鈣通道阻滯劑

鈣通道阻滯劑離子通道跨膜的生物大分子

作用類似于活化酶,具有離子泵的作用，產(chǎn)生和傳導(dǎo)電信號參與調(diào)節(jié)人體多種生理功能在心血管系統(tǒng)，作用于心肌和血管平滑肌細(xì)胞等可興奮細(xì)胞藥物尤其是心血管藥物設(shè)計(jì)的靶標(biāo)第2頁,共27頁，2024年2月25日，星期天離子通道示意圖第3頁,共27頁，2024年2月25日，星期天離子通道的分類鈉通道鉀通道鈣通道氯通道……第4頁,共27頁，2024年2月25日，星期天作用離子通道的藥物現(xiàn)狀鈣通道藥物研究得最成熟許多化合物、金屬離子、動植物毒素等都可作用于離子通道影響可興奮細(xì)胞膜上沖動的產(chǎn)生和傳導(dǎo)第5頁,共27頁，2024年2月25日，星期天鈣通道阻滯劑抗高血壓、抗心絞痛、抗心律失常選擇性地阻滯Ca++經(jīng)鈣離子通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)減少細(xì)胞內(nèi)Ca++濃度曾被稱為鈣離子拮抗劑（CalciumAntagonists）第6頁,共27頁，2024年2月25日，星期天鈣通道多種亞型LTNPL-亞型鈣通道

存在于心肌、血管平滑肌和其它組織中是細(xì)胞興奮時鈣內(nèi)流的主要途徑第7頁,共27頁，2024年2月25日，星期天鈣通道阻滯劑分類選擇性鈣通道阻滯劑

苯烷胺類維拉帕米二氫吡啶類硝苯地平苯并硫氮卓類地爾硫卓非選擇性鈣通道阻滯劑

氟桂利嗪類氟桂利嗪普尼拉明類普尼拉明第8頁,共27頁，2024年2月25日，星期天一、二氫吡啶類抗高血壓抗心絞痛第9頁,共27頁，2024年2月25日，星期天硝苯地平

Nifedipine第10頁,共27頁，2024年2月25日，星期天1、結(jié)構(gòu)與化學(xué)名1，4-二氫-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸二甲酯1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl）-pyridin-3，5-dicarboxylicaciddimethylester第11頁,共27頁，2024年2月25日，星期天2、發(fā)現(xiàn)1882Hantzsch合成二氫吡啶衍生物吡啶合成的中間體1940s發(fā)現(xiàn)二氫吡啶衍生物在輔酶NADH的氫轉(zhuǎn)移作用1960s發(fā)現(xiàn)鈣離子通道的作用機(jī)制1970s發(fā)現(xiàn)二氫吡啶藥物第12頁,共27頁，2024年2月25日，星期天4、理化性質(zhì)在光照和氧化劑下生成兩種產(chǎn)物將二氫吡啶芳構(gòu)化

將硝基轉(zhuǎn)化成亞硝基歧化反應(yīng)第13頁,共27頁，2024年2月25日，星期天5、二氫吡啶類藥物的特點(diǎn)特異性高、作用強(qiáng)有很強(qiáng)的擴(kuò)血管作用在整體條件下不抑制心臟適用于冠脈痙攣（心絞痛），高血壓，心肌梗塞等

可與β-受體阻滯劑、強(qiáng)心甙合用第14頁,共27頁，2024年2月25日，星期天6、二氫吡啶類藥物的研究方向1）更高的血管選擇性2）針對某些特定部位的血管系統(tǒng)，增加血流量如冠狀血管，腦血管3）減少迅速降壓和交感激活的副作用4）改善增強(qiáng)其抗動脈粥樣硬化作用第15頁,共27頁，2024年2月25日，星期天7、同類藥物地平（-dipine）尼莫地平尼卡地平尼索地平氨氯地平第16頁,共27頁，2024年2月25日，星期天8、二氫吡啶類的構(gòu)效關(guān)系

123465第17頁,共27頁，2024年2月25日，星期天Nifedipine的立體結(jié)構(gòu)X-射線晶體學(xué)研究結(jié)果第18頁,共27頁，2024年2月25日，星期天手性苯環(huán)取代基和吡啶環(huán)上，3，5-取代基的位阻作用使具手性第19頁,共27頁，2024年2月25日，星期天激活開放鈣通道的二氫吡啶類BayK8644、PN202791和CGP28392等化合物有穩(wěn)定開放鈣通道的作用誘發(fā)鈣離子流動，增加心臟收縮力第20頁,共27頁，2024年2月25日，星期天光學(xué)異構(gòu)體的作用不同BayK8644和PN202791S-體鈣通道的激活劑R-體阻滯劑其它結(jié)構(gòu)類型的鈣通道阻滯劑無此現(xiàn)象如苯烷胺類、苯并硫氮卓類第21頁,共27頁，2024年2月25日，星期天二、苯并硫氮卓類鹽酸地爾硫卓DiltiazemHydrochloride第22頁,共27頁，2024年2月25日，星期天異構(gòu)體光學(xué)異構(gòu)體兩個手性碳，用2S，3S

型異構(gòu)體，d型（+）幾何異構(gòu)體兩個手性碳原子上取代基為順式

順式d型異構(gòu)體活性最強(qiáng)第23頁,共27頁，2024年2月25日，星期天代謝：較高的首過效應(yīng)，生物利用度低；脫乙酰基，N-脫甲基，O-脫甲基；作用：冠心病，心絞痛，心律失常；第24頁,共27頁，2024年2月25日，星期天三、苯烷胺類

維拉帕米鹽酸鹽Verapamilhydrochloride第25頁,共27頁，2024年2月25日，星期天1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)苯烷胺類的結(jié)構(gòu)R（+）異構(gòu)體使冠脈血流量增加，產(chǎn)生的負(fù)性肌力作用極小堿性的氮原子二個烷基第26頁,共27頁，2024年2月25