血液系統(tǒng)疾病再生障礙性貧血

血液系統(tǒng)疾病再生障礙性貧血再障（AA）是一種獲得性骨髓造血功能衰竭癥。主要表現(xiàn)為BM造血功能低下，全血細(xì)胞減少（出血、感染及貧血）綜合征。免疫抑制治療有效。根據(jù)患者的病情、血象、骨髓及預(yù)后，通常將再障分為重型（SAA）和非重（NSAA）。也有學(xué)者將NSAA分為中間型及輕型。再生障礙性貧血第2頁,共34頁，2024年2月25日，星期天從病因上AA可分為先天性和獲得性先天性：①Fanconi貧血②家族性增生低下性貧血③胰腺功能不全性再障獲得性：①原發(fā)性：不明原因②繼發(fā)性再生障礙性貧血第3頁,共34頁，2024年2月25日，星期天根據(jù)發(fā)病機(jī)制分：①造血干細(xì)胞缺陷②造血環(huán)境異常③免疫功能異常近來有學(xué)者認(rèn)為：T細(xì)胞功能異?？哼M(jìn)通過細(xì)胞毒性T細(xì)胞直接殺傷或/和淋巴因子介導(dǎo)的造血干細(xì)胞過度凋亡引起的骨髓衰竭是AA的主要發(fā)病機(jī)理。再生障礙性貧血第4頁,共34頁，2024年2月25日，星期天流行病學(xué)在歐美發(fā)病率為4.7—13.7/10萬日本14.7—24/10萬我國為7.4/10萬可發(fā)生于各年齡組，以老年組較高男女無異再生障礙性貧血第5頁,共34頁，2024年2月25日，星期天病因：約50%—75%病例病因不明為特發(fā)性而繼發(fā)性主要與下列有關(guān)1.化學(xué)物質(zhì)：苯及衍生物對(duì)BM具有毒性作用?？梢种萍?xì)胞RNA及DNA的合成，導(dǎo)致染色體異常。再生障礙性貧血第6頁,共34頁，2024年2月25日，星期天2.感染：主要為病毒感染：肝炎病毒及微小病毒B19等肝炎病毒相關(guān)性再障（HAAA）在再障病例中可達(dá)20%，主要為丙肝，少數(shù)為乙肝機(jī)制：對(duì)造血干細(xì)胞的直接抑制作用、病毒介的自身免疫異常或產(chǎn)生抗干細(xì)胞抗體、病毒損傷BM微環(huán)境及肝臟解毒功能減退等再生障礙性貧血第7頁,共34頁，2024年2月25日，星期天3.放射線：具有劑量依賴性并與組織特異的敏感性關(guān)可影響DNA的合成、抑制或延緩細(xì)胞增殖、損傷造血微環(huán)境及造血干細(xì)胞，從而導(dǎo)致造血衰竭核泄漏時(shí)AA發(fā)病率明顯增高再生障礙性貧血第8頁,共34頁，2024年2月25日，星期天4.藥物：主要有氯霉素、烷化劑及抗腫瘤抗代謝、解熱鎮(zhèn)痛藥等?？梢鹂赡嫘訠M抑制及不可逆性BM抑制破壞?？膳c劑量有關(guān)，也可與劑量無關(guān)（個(gè)體敏感性）再生障礙性貧血第9頁,共34頁，2024年2月25日，星期天發(fā)病機(jī)制：1．造血干細(xì)胞缺陷（種子學(xué)說）包括量與質(zhì)的異常。BM中CD34+細(xì)胞數(shù)量下降，減少程度與病情有關(guān)?！邦愒技?xì)胞”亦減少，體外對(duì)造血生長(zhǎng)因子反應(yīng)差。免疫治療后恢復(fù)造血不完整再生障礙性貧血第10頁,共34頁，2024年2月25日，星期天2．造血微環(huán)境異常（土壤學(xué)說）造血微環(huán)境包括基質(zhì)細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子。起支持造血細(xì)胞增殖及促進(jìn)各種造血細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育的作用目前發(fā)現(xiàn)AA的BM中基質(zhì)細(xì)胞體外培養(yǎng)生長(zhǎng)情況差，基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的集落剌激因子活性減低；基質(zhì)細(xì)胞萎縮、骨髓脂肪化改變，靜脈竇壁瓣水腫、出血、壞死。該類AA其BMT不易成功再生障礙性貧血第11頁,共34頁，2024年2月25日，星期天3．免疫功能異常（病蟲害）AA與T淋巴細(xì)胞有密切相關(guān)。TC被激活可抑制自身及異體祖細(xì)胞集落形成淋巴細(xì)胞比例增加，TC亞群失衡：Th1型、CD8+T抑制細(xì)胞、CD25+T細(xì)胞和γδTCR+T細(xì)胞比例增高T細(xì)胞能分泌的造血負(fù)調(diào)控因子（IL-2、γ-IFN、TNF）明顯增高。髓系細(xì)胞凋亡亢進(jìn)。該類患者免疫治療有效再生障礙性貧血第12頁,共34頁，2024年2月25日，星期天但免疫治療不能完全治療全部病例，說明再障并非經(jīng)典的自身免疫性疾病，異常免疫只是病因主要因素之一再生障礙性貧血第13頁,共34頁，2024年2月25日，星期天4．遺傳傾向AA常有HLA-DR2抗原連鎖傾向，兒童再障HLA-DRW3抗原顯著增高，可見于家族性再障，對(duì)其它化學(xué)物質(zhì)及感染的易感性可能亦與遺傳有關(guān)再生障礙性貧血第14頁,共34頁，2024年2月25日，星期天PurpuraFacePallorPetechiaEcchymosisHematoma第15頁,共34頁，2024年2月25日，星期天臨床表現(xiàn)再生障礙性貧血重型再障非重型再障急、快、重緩、慢、輕貧血多進(jìn)行性加重癥狀明顯呈慢性過程，可短時(shí)改善感染多有急性發(fā)熱，呈高熱，迅速形成敗血癥，高熱少見，常為上感，重癥及敗血癥少見呼吸、消化、皮膚感染出血重，早期皮膚粘膜皮膚粘膜為主可見內(nèi)臟出血內(nèi)臟出血少見嚴(yán)重時(shí)顱內(nèi)出血極個(gè)別亦可顱內(nèi)出血第16頁,共34頁，2024年2月25日，星期天實(shí)驗(yàn)室檢查

1．血象：SAA呈重度全血減少，為正細(xì)胞正色素性貧血網(wǎng)織紅常在0.5%以下，且絕對(duì)值＜15×109/L。白細(xì)胞計(jì)數(shù)常＜2×109/L，N＜0.5×109/L，L明顯增高。血小板＜20×109/LNSAA減少程度弱于SAA再生障礙性貧血第17頁,共34頁，2024年2月25日，星期天2．BM：SAA多部位穿刺增生重度低下，粒、紅系及巨核細(xì)胞明顯減少，且形態(tài)大致正常，淋巴細(xì)胞及非造血細(xì)胞明顯增高，骨髓小粒缺如NSAA多部位骨穿增生減低，可見較多脂肪滴，粒紅及巨核細(xì)胞減少，淋巴、網(wǎng)狀及漿細(xì)胞比例增高，骨髓小粒極少，骨髓活檢呈造血細(xì)胞均勻減少再生障礙性貧血第18頁,共34頁，2024年2月25日，星期天正常

SAA第19頁,共34頁，2024年2月25日，星期天3．發(fā)病機(jī)制相關(guān)檢查：CD4+：CD8+比例減低，Th1：Th2比值增高骨髓核型及染色體正常，骨髓鐵染色貯鐵增多，中性粒細(xì)胞NAP強(qiáng)陽性，溶血檢查均陽性再生障礙性貧血第20頁,共34頁，2024年2月25日，星期天其它檢查1．骨髓活檢：增生減低，呈非造血細(xì)胞，并可骨髓間質(zhì)水腫及出血2．造血細(xì)胞培養(yǎng)：粒單系祖細(xì)胞、紅系祖細(xì)胞及巨核系祖細(xì)胞均減少。急性AA成纖維祖細(xì)胞減少，慢性AA可1/2減少再生障礙性貧血第21頁,共34頁，2024年2月25日，星期天3．用核素掃描檢查造血面積：可全面估計(jì)造血組織分布及骨髓受損的程度。AAA時(shí)明顯減少，CAA時(shí)一般減少，可見局部代償造血再生障礙性貧血第22頁,共34頁，2024年2月25日，星期天診斷：1．AA的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①.全血細(xì)胞減少，網(wǎng)織紅＜1%，L比例增高②.一般無肝脾腫大③.BM中至少1個(gè)部位增生減低或重度減低（如增生活躍，須有巨核細(xì)胞明顯減少及淋巴細(xì)胞相對(duì)增多），骨髓小粒非造血細(xì)胞增多（有條件者做骨髓活檢，顯示造血組織減少，脂肪組織增加）④.除外引起全血減少的其它疾病，如PNH、急性造血功能停滯，MDS、AL等⑤.一般抗貧血治療無效再生障礙性貧血第23頁,共34頁，2024年2月25日，星期天2．AA分型診斷標(biāo)準(zhǔn)⑴.SAA-Ⅰ型：又稱AAA，發(fā)病急，貧血進(jìn)行性加重，常伴嚴(yán)重感染和出血，血象符合下述中兩項(xiàng)：①網(wǎng)織紅＜1%，絕對(duì)值＜15×109/L②N＜0.5×109/L③Pt＜20×109/LBM多部位（包括胸骨）增生減低，三系造血細(xì)胞明顯減少,非造血細(xì)胞相對(duì)增多；骨髓小粒非造血細(xì)胞相對(duì)增多。如N＜0.2×109/L則為極重型AA

再生障礙性貧血第24頁,共34頁，2024年2月25日，星期天

⑵.NSAA型：又稱CAA，BM：三系或兩系減少，至少一個(gè)部位增生不良，如增生活躍，則淋巴細(xì)胞相對(duì)增多，巨核細(xì)胞明顯減少。如病情加重，臨床、血象及BM達(dá)到SAA-Ⅰ型標(biāo)準(zhǔn)則稱為SAA-Ⅱ型再生障礙性貧血第25頁,共34頁，2024年2月25日，星期天鑒別診斷：1．PNH：有溶血及血紅蛋白尿者易鑒別。不典型者易誤診為CAA，但PNH有異常造血克隆，Ham’試驗(yàn)陽性2．MDS：其RA型很似CAA，但RA有病態(tài)造血，BM有核紅細(xì)胞糖原染色陽性，早期髓系抗原（CD13、CD33、CD34）呈高表達(dá)，可有染色體核型異常，細(xì)胞培養(yǎng)集簇增多，集落減少再生障礙性貧血第26頁,共34頁，2024年2月25日，星期天3．Fanconi貧血：又稱先天性再障，是一種遺傳性干細(xì)胞疾病，為一系或全血減少，可伴發(fā)育異常，可發(fā)展成MDS、AL等，有Fanconi基因4．自身抗體介導(dǎo)的全血細(xì)胞減少：包括Evans綜合征（有成熟血細(xì)胞自身抗體）和免疫性全血細(xì)胞減少（BM中有未成熟細(xì)胞自身抗體），可有BM增生減低，但網(wǎng)織紅正?；蛟龈撸珺M中有“紅系造血島”。對(duì)激素及丙球反應(yīng)較好再生障礙性貧血第27頁,共34頁，2024年2月25日，星期天5.造血功能停滯：常在溶貧及感染中發(fā)生，全血尤其紅系急劇減少，網(wǎng)織紅為零，BM中三系減少，與SAA-Ⅰ型相似，但BM中可見大量原始細(xì)胞，及時(shí)治療后可呈自限性，多4周內(nèi)可恢復(fù)6.AL：BM中原始細(xì)胞≥30%7.惡組：發(fā)熱、全血減少、肝脾淋巴結(jié)腫大、進(jìn)行性衰竭再生障礙性貧血第28頁,共34頁，2024年2月25日，星期天治療一．支持治療：

1．保護(hù)措施：防治感染、防止出血、中止有害因素影響、加強(qiáng)護(hù)理等再生障礙性貧血第29頁,共34頁，2024年2月25日，星期天2．對(duì)癥治療：⑴.糾正貧血：輸入濃縮紅⑵.控制出血：止血藥，如促凝藥、抗纖溶藥及縮血管藥；如有嚴(yán)重出血或Pt＜1萬時(shí)可輸入血小板；酌情補(bǔ)充凝血因子⑶.抗感染：確定感染部、程度、性質(zhì)，完善藥敏，及時(shí)給予強(qiáng)力抗菌素⑷.護(hù)肝及其它支持治療再生障礙性貧血第30頁,共34頁，2024年2月25日，星期天二．針對(duì)發(fā)病機(jī)制的治療：1．免疫抑制劑：①抗胸腺細(xì)胞球蛋白/抗淋巴細(xì)胞球蛋白：主要用于SAA，應(yīng)皮試、慢速。5日一療程②環(huán)孢素A（CSA）：適用于所有再障。3-6mg/Kg.d，療程為6-12月。注意肝腎及消化道反應(yīng)③其它：CD3單抗、MMF、甲強(qiáng)龍、CTX等再生障礙性貧血第31頁,共34頁，2024年2月25日，星期天2．促進(jìn)造血治療：①.雄激素：適于全部再障：康力龍2mg.Tid，安雄40-80mg.Tid，丙睪100mg/天。起效需3-6個(gè)月②.造血生長(zhǎng)因子：可用于所有再障，尤其是SAA。EPO、CSF-G、CSF-GM等再生障礙性貧血第32頁,共34