MAUDE數(shù)據(jù)庫收到的POP

各種類型的不良事件。不良事件按收到的數(shù)目和百分率進行排序。通過各不良事件MDR的

數(shù)目除以POPMDR的總數(shù)5=1503)計算百分率。

5.2.4所需的干預措施

根據(jù)不良事件的嚴重程度，所需的干預措施也不同，從使用局部雌激素霜劑、一個療程的抗

生素或修建暴露的補片到入住ER或醫(yī)院、腸切除和輸血。

最常用的干預措施包括再次手術(n=416),部分或完全補片去除(n=182)以及住院(n=71)。

一些患者報告使用了多種干預措施。

POP和SUI修復外科補片

FDA執(zhí)行摘要15

5.3已發(fā)表的關于補片用于修補盆底器官脫垂的文獻概述

FDA系統(tǒng)性地評估了經(jīng)過同行評議的科學文獻以重新審視外科補片治療泌尿生殖系統(tǒng)適應

癥時安全性和有效性的基礎性問題。附錄IH介紹了系統(tǒng)性收集來自己發(fā)表文獻的摘要和綜

述中數(shù)據(jù)的方法。文獻綜述的定量結果通過加權的平均百分比表示。通過隊列中在指定的

“隨訪”時間窗內(nèi)報告不良事件的患者數(shù)目除以隊列中連續(xù)隨訪至該指定時間窗的患者數(shù)目

來計算某個治療組或“隊列”中不良事件的百分率。隨后，對各隊列每個時間窗的百分比進行

平均，再根據(jù)隊列中患者的數(shù)目對各隊列的百分比進行加權。

在回顧的針對外科補片治療POP的60篇文獻中，22篇為隨機對照試驗（RCT）,38篇為觀察

性研究。此外，還回顧了15篇系統(tǒng)性綜述或薈萃分析。在這60篇文獻種，治療組或隊列的數(shù)

目為1-3個，而每個治療組或隊列種患者的數(shù)目為13-577個。

大部分研究均評估了前向脫垂修補，隨后是后向和頂端陰道修補。隨訪持續(xù)時間為圍手術期

（手術期間至術后48小時）至60個月。如圖7所示，大部分研究均報告了圍手術期至術后12

個月期間的不良事件及結局。僅有5項研究報告了超過12個月的隨訪期。

POP和SUI修復外科補片

FDA執(zhí)行摘要16

頂端

前向

后向

A/P

ASC

陰道修補術，不詳

其他POP

未說明

圍手術期

時間（月）

圖7-各隨訪期內(nèi)治療組或隊列中接受外科補片治療POP的患者數(shù)目。該柱狀圖所示為按時間

段分類（圍手術期,術后6,12,24,36,48和60個月）并按POP修補方式分層（頂端,前

向,后向,前后向［A/P1，經(jīng)腹舐骨陰道固定術［ASC］,未詳細說明的陰道修補術（即陰道修

補）,其他POP［更為罕見的、不適合分入前面幾類的手術］以及未詳細說明）的治療組或隊

列數(shù)目。（大圖請見附錄L）

FDA經(jīng)過審核發(fā)現(xiàn)了當前文獻的一些局限性：（1）結果同時反映的是首次和重復脫垂修補；

（2）大部分研究涉及到同時進行的手術操作；（3）不良事件報告不一致；（4）入選/排除

標準記錄不完整；（5）大部分RCT未對評估者遮盲或效能不足；（6）少數(shù)研究延期至2年

以上。

此外，POP修補文獻大部分反映的是那些主要終點為理想解剖學支持的研究，后者的定義是

脫垂程度0級或1級（即脫垂最低點距離陰道開口超過1cm）。該終點并非是基于與癥狀的相

關性，而且對于大部分達到癥狀緩解的女性而言也不是必需的。

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FDA執(zhí)行摘要17

5.3.1根據(jù)已發(fā)表文獻評價的補片修補盆底器官脫垂時的安全性

補片特定的不良事件

在已發(fā)表的文獻中，補片腐蝕至陰道是經(jīng)陰道補片POP修補后最常見且一致報告的補片相關

并發(fā)癥。補片腐蝕可以造成僅補片操作時才會發(fā)生的嚴重并發(fā)癥，而接受傳統(tǒng)修補的患者不

會發(fā)生。補片腐蝕可能需要取出補片以處理后遺癥（例如疼痛，性交困難）。對于一些女性

而言，該并發(fā)癥可能會是致命的，原因是取出補片可能需要多次手術，而且，盡管取出了補

片但后遺癥可能仍然存在［8J。

Abed等于2011年發(fā)表的關于經(jīng)陰道補片POP修補安全性的系統(tǒng)性綜述中指出，根據(jù)110項研

究（包含11,785例接受補片陰道POP修補的女性）的結果，手術后12個月內(nèi)補片腐蝕的概要

發(fā)生率為10.3%（95%CL9.7-10.9%；范圍0-29.7%）［9］。不可吸收的合成補片（10.3%）與

生物移植物材料（10.1%）的補片腐蝕發(fā)生率并無差異。對于不可吸收的合成補片腐蝕而言，

56%（448/795）需要在手術室進行手術切除，其中一些女性需要2-3次手術［9］。關于如何處

理生物移植物腐蝕的信息不多。在35例討論了生物移植物腐蝕處理問題的女性中，一半經(jīng)局

部藥物治療是有效的。一項隨訪3年、使用不可吸收的合成補片進行前向修補的RCT發(fā)現(xiàn)，

5%的患者在第3年時存在無法解決的補片腐蝕［10］。

舐骨陰道固定術所造成的補片并發(fā)癥發(fā)生率要低于經(jīng)陰道的POP補片修補術。一篇包含54項

研究、7,054例女性的系統(tǒng)性綜述報告，舐骨陰道固定術后23個月內(nèi)的中位補片腐蝕率為4%

［11b

與經(jīng)陰道POP補片修補相關的補片收縮（造成陰道縮短，發(fā)緊和/或陰道疼痛）是另一一種已

在文獻中報告的補片特異性不良事件［12,13］。（傳統(tǒng)修補后也會發(fā)生陰道瘢痕形成和發(fā)

緊。）

一篇針對二次手術率的系統(tǒng)性綜述發(fā)現(xiàn)，用于糾正陰道頂端脫出的經(jīng)陰道補片手術會伴隨的

需要再次手術的并發(fā)癥發(fā)生率要高于能骨陰道固定術或傳統(tǒng)的陰道修補（分別為7.2%,4.8%

和1.9%）［14］。（在經(jīng)陰道補片手術方面，該系統(tǒng)性綜述納入了24項研究［包含3,425例女性,

平均隨訪17個月］。陰道-舐骨固定術方面，納入了52項研究［包含5,639例女性，平均隨訪26

個月］,而在傳統(tǒng)陰道修補方面，納入了48項研究［包含7,827例女性，平均隨訪32個月］。）

POP和SUI修復外科補片

FDA執(zhí)行摘要18

基于FDA的系統(tǒng)性流行病學文獻審核，報告了6個月至3年的隨訪期內(nèi)所有使用補片的POP修

補的補片腐蝕風險，而其發(fā)生率介于7.7%至19%。然而，需要指出的是，12個月以上隨訪的

資料有限，僅有5項研究報告了1年之后的結局。FDA發(fā)現(xiàn)，文獻中報告的6個月，12個月和

24個月時針對補片并發(fā)癥或再發(fā)脫垂的二次手術的加權平均百分比分別為8.2%,8.5%和

5.5%o

補片并發(fā)癥的發(fā)生率可能會受到下列因素的影響：（1）外科醫(yī)生在骨盆底重建手術方面的

經(jīng)驗水平和/或（2）在POP補片手術方面的培訓情況。然而，我們并未從臨床研究中獲取證

據(jù)來確認不充分的培訓或經(jīng)驗是否會或者說在何種程度上促進補片手術并發(fā)癥的發(fā)生。然

而，必須承認的是，在多項報告較高補片腐蝕發(fā)生率的RCT［15-17］中，手術均是由在補片手

術方面接受過深入培訓且具有較多經(jīng)驗的外科醫(yī)生進行的。因此，F(xiàn)DA并不認為與補片操作

相關的問題僅僅與手術技術/培訓相關。將補片手術的應用僅限制在接受過一定程度培訓且

具有經(jīng)驗的外科醫(yī)生并不能消除補片相關并發(fā)癥。FDA認為經(jīng)陰道置入外科補片進行POP修

補本身即會帶來補片自身獨有并發(fā)癥的風險。

報告的其他不良事件

文獻中常報告的與POP補片修補相關的其他術后不良事件包括疼痛，感染，性交困難，泌尿

系統(tǒng)疾病和二次手術。文獻中所報告的這些結局的加權平均百分比見表5。

加權平均百分比（％）范圍隨訪范圍（月）

性交困難4.5-7.76-24

感染1.6-7.3圍手術期-24

疼痛1-9.8圍手術期-24

二次手術5.5-8.56-24

泌尿系統(tǒng)疾病4.7-10.26-24

表5-與POP修補相關的其他術后不良事件。文獻中所報告的各隨訪時間段內(nèi)其他特異性不良

事件的百分比范圍。對各隊列每個隨訪時間段的百分比進行平均,再根據(jù)隊列中患者的數(shù)目

對各隊列的百分比進行加權。

表5中列出的這些不良事件并非POP補片修補術所獨有。經(jīng)陰道POP補片修補術時針對并發(fā)

癥的再次手術率最高，其次是舐骨陰道固定術，最后是傳統(tǒng)修補。此外，前向補片修補后新

發(fā)SUI的發(fā)生率也高于傳統(tǒng)的前向修補術［18］。目前，文獻中尚無證據(jù)表明補片修補后其他

術后不良事件也更高。根據(jù)FDA的文獻回顧，通過計算加權平均百分比，器官穿孔（2.6%）.

出血（2.4%）和血腫（1.4%）是POP補片手術圍手術期內(nèi)最常見的不良事件。前向修補圍手

術期器官穿孔（包括膀胱，尿道和陰道穿孔）并發(fā)癥發(fā)生率要高于前后向修補（A/P修補）

和陰道-舐骨固定術。血腫最常見于后向修補。文獻中報告的POP治療期間血腫的加權平均

百分比分別為2.9%（后向修補），2.1%（A/P修補）和1.9%（未詳細說明的POP修補）。

POP和SUI修復外科補片

FDA執(zhí)行摘要19

文獻中的結果與通過MAUDE數(shù)據(jù)庫向FDA報告的結果是一致的。

委員會將被要求對陰道補片用于POP修補時的相關風險進行討論。委員會將被要求討論下列

情況即如果考慮到這些不良事件的發(fā)生率和嚴重程度,是否能夠充分確保經(jīng)陰道置入補片進

行POP修補時的安全性。

FDA已經(jīng)確定下列風險與陰道補片POP修補相關：

圍手術期風險

?器官穿孔

?出血（包括出血