重癥肌無力疾病的知識要點

重癥肌無力疾病的知識要點第2頁,共52頁，2024年2月25日，星期天一、概念第3頁,共52頁，2024年2月25日，星期天重癥肌無力是一種神經(jīng)-肌肉接頭部位因乙酰膽鹼受體減少而出現(xiàn)傳遞障礙的自身免疫性疾病。是T細胞依賴的、抗乙酰膽堿受體(acetylcholinereceptor,AChR)抗體介導的。臨床主要特征是局部或全身橫紋肌于活動時易于疲勞無力，經(jīng)休息或用抗膽鹼酯酶藥物后可以緩解。也可累及心肌與平滑肌，表現(xiàn)出相應的內(nèi)臟癥狀。

第4頁,共52頁，2024年2月25日，星期天二、流行病學資料

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/第5頁,共52頁，2024年2月25日，星期天MG可發(fā)生于任何年齡。女為男的兩倍。發(fā)病高峰，女為20～30歲，男為50～70歲。25％病人于21歲前起病。其罹病率為2/10萬～10/10萬。

第6頁,共52頁，2024年2月25日，星期天三、發(fā)病機理

第7頁,共52頁，2024年2月25日，星期天發(fā)病機理第8頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第9頁,共52頁，2024年2月25日，星期天（一）AChRAb起重要作用

85％MG病人血中有AChRAb，其Ab滴度與臨床病情相關；新生兒MG出生時血AChRAb高，病情重，幾天后Ab滴度下降，病情減輕；MG病人血漿交換后，其病情隨AChRAb滴度下降而好轉，若把其血漿，或由其血漿提取的IgG或AChRAb輸回，則其病情復惡化；用由電鰻提取所得AChR主動免疫家兔實驗性變態(tài)反應性EAMG，其血AChRAb也高；若把由MG病人或EAMG動物血中提取的AChRAb，輸入實驗動物，則可致MG的被動轉移。這些提示：AChRAb可致MG且與病情相關。在MG病人，尤其是被動轉移EAMG動物NMJ處突觸后膜上，用免疫病理學方法，可檢出AChRAb。這些提示AChRAb是通過NMJ處突觸后膜上AChR而致MG。第10頁,共52頁，2024年2月25日，星期天AChRAb的作用機理與AChR和Ach結合部位相結合，競爭性地直接抑制Ach的結合；與AChR上非Ach結合部位結合，通過空間妨礙作用，間接抑制Ach的結合；通過Ab介導的細胞毒作用，而破壞AChR。也有可能抗AChR周圍突觸后膜的Ab，通過激活補體，破壞該部突觸后膜，結果AChR脫落。

第11頁,共52頁，2024年2月25日，星期天（二）細胞免疫參與

用AChR刺激MG病人周圍血淋巴細胞的淋巴母細胞轉化試驗，結果提示MG病人體內(nèi)有針對AChR的特異性細胞免疫。MG病人周圍血淋巴細胞亞群有變化，用提純的特殊淋巴細胞亞群，可行MG的被動轉移。說明細胞免疫確參與MG的發(fā)病機理。

第12頁,共52頁，2024年2月25日，星期天（三）補體參與

MG病人血中總補體量減少與MG病情惡化有關；MG病人與EAMG動物NMJ處突觸后膜上有補體沉積。這些提示補體與MG有關。若把AChRAb輸入補體耗盡了的實驗動物，則不能致EAMG的被動轉移。這提示補體也參與MG的發(fā)病機理。

第13頁,共52頁，2024年2月25日，星期天（四）自身免疫性疾病

（autoinmmunedisease,AID）

MG病人身上?？蓽y出其他自身抗體，且多伴其他自身免疫性疾病，如：橋本甲狀腺炎、胰島素依賴性糖尿病、干燥綜合征等；其胸腺多有增生。這些提示MG可能與自身免疫有關。第14頁,共52頁，2024年2月25日，星期天（五）自身免疫的起動具有某些遺傳素質(zhì)易感個體的胸腺肌樣上皮細胞感染了某種病毒而成上皮樣細胞，其表面出現(xiàn)的新的抗原決定簇，刺激機體發(fā)生免疫應答（細胞和體液免疫）。此種上皮樣細胞表面新的抗原決定簇與AChR間有交叉免疫性，此種新產(chǎn)生的免疫應答也針對AChR。于是起了針對NMJ處突觸后膜上AChR的自身免疫。第15頁,共52頁，2024年2月25日，星期天四、臨床表現(xiàn)

第16頁,共52頁，2024年2月25日，星期天（一）首發(fā)癥狀50～60％患者首先眼外肌受累，1981年Grob報道首發(fā)眼瞼下垂25％，復視25％。首發(fā)為肢體無力如下，下肢無力13％，上肢無力3％。首發(fā)為延髓肌受累如下，表情呆板、面頰無力3％，構音困難、進食嗆咳1％。第17頁,共52頁，2024年2月25日，星期天（二）臨床特點⑴肌無力一般只累及隨意肌<骨骼肌>⑵肌無力癥狀呈波動性<朝輕暮重；疲勞、活動、發(fā)熱則加重；休息、膽堿脂酶抑制劑可緩解>⑶肌腱反射開始正常，反復叩擊則肌腱反射迅速減弱。而受累肌則開始即可能減弱⑷經(jīng)過較長時間<一般3年>，可發(fā)生自行部分緩解，但完全緩解少見⑸受累骨骼肌分布不能按神經(jīng)支配來解釋⑹每一病例的肌無力的分布可不對稱及程度可不相同第18頁,共52頁，2024年2月25日，星期天五、臨床分型

第19頁,共52頁，2024年2月25日，星期天（一）Osserman<1971年>分型

Ⅰ型：單純眼肌型<20%>，始終眼外肌受累。激素等治療反應佳，預后佳。

Ⅱ型：輕、中度全身型<50%>，有四肢受累。早期治療反應好，預后好。Ⅱa型：四肢受累較輕，無球部受累；Ⅱb：四肢受累較重，有球部受累。

Ⅲ型：急性進展型<10%>，病程短于半年發(fā)展至延髓、肢帶、軀干及呼吸肌的嚴重肌無力。治療反應較差，預后較差。

Ⅳ型：晚發(fā)重度全身型<9%>，病程長于半年，常由Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb型等經(jīng)數(shù)年～數(shù)十年發(fā)展而來。治療反應差，預后差。

Ⅴ型：肌萎縮型<1%>，即在起病半年內(nèi)即開始肌萎縮。少年型<8%>：以單純眼肌型多見先天型<1%>：嬰兒期發(fā)病，有家族史，屬常染色體隱性遺傳，癥狀嚴重新生兒型<1%>：48小時出現(xiàn)癥狀，持續(xù)數(shù)日～數(shù)周，逐步改善至痊愈⑴成人型⑵兒童型第20頁,共52頁，2024年2月25日，星期天COMPSTON分型

Ⅰ型：伴有胸腺瘤的MG

男女發(fā)病率相當

Ⅱ型：不伴有胸腺瘤且40歲以下的MG

女性多見

Ⅲ型：不伴有胸腺瘤且40歲以上的MG

男性多見（二）其它分型第21頁,共52頁，2024年2月25日，星期天呂傳真

單純眼肌型延髓肌型成人型全身肌無力型脊髓肌型肌萎縮型

兒童型

新生兒型第22頁,共52頁，2024年2月25日，星期天蔣雨平

單純眼肌型延髓肌型四肢及軀干型全身型肌萎縮型

新生兒一過型成人型第23頁,共52頁，2024年2月25日，星期天六、伴發(fā)疾病第24頁,共52頁，2024年2月25日，星期天⑴胸腺病變胸腺瘤和胸腺增生。一般而言，伴胸腺瘤的患者較重。

。第25頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第26頁,共52頁，2024年2月25日，星期天⑵1960年，發(fā)現(xiàn)可伴有其它自身免疫性疾病如橋本甲狀腺炎、胰島素依賴性糖尿病、干燥綜合征、風濕性關節(jié)炎、SLE、自身免疫性胃炎、惡性貧血、多發(fā)性肌炎、硬皮病、腎炎、自身免疫性血小板減少等。⑶心臟病變1984年，Hofstad發(fā)現(xiàn)16％MG有心律失常，尸解發(fā)現(xiàn)局限性心肌炎，也有報道左心室功能損害。⑷其它MS、胸腺瘤之外的腫瘤、EP等第27頁,共52頁，2024年2月25日，星期天七、實驗室檢查第28頁,共52頁，2024年2月25日，星期天ACHR-Ab檢測陽性率70～90％，伴有胸腺瘤的達76～93％，全身型達85～90％，而單純眼肌型為36～54％。一般無假陽性。胸腺CT發(fā)現(xiàn)胸腺瘤及胸腺增生，常見于40歲以上患者。電生理發(fā)現(xiàn)低頻<3或5Hz>衰減陽性，正常情況下，神經(jīng)的重復電刺激使每一次神經(jīng)沖動釋放AChR量減少，盡管其ACh量減少，仍能保證正常的NMJ傳導（其安全系數(shù)為3或4）。但MG病人由AChR數(shù)目減少，安全系數(shù)降低，正常重復電刺激所致正常生理性ACh釋放減少，也會使NMJ處傳導障礙。40％～90％MG病人結果陽性，以全身型明顯。第29頁,共52頁，2024年2月25日，星期天六、診斷第30頁,共52頁，2024年2月25日，星期天（一）病史及臨床表現(xiàn)。（二）疲勞<Jolly>試驗受累骨骼肌活動后肌無力明顯加重。（三）ACHR-Ab檢測特異性達99％，敏感性達88％。但正常者不能排除。（四）低頻<3或5Hz>衰減試驗達10～20％為陽性，約80％的患者出現(xiàn)陽性結果。（五）縱隔的放射學檢查10％MG病人，尤為老年病人，伴胸腺瘤。相當一部分病人，尤為青年女病人，伴胸腺增生。協(xié)和醫(yī)院組61例眼型病人中，胸腺放射學所見17例（27.87％）正常，12例（19.67％）增生，32例（52.46％）腫瘤。胸腺瘤病人，62％可被正側位胸片檢出。胸腺的CT掃描與病理的符合率高達94％?？v隔檢查雖無肋于MG診斷，但明確胸腺有腫瘤或增生，早期摘除，對MG治療也有一定好處。第31頁,共52頁，2024年2月25日，星期天（六）ChEI試驗1.騰喜龍試驗騰喜龍是短效的ChEI，能迅速使肌無力好轉，故特別適用于MG的診斷和鑒別診斷。每支10mg，用OT針筒靜脈注射，先注入1mg觀察2min；若無效再注入3mg觀察2min；若仍無顯效則把余6mg全注入。2.甲基硫酸新斯的明0.5～2.0mg肌內(nèi)注射。起效較慢，10～30min達最高峰，作用持續(xù)2h。因其M-膽堿副作用較大，故需用阿托品對抗，一般主張用阿托品0.5mg與新斯的明一起肌內(nèi)注射，也有提出在肌注新斯的明前10min靜脈注射阿托品0.4～0.6mg。取病人無力最明顯的幾個肌群作觀察指標，共觀察60min。第32頁,共52頁，2024年2月25日，星期天（七）局部箭毒試驗箭毒能與AChR上的ACh結合部位競爭性結合，使有效AChR數(shù)減少，安全系數(shù)下降而發(fā)生傳導阻滯。早年曾用全身性箭毒試驗，即用正常致麻痹劑量的1/10d-筒箭毒（16mg/kg，靜脈注射），已能使MG病人麻痹。已被廢棄，因這可能危及MG病人的生命。近年有些MG中心用局部箭毒試驗。用壓脈帶束于上臂，使壓力高于動脈收縮壓，以阻斷該前臂的動脈血流，而后把0.3mgd-筒箭毒稀釋于20ml生理鹽水中靜脈注射，于遠端的正中和尺神經(jīng)作超強重復電刺激，結果95％全身型MG病人可獲陽性結果。盡管這較安全，還是應當備用呼吸器等。第33頁,共52頁，2024年2月25日，星期天七、鑒別診斷第34頁,共52頁，2024年2月25日，星期天與癌性肌無力鑒別鑒別項MGLambert-Eaton年齡青少年，多<30歲成年，多>50歲性別女性居多男性居多伴發(fā)疾病其他自身免疫性疾病2/3伴癌癥，尤以肺Ca患肌分布多有眼外肌受累下肢>上肢，近端>遠端顱神經(jīng)支配肌受累顱神經(jīng)支配肌多不受累疲勞試驗＋－藥物試驗＋可以＋，但多數(shù)－ACHR-Ab檢測80％＋－電生理試驗低頻、高頻下降>10%低頻下降<10%，高頻上升>100~200％胸腺CT

腫瘤、增生、退化不良－腱反射開始正常，迅速減退/消失開始減退/消失小腦功能正常30％存在異常

及感覺異常治療ChEI等鹽酸胍乙啶、手術等第35頁,共52頁，2024年2月25日，星期天與其它疾病鑒別多發(fā)性肌炎<Polymyositis>周期性麻痹<PP>進行性肌營養(yǎng)不良<PMD>肉毒桿菌毒素中毒<intoxationofbotulismotoxin>進行性延髓麻痹<PBP>第36頁,共52頁，2024年2月25日，星期天八、危象及鑒別第37頁,共52頁，2024年2月25日，星期天定義由于肌無力致呼吸、吞咽困難而不能維持基本生活及生命體征者第38頁,共52頁，2024年2月25日，星期天肌無力危象<myastheniccrisis>

：由于膽堿能不足引發(fā)的危象膽堿能危象<cholinergiccrisis>

：由于膽堿能過剩引發(fā)的危象反拗性危象<brittlecrisis>

：由于抗膽堿藥失敏引發(fā)的危象分類第39頁,共52頁，2024年2月25日，星期天危象鑒別鑒別項肌無力危象膽堿能危象反拗性危象發(fā)生率多少少誘因感染、分娩、氨基甙、抗膽堿能藥過量不明解熱消炎藥等

出汗少多不定流涎無多不定腹痛無明顯無肉跳無明顯無瞳孔大小正常

ChEI反應改善加重無反應阿托品無效/加重改善無效第40頁,共52頁，2024年2月25日，星期天九、治療第41頁,共52頁，2024年2月25日，星期天（一）對癥治療ChEI藥物：新斯的明、吡啶斯的明、酶抑寧等。以吡啶斯的明最常用，副作用較小。30-60mg/次，3-5次/日，溴化新斯的明15-90mg/次，3-5次/日。對心率過慢，心律不齊，機械性腸梗阻以及哮喘患者均忌用或慎用。國外有報道，應用溴地斯的明<一種長效ChEI>治療神經(jīng)源性無張力性膀胱，患者73歲，10mg/d，連續(xù)2年以上，因中毒致膽堿能危象。第42頁,共52頁，2024年2月25日，星期天（二）對因治療免疫抑制劑：根據(jù)免疫功能情況分別應用：如①口服強的松45-80mg次/日，持續(xù)3-5個月。②靜滴環(huán)磷酰胺200mg，與VitB6100-200mg一起加入10%葡萄糖250ml中，1次/2日，10次為一療程；或50mg口服每日2-3次。③硫唑嘌呤25-50mg口服，2-3次/日，并可長期與強的松聯(lián)合應用。此外，也可用環(huán)孢菌素（6mg/kg/天）進行治療。第43頁,共52頁，2024年2月25日，星期天（三）胸腺治療

藥物療效欠佳伴有胸腺腫大和危象發(fā)作的病人，可考慮胸腺切除術，但以病程較短（5年以內(nèi)）青年（35歲以下）女性病人的療效較佳，完全緩解常在術后2-3年，有效率80%。但單純眼型療效差。對有胸腺瘤者，為防惡變，應盡早手術。對不宜手術的年老體弱或惡性胸腺瘤患者，也可以深度X線，兆伏級X線或鈷60作放射源行胸腺放射治療，有效率約70%左右，病程越短（3年以內(nèi)），年齡越輕（40歲以下），療效越好，對兒童應從嚴掌握。第44頁,共52頁，2024年2月25日，星期天伴胸腺瘤的MG手術問題缺點（1）術后AchRab增多，病情惡化，達3年之久（2）術后危象高達33%~52%

（3）術中死亡率4.9%

（4）術后遠期療效病不理想，10年存活率20%~48%第45頁,共52頁，2024年2月25日，星期天遠期存活率作者雜志例數(shù)5年10年療法WakataEurNeurol1993，33：1151573%20%手術石井升胸部外科1993，46：541373%48%手術倉重胸部外科1993，46：612078.6%手術張志庸中華腫瘤1994，16：3754965.4%50%手術叢志強中華神經(jīng)免疫1999，6：965285.7%33.3%非手術叢志強中華神經(jīng)1999，32：2968476.5%54.5%非手術非手術療法與手術療法相比，其遠期存活率無明顯差異第46頁,共52頁，2024年2月25日，星期天

遠期存活質(zhì)量作者雜志例數(shù)完全緩解藥物緩解療法PalmisniEurNeurol1993，34：7811110%手術大內(nèi)胸部外科1993，46：485612.5%35.7%手術石井升胸部外科1993，46：54130（有效50%）手術倉重胸部外科1993，46：612021.1%（有效63.2%）手術楊明山中華神經(jīng)1999，32：347124