第五章 無菌與滅菌制劑課件

第三章

滅菌制劑與無菌制劑1第五章-無菌與滅菌制劑第一節(jié)概述第二節(jié)注射劑第三節(jié)注射劑的制備第四節(jié)輸液第五節(jié)注射用無菌粉末第七節(jié)注射劑質(zhì)量研究本章主要內(nèi)容第六節(jié)眼用液體制劑2第五章-無菌與滅菌制劑

本章學(xué)習(xí)目標(biāo)掌握注射用水的質(zhì)量要求，注射劑和輸液容器處理和制備方法，熱原性質(zhì)及除去方法;掌握輸液劑的制備過程，能分析典型輸液處方;理解滲透壓的調(diào)節(jié)和計(jì)算方法，滴眼劑的質(zhì)量要求和制備方法。了解空氣凈化技術(shù)和注射劑生產(chǎn)車間的設(shè)計(jì)要求;3第五章-無菌與滅菌制劑第一節(jié)概述滅菌與無菌制劑主要是指直接注入體內(nèi)或直接接觸創(chuàng)傷面、粘膜等的一類制劑。滅菌：物理或化學(xué)方法殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和芽孢的手段。無菌操作法：整個(gè)操作過程中利用或控制一定條件，使產(chǎn)品避免被微生物污染的一種操作方法或技術(shù)。防腐：用物理或化學(xué)方法抑制微生物的生長和繁殖。消毒：用物理或化學(xué)方法殺滅或除去病原微生物。4第五章-無菌與滅菌制劑一、滅菌制劑與無菌制劑的定義與分類

滅菌制劑：采用某一物理或化學(xué)方法殺滅或除去所有活的微生物繁殖體和芽孢的一類制劑。無菌制劑：采用無菌操作方法技術(shù)制備的不含任何活的微生物繁殖體和芽孢的一類制劑。

種類注射用制劑眼用制劑植入型制劑創(chuàng)面用制劑手術(shù)用制劑5第五章-無菌與滅菌制劑二、滅菌與無菌技術(shù)

微生物包括細(xì)菌、真菌、病毒等，微生物的種類不同、滅菌方法不同，滅菌效果也不同。既要除去或殺滅微生物繁殖體和芽孢，最大限度提高安全性，又要保證藥物的穩(wěn)定性、治療作用。細(xì)菌的芽孢具有較強(qiáng)的抗熱能力，因此滅茵效果常以殺滅芽孢為準(zhǔn)。藥劑學(xué)中滅菌法可分為三大類：物理滅菌法、化學(xué)滅菌法、無菌操作法。6第五章-無菌與滅菌制劑（一）物理滅菌法

1.干熱滅菌法

（1）火焰滅菌法：適于耐火焰材質(zhì)的玻璃、金屬及瓷器制品與用具的滅菌。（2）干熱空氣滅菌法：適于耐高溫的玻璃和金屬器具及不應(yīng)許濕氣穿透的油脂類（油性軟膏基質(zhì)、注射用油）；耐高溫的粉末化學(xué)藥品；不適用于橡膠、塑料和大部分藥品；熱穿透力較差，一般溫度較高，滅菌時(shí)間較長。7第五章-無菌與滅菌制劑2.濕熱滅菌

影響濕熱滅菌的主要因素:

微生物的種類、發(fā)育階段和數(shù)量蒸氣性質(zhì)飽和蒸氣：熱量高，熱穿透力強(qiáng)，滅菌效率高。濕飽和蒸氣：含熱量低過熱蒸氣：穿透力差

滅菌時(shí)間與藥品的穩(wěn)定性介質(zhì)pH、營養(yǎng)成分等8第五章-無菌與滅菌制劑（1）熱壓滅菌法

用高壓飽和水蒸氣加熱殺滅微生物的方法，滅菌可靠。適用于耐高溫、耐高壓蒸氣的所有制劑、容器、器具等的滅菌。

一般情況下：

115℃30min；

121℃20min；

126℃15min9第五章-無菌與滅菌制劑（2）流通蒸汽滅菌法

常壓下，采用100℃流動(dòng)蒸汽加熱殺滅微生物的方法，時(shí)間通常為30～60min。適用于消毒及不耐高熱制劑的滅菌，但不能保證殺滅所有的芽孢，屬非可靠的滅菌法。

10第五章-無菌與滅菌制劑（3）煮沸滅菌法

常用于注射器等器皿的滅菌

(4)低溫間歇滅菌法

60－80℃加熱60min，室溫放置24h，反復(fù)多次11第五章-無菌與滅菌制劑3.過濾滅菌法：濾器孔徑必須小于芽孢對(duì)熱不穩(wěn)定的藥物溶液、氣體、水等物品的滅菌。4.射線滅菌法（輻射、微波和紫外線滅菌）

紫外滅菌法：254nm，表面滅菌12第五章-無菌與滅菌制劑1.氣體滅菌法2.藥液滅菌法（二）化學(xué)滅菌法

13第五章-無菌與滅菌制劑（四）滅菌參數(shù)與滅菌驗(yàn)證

為保證產(chǎn)品的無菌，有必要對(duì)滅菌方法的可靠性進(jìn)行驗(yàn)證，F(xiàn)與F0值即可作為驗(yàn)證滅菌的可靠性的參數(shù)。（一）D值與Z值

D值：是指在一定溫度下，殺滅90%微生物（或殘存率為10%）所需的滅菌時(shí)間。D值隨微生物的種類、環(huán)境和滅菌溫度變化而異。

Z值：是指滅菌時(shí)間減少到原來的1/10所需升高的溫度或在相同滅菌時(shí)間內(nèi)，殺滅99%的微生物所需提高的溫度。

14第五章-無菌與滅菌制劑

（二）F值與F0值

1．F值：在一定溫度（T）下，給定Z值所產(chǎn)生的滅菌效果與在參比溫度（T0）下給定Z值所產(chǎn)生的滅菌效果相同時(shí)，所相當(dāng)?shù)臏缇鷷r(shí)間，以min為單位。F值常用于干熱滅菌。

2．F0值：為一定滅菌溫度（T）下，Z為10℃時(shí)所產(chǎn)生的滅菌效果與121℃，Z值為10℃所產(chǎn)生的滅菌效果相同時(shí)所相當(dāng)?shù)臅r(shí)間（min）。F0目前僅應(yīng)用于熱壓滅菌。

15第五章-無菌與滅菌制劑生產(chǎn)車間的區(qū)域劃分：一般生產(chǎn)區(qū)：無空氣潔凈度要求的生產(chǎn)或輔助房間?？刂茀^(qū)：對(duì)空氣潔凈度有一定要求的生產(chǎn)或輔助房間，一般定為大于10萬級(jí)。潔凈區(qū)：有較高潔凈度或菌落數(shù)要求的生效廠房間，一般定為1萬級(jí)。無菌區(qū)：潔凈度要求為100級(jí)。（三）潔凈室的設(shè)計(jì)P5916第五章-無菌與滅菌制劑四、冷凍干燥技術(shù)

把含有大量水分的物料預(yù)先進(jìn)行降溫，凍結(jié)成冰點(diǎn)以下的固體，在真空條件下使冰直接升華，以水蒸氣形式除去，從而得到干燥產(chǎn)品。冷凍干燥時(shí)可分為升華和再干燥階段，升華階段進(jìn)行第一步加熱，使冰大量升華，此時(shí)制品溫度不宜超過共熔點(diǎn)。干燥階段進(jìn)行第二步加熱，以提高干燥程度，此時(shí)板溫一般控制在30℃左右，直到制品溫度與板溫重合即達(dá)終點(diǎn)。17第五章-無菌與滅菌制劑第二節(jié)注射劑一、概述

注射劑（injection）是指藥物與適宜的溶劑或分散介質(zhì)制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳狀液或混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌制劑。（一）注射劑的分類

溶液型注射劑乳劑型注射劑混懸型注射劑（微粒>

500nm）

注射用無菌粉末（微粒>100nm）

18第五章-無菌與滅菌制劑（二）注射劑的給藥

1、靜脈注射推注和滴注，為水溶液，油溶液及混懸液不宜靜注；2、脊椎腔注射嚴(yán)格要求滲透壓，注射體積不超過10ml；3、肌肉注射水溶液、油溶液、混懸液等均可肌注，一次劑量在5ml以下；4、皮下注射真皮與肌肉之間，主要為水溶液，吸收慢，一次劑量小于2ml；5、皮內(nèi)注射表皮與真皮之間，常用于過敏性試驗(yàn)或疾病診斷。19第五章-無菌與滅菌制劑（三）注射劑的特點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：作用迅速可靠；無首過效應(yīng)；發(fā)揮全身或局部定位作用；適用于不宜口服藥物和不能口服的病人。缺點(diǎn)：使用不便，研制和生產(chǎn)過程復(fù)雜；安全性及機(jī)體適應(yīng)性差；成本較高。20第五章-無菌與滅菌制劑1、無菌

2、無熱原熱原檢查法：家兔法,

各國藥典法定方法。3、澄明度4、安全性（四）注射劑的質(zhì)量要求

21第五章-無菌與滅菌制劑5、滲透壓注射劑要有一定的滲透壓，其滲透壓的大小與血漿的滲透壓相等或接近，即等滲或偏高滲。輸液（靜脈滴注）特別是脊椎腔注射液要嚴(yán)格等滲。6、pH與血液的pH7.4相等或接近，一般控制在4-9的范圍內(nèi)7、穩(wěn)定性8、降壓物質(zhì)22第五章-無菌與滅菌制劑二、注射劑的處方組分

抗氧劑、抑菌劑、局部止痛劑、pH調(diào)節(jié)劑、等滲調(diào)節(jié)劑、其他附加劑（一）注射用原料（二）注射用溶劑（三）注射劑主要附加劑（四）注射劑的等滲與等張調(diào)節(jié)23第五章-無菌與滅菌制劑1.注射用原料必須符合藥典或國家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2.獲得注射用原料后，為防止批號(hào)間的質(zhì)量差異，用于生產(chǎn)前需做小試試制，各項(xiàng)檢驗(yàn)合格后方可使用。（一）注射用原料24第五章-無菌與滅菌制劑(二）注射用溶劑

1.

注射用水純化水：原水（一般為自來水）經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其它方法制得的供藥用的水。注射用水：純水經(jīng)再次蒸餾所得到的。用途：可作為配制注射劑的溶劑。滅菌注射用水：注射用水經(jīng)滅菌所得的水。用途：用作滅菌粉末的溶劑或注射液的精制溶劑。制藥用水：包括前三種，即包括純化水、注射用水、滅菌注射用水。25第五章-無菌與滅菌制劑2.注射用油

常用的注射用油有：芝麻油、大豆油、菜油。

注意：油注射劑不能用于靜脈注射及脊椎腔注射。

評(píng)價(jià)注射用油質(zhì)量的重要指標(biāo)是：酸值：中和脂肪油1g中含有的游離脂肪酸所需的KOH的量（mg）。碘值：脂肪油100g充分鹵化時(shí)所需的碘量（g）。能說明油中不飽和鍵的多少。皂化值：中和脂肪油1g中含有的游離脂肪酸和結(jié)合成酯的脂肪酸所需的KOH的量（mg）。26第五章-無菌與滅菌制劑（三）注射劑主要附加劑(P69表3-4)

注射劑中除主藥外還可添加其他物質(zhì)，成為附加劑。

附加劑作用：1.增加理化穩(wěn)定性；2.增加藥物的溶解度；3.抑制微生物的生長；4.減輕疼痛或?qū)M織的刺激性。27第五章-無菌與滅菌制劑常用的附加劑：

1、增溶劑、潤濕劑或乳化劑

2、緩沖劑——控制pH值

3、助懸劑：是混懸型注射劑中不可缺少的附加劑，起到增加分散介質(zhì)的粘度，降低微粒沉降速度，增加微粒的親水性，防止結(jié)晶轉(zhuǎn)型。28第五章-無菌與滅菌制劑4、螯合劑：消除金屬離子對(duì)氧化反應(yīng)的催化。

5、抗氧劑：防止藥物氧化。

6、抑菌劑：必要時(shí)加入。注意靜脈注射劑及脊椎腔注射劑不能加抑菌劑。

7、等滲調(diào)節(jié)劑：注射劑需與血漿的滲透壓相等或偏高滲。

8、填充劑：主要用于冷凍干燥的注射劑以及劑量小的藥物，以提高含量的均勻性。

9、保護(hù)劑：用于蛋白質(zhì)藥物或脂質(zhì)體的處方中。29第五章-無菌與滅菌制劑(四）注射劑的等滲與等張調(diào)節(jié)常用的等滲調(diào)節(jié)劑有氯化鈉、葡萄糖.滲透壓調(diào)整方法和計(jì)算

：冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法氯化鈉等滲當(dāng)量法30第五章-無菌與滅菌制劑定義等滲溶液（isoosmoticsolution）

：與血漿滲透壓相等的溶液，屬于物理化學(xué)概念。等張溶液（isototlicsolution）

：滲透壓與紅細(xì)胞膜張力相等的溶液，屬生物學(xué)概念。物理化學(xué)概念=血漿的滲透壓可能會(huì)溶血生物學(xué)概念=紅細(xì)胞膜張力不會(huì)溶血31第五章-無菌與滅菌制劑低滲注射液---紅細(xì)胞脹破---溶血高滲注射液---紅細(xì)胞萎縮---緩慢注射脊髓腔內(nèi)注射---必須等滲32第五章-無菌與滅菌制劑（1）冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法（參看P71表3-5）血漿的冰點(diǎn)=0.52℃溶液的冰點(diǎn)=0.52℃

，與血漿等滲X：配制100毫升等滲溶液需加等滲調(diào)節(jié)劑的克數(shù)a：未經(jīng)調(diào)節(jié)的藥物溶液冰點(diǎn)降低值b：1%等滲調(diào)節(jié)劑的冰點(diǎn)降低值33第五章-無菌與滅菌制劑例題：配100ml的2%鹽酸普魯卡因溶液，需加NaCl多少使成等滲溶液？（血漿，冰點(diǎn)=0.52℃，

1%NaCl，冰點(diǎn)=0.58℃2%鹽酸普魯卡因，冰點(diǎn)=0.24℃

）W=（0.52a）/b=（0.520.24

）/0.58=0.48%34第五章-無菌與滅菌制劑（2）氯化鈉等滲當(dāng)量法

與1g藥物呈等滲效應(yīng)的氯化鈉量稱為氯化鈉等滲當(dāng)量，

（1g藥物=XgNaCl，

0.9%NaCl=血漿滲透壓）

X=0.009V–EWE為藥物的NaCl等滲當(dāng)量

W為藥物的克數(shù)35第五章-無菌與滅菌制劑例題：配200ml的2%鹽酸麻黃堿溶液，需加NaCl多少使成等滲溶液？（1g鹽酸麻黃堿=0.28gNaCl，

0.9%NaCl=血漿滲透壓）X=0.009V

－EW=0.009×2000.28×

（200×2%）

=1.81.12=0.68g36第五章-無菌與滅菌制劑第三節(jié)注射劑的制備注射劑一般生產(chǎn)過程包括：原輔料和容器的前處理、稱量、配制、灌封、滅菌、質(zhì)量檢查、包裝等步驟。以安瓿劑部分為例，注射劑生產(chǎn)工藝流程和環(huán)境區(qū)域劃分如圖所示：總流程包括注射用水的制備、安瓿的前處理、注射液的配制及成品的制備四部分組成。環(huán)境區(qū)域劃分為：一般生產(chǎn)區(qū)、控制區(qū)與潔凈區(qū)

一、注射液生產(chǎn)工藝流程37第五章-無菌與滅菌制劑注射液生產(chǎn)工藝流程38第五章-無菌與滅菌制劑二、注射用水的質(zhì)量要求及其制備（一）注射用水的質(zhì)量要求

注射用水為蒸餾水或去離子水經(jīng)蒸餾所得的水，故又稱重蒸水。

《中國藥典》2005年版有嚴(yán)格規(guī)定。除氯化物、硫酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、鈣鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物和重金屬按蒸餾水檢查應(yīng)符合規(guī)定外，pH值要求5.0～7.0，氨含量不超過0.00002％，熱原檢查應(yīng)符合規(guī)定，并規(guī)定應(yīng)于制備后12h內(nèi)使用。39第五章-無菌與滅菌制劑飲用水純化水注射用水電滲析或反滲透裝置細(xì)過濾器陽離子樹脂床陰離子樹脂床脫氣塔多效蒸餾水機(jī)或氣壓式蒸餾水機(jī)混合樹脂床熱貯水器（80℃）或65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下無菌狀態(tài)貯存（二）注射用水的制備總體流程：原水處理－蒸餾制水40第五章-無菌與滅菌制劑1.原水處理

原水處理方法：離子交換法、電滲析法、反滲透法.

電滲析法和反滲透法用于原水預(yù)處理，供離子交換法使用，可減輕離子交換樹脂的負(fù)擔(dān)，離子交換法制得的離子交換水供蒸餾法制備注射用水，也用于洗瓶，注射用水經(jīng)滅菌處理制得滅菌注射用水。41第五章-無菌與滅菌制劑

2.蒸餾法

制備注射用水最經(jīng)典的方法。用蒸餾水器制得。

小量生產(chǎn)塔式蒸餾水器

大量生產(chǎn)多效蒸餾水機(jī)或汽壓式蒸餾水器42第五章-無菌與滅菌制劑3.注射用水的收集與貯存

1)初餾液不要;

2)檢查合格后帶有無菌過濾裝置的密閉系統(tǒng)收集;

3)80℃以上保溫、65℃以上保溫循環(huán)或于4℃

以下無菌狀態(tài)下貯存;

4)12內(nèi)小時(shí)用完.

43第五章-無菌與滅菌制劑定義1.組成

熱原(pyrogen)是微生物產(chǎn)生的內(nèi)毒素，微量即可引起恒溫動(dòng)物體溫異常升高。磷脂脂多糖蛋白質(zhì)組成脂多糖具有很強(qiáng)的熱原活性。

三、熱原

44第五章-無菌與滅菌制劑2.熱原的性質(zhì)1）耐熱性在180℃3-4h，才能使熱原徹底破壞；2）濾過性熱原體積小，直徑在1-5nm范圍內(nèi)，微孔濾膜不能截留。微孔濾膜的孔徑一般在0.025-0.14um，即25-140nm。3）吸附性易被吸附，活性炭、離子交換樹脂可吸附熱原45第五章-無菌與滅菌制劑4）水溶性能溶于水5）不揮發(fā)性熱原不揮發(fā)，但在蒸餾時(shí)可隨水蒸氣霧滴帶入蒸餾水中，一般可在蒸餾水器中設(shè)置隔沫裝置，可阻擋霧滴隨蒸氣逸出。6）其它熱原能被強(qiáng)酸、強(qiáng)堿破壞，能被強(qiáng)氧化劑破壞（如KMnO4、H2O2），超聲波也能破壞熱原。46第五章-無菌與滅菌制劑3.熱原污染的主要途徑

1）溶劑中帶入，如注射用水中帶入，因此注射用水應(yīng)隨蒸隨用，不能長時(shí)間貯存;2）原料中帶入;3）容易污染微生物；4）制造過程中增加了污染細(xì)菌的機(jī)會(huì)；5）在用藥時(shí)，往往由輸液器帶入。47第五章-無菌與滅菌制劑4.熱原除去的方法

（1）高溫法;（2）酸堿法;（3）吸附法：0.05～0.5％活性炭

;（4）離子交換法;（5）凝膠濾過法;（6）反滲透法、超濾法等;生產(chǎn)過程避免微生物的污染、繁殖.48第五章-無菌與滅菌制劑（一）原輔料的準(zhǔn)備

1．原輔料的選用原料藥必須達(dá)到注射用規(guī)格輔料符合藥典規(guī)定的藥用標(biāo)準(zhǔn)，若有注射用規(guī)格，應(yīng)選用注射用規(guī)格。四、注射劑的制備49第五章-無菌與滅菌制劑第五章注射劑和眼用液體制劑1.注射液的配制方法稀配法全部原料藥物加入全量溶劑中

濃配法全部原料藥加入部分溶劑中先配成濃溶液，濾過后再稀釋至需要濃度用具和容器采用玻璃、不銹鋼、搪瓷、耐酸耐堿陶瓷和無毒聚氯乙烯、聚乙烯塑料等（三）注射劑的配制與過濾50第五章-無菌與滅菌制劑配液時(shí)應(yīng)注意：

1）配制所用注射用水最好是新鮮蒸餾的，其貯存時(shí)間一定不能超過12小時(shí)。

2）藥液配好后，要進(jìn)行半成品測定，主要測定pH、含量等，合格后灌封。

3）油性注射液在配制時(shí)，應(yīng)先將注射用油滅菌（150-160℃，1-2h）。51第五章-無菌與滅菌制劑2.注射液的過濾

（1）過濾的概念（2）濾器的種類（3）過濾的影響因素：Poiseuile公式。

（4）提高過濾速度的措施：

a操作壓力；b濾液粘度；c濾材中毛細(xì)管半徑；d濾層厚度。a加壓或減壓提高壓力差；b升高濾液溫度以降低粘度；C先粗濾再精濾；d更換濾材或動(dòng)態(tài)過濾，減少濾渣阻力。52第五章-無菌與滅菌制劑

（四）注射劑的灌封

1.手工灌封

2.機(jī)械灌封

3.通氣問題注射液灌封時(shí)通惰性氣體的目的：置換安瓿中的空氣，防止某些不穩(wěn)定的藥品（如Vc注射液、腎上腺素注射液等）氧化。常用的惰性氣體：N2、CO2。53第五章-無菌與滅菌制劑1.滅菌（滅菌效果與藥物穩(wěn)定性的兼顧）

對(duì)熱不穩(wěn)定的藥物（如Vc、腎上腺素）：一般1-5ml安瓿采用流通蒸氣滅菌（100℃，30min）；10-20ml安瓿采用流通蒸氣滅菌（100℃，45min）對(duì)熱穩(wěn)定的藥物：一般采用熱壓滅菌（115℃，30min）。同時(shí)注意：注射劑從配制到滅菌，必須在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)完成，一般12h。

（五）注射劑的滅菌和檢漏54第五章-無菌與滅菌制劑五、注射劑質(zhì)量檢查澄明度無熱原無菌其他：安全性；滲透壓；pH；穩(wěn)定性；降壓物質(zhì)55第五章-無菌與滅菌制劑六、典型注射劑處方與制備工藝分析（一）Procainehydrochlorideinjection處方

0.5%2%鹽酸普魯卡因

5.0g20.0g氯化鈉

8.0g4.0g0.1mol/L鹽酸

適量

適量

注射用水加到

1000ml1000ml

56第五章-無菌與滅菌制劑制法：取注射用水800ml，加入氯化鈉，攪拌溶解，加鹽酸普魯卡因使溶解，加入0.1mol/L鹽酸，加足水量，攪勻，濾過，灌封（中性玻璃容器——中性或弱酸性藥液），流通蒸氣滅菌100℃、30min（安瓿）或100℃45min（瓶）。57第五章-無菌與滅菌制劑注釋：酯類藥物易水解;鹽酸普魯卡因——主藥；氯化鈉——調(diào)節(jié)滲透壓，還有穩(wěn)定作用；0.1mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH3.5-5.0；流通蒸氣滅菌——防止高溫水解。58第五章-無菌與滅菌制劑（二）VitaminCinjection根據(jù)其處方和制法進(jìn)行注釋，作為本章作業(yè)。59第五章-無菌與滅菌制劑第四節(jié)輸液一、概述輸液（infusionsolution）：是指由靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量（大于100ml）的注射液，是注射劑的一個(gè)分支。注意：與普通注射劑的不同點(diǎn)：

1）劑量大；2）給藥方式不同。60第五章-無菌與滅菌制劑（一）輸液的種類1、電解質(zhì)輸液——可補(bǔ)充體內(nèi)水分、電解質(zhì)，糾正體內(nèi)酸堿平衡。如氯化鈉注射液；2、營養(yǎng)輸液——糖類、氨基酸、脂肪乳劑輸液；3、膠體輸液——多糖類、明膠類高分子聚合物等，如右旋糖酐輸液（血漿代用品）；4、含藥輸液——含有藥物的輸液。如替硝唑輸液。二、輸液的分類與質(zhì)量要求61第五章-無菌與滅菌制劑（二）輸液的質(zhì)量要求與注射劑要求基本一致。特別注意：

1）因?yàn)橛昧看?，所以要特別注意無菌、無熱原、澄明度和無降壓物質(zhì)

2）不能有產(chǎn)生過敏反應(yīng)的異性蛋白

3）不得添加抑菌劑或防腐劑62第五章-無菌與滅菌制劑三、輸液的制備(一）輸液生產(chǎn)工藝流程1.輸液車間的一般要求

一般控制區(qū)：洗滌、配液、灌封室內(nèi)潔凈度為10000級(jí)，溫度18-20℃，相對(duì)濕度50-65%，室內(nèi)正壓>4.9Pa

關(guān)鍵部位：如洗瓶機(jī)、傳送機(jī)、灌裝機(jī)、蓋膜、蓋膠塞等采用局部層流凈化，要求潔凈度10000級(jí)或100級(jí)。63第五章-無菌與滅菌制劑3.輸液的配制注射用水——同注射劑——特別注意熱原、pH配制方法——濃配和稀配64第五章-無菌與滅菌制劑4.輸液的過濾方法和過濾裝置多采用加壓過濾。預(yù)濾————————→精濾↑↑砂濾棒微孔濾膜垂熔玻璃濾棒（常用0.65-0.8um）板框過濾鈦濾棒65第五章-無菌與滅菌制劑5.輸液的灌封灌注→加膜→蓋膠塞→扎鋁蓋灌封是制備輸液的重要環(huán)節(jié)，要盡量減少這一環(huán)節(jié)中的微生物污染。66第五章-無菌與滅菌制劑6.輸液的滅菌注意：輸液從配制到滅菌，一般不超過4h，以減少微生物污染的機(jī)會(huì)。滅菌過程：預(yù)熱20-30min——115℃，68.64kPa,30min——自然降溫或噴淋降溫滅菌設(shè)備：比較先進(jìn)的是水封式連續(xù)蒸氣滅菌塔。待滅菌的輸液瓶由傳送系統(tǒng)傳送，由塔內(nèi)經(jīng)預(yù)熱、滅菌、降溫，然后輸出。整個(gè)滅菌過程實(shí)現(xiàn)了自動(dòng)化、連續(xù)化。67第五章-無菌與滅菌制劑四、輸液的質(zhì)量檢查

重點(diǎn)檢查項(xiàng)目：1、澄明度與不溶性微粒檢查藥典規(guī)定100ml以上靜脈滴注用注射液在澄明度符合規(guī)定后，再進(jìn)行不溶性微粒檢查。檢查方法：藥物溶液用微孔濾膜過濾，然后在顯微鏡下測定微粒的數(shù)目和大小。2、熱原、無菌檢查同注射劑方法相同3、酸堿度及含量按各品種的藥典中的具體規(guī)定。68第五章-無菌與滅菌制劑五、輸液存在的問題及解決方法輸液存在的主要問題是：染菌熱原反應(yīng)澄明度和微粒

69第五章-無菌與滅菌制劑營養(yǎng)輸液

營養(yǎng)類輸液主要用途是通過靜脈途徑為不能正常進(jìn)食或超高代謝的患者，起換救生命的作用。糖、脂肪、蛋白質(zhì)為人類三大營養(yǎng)成分。營養(yǎng)輸液有：葡萄糖輸液、復(fù)方氨基酸輸液、靜脈注射脂肪乳劑、維生素及微量元素等。七、典型輸液處方及制備工藝分析70第五章-無菌與滅菌制劑1、葡萄糖注射液（glucoseinjection）處方注射用葡萄糖50g100g1%鹽酸適量適量注射用水加至1000ml1000ml71第五章-無菌與滅菌制劑注釋：1）采用濃配法因葡萄糖原料純度不夠可導(dǎo)致注射液產(chǎn)生云霧狀沉淀，濃配法可將溶解度小的雜質(zhì)濾過去除；2)加熱溶解使葡萄糖的溶解度增大；3）加酸煮沸作用中和微粒上的電荷，使糊精水解，蛋白質(zhì)凝聚；4）加活性炭吸附過濾；5）控制滅菌溫度和時(shí)間，控制pH3.8－4.0。72第五章-無菌與滅菌制劑第五節(jié)注射用無菌粉末

定義應(yīng)用方法配制后注射，或用靜脈輸液配制后靜脈滴注。注射用無菌粉末系指藥物制成的供臨用前用適宜的無菌溶液配制成澄清溶液或均勻混懸液的無菌粉末或無菌塊狀物，也稱粉針劑。一、概述73第五章-無菌與滅菌制劑適合藥物

抗生素類藥物及酶或血漿等生物制品，如頭孢菌素類及一些酶制劑（胰蛋白酶、輔酶A等）。74第五章-無菌與滅菌制劑第六節(jié)眼用液體制劑定義分類

眼用液體制劑系指供洗眼、滴眼或眼內(nèi)注射用以治療或診斷眼部疾病的液體制劑。滴眼劑洗眼劑眼內(nèi)注射溶液吸收途徑

兩條途徑吸收：角膜；結(jié)膜。75第五章-無菌與滅菌制劑1.pH值(5-9)

2.滲透壓3.無菌4.澄明度5.粘度

眼用液體制劑的質(zhì)量要求滴眼劑76第五章-無菌與滅菌制劑

眼用液體制劑的附加劑

pH值調(diào)節(jié)劑

等滲調(diào)節(jié)劑抑