藥動(dòng)學(xué)合理用藥

藥動(dòng)學(xué)合理用藥第一節(jié)藥物的體內(nèi)過(guò)程

包括藥物從進(jìn)入機(jī)體到排出體外的全過(guò)程。

藥物的體內(nèi)過(guò)程示意圖：？起效的快慢？作用持續(xù)的時(shí)間藥物制劑（崩解、溶解）吸收血液循環(huán)（游離型結(jié)合型）分布通過(guò)代謝、排泄等途徑從體內(nèi)消除作用部位肝、腎等發(fā)揮療效或產(chǎn)生毒性其他組織暫時(shí)儲(chǔ)存第2頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天生物膜第3頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天第4頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)

:藥物通過(guò)生物膜的過(guò)程。方式主要有被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)兩種。1.被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)是指藥物從細(xì)胞膜濃度高的一側(cè)向濃度低的一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)，其轉(zhuǎn)運(yùn)的作用力來(lái)自于細(xì)胞膜兩側(cè)的濃度梯度。此種轉(zhuǎn)運(yùn)包括兩種類(lèi)型

簡(jiǎn)單擴(kuò)散（脂溶擴(kuò)散）脂溶性藥物水溶擴(kuò)散（即濾過(guò)）小分子水溶性藥物2.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)是指藥物從濃度低的一側(cè)向濃度高的一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)，使藥物在機(jī)體的某些部位形成高濃度聚集。3.其他轉(zhuǎn)運(yùn)方式體內(nèi)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)還可通過(guò)易化擴(kuò)散、胞吞、胞飲、離子對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)的方式進(jìn)行。易化擴(kuò)散（需要載體）大分子水溶性藥物第5頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天轉(zhuǎn)運(yùn)方式圖解被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)簡(jiǎn)單擴(kuò)散

易化擴(kuò)散主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)能量？第6頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)★被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)為：①藥物從濃度高的一側(cè)向濃度低的一側(cè)擴(kuò)散，兩側(cè)濃度相等時(shí)達(dá)動(dòng)態(tài)平衡。②不需要載體。③不消耗能量。④（影響因素）分子量小的、脂溶性高的、極性小的、非解離型藥物易被轉(zhuǎn)運(yùn)，反之不易被轉(zhuǎn)運(yùn)。

溶解性：脂溶性易，水溶性難跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)解離性：弱酸性藥物在堿性環(huán)境易解離而不易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)——離子障原理★主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)有：①逆濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)完畢后停止轉(zhuǎn)運(yùn)②需要載體，載體對(duì)藥物具有特異性和選擇性；③消耗能量；④具有飽和性；⑤存在競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象，如青～和丙～。★易化擴(kuò)散的特點(diǎn)是：①順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)；②需要載體，載體對(duì)藥物具有特異性和選擇性；③不消耗能量；④具有飽和性；⑤存在競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象。第7頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天第一節(jié)藥物的體內(nèi)過(guò)程

二、藥物的吸收吸收：藥物從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。影響藥物吸收的因素：一、給藥途徑吸收速度：吸入>腹腔注射>舌下>直腸>肌內(nèi)注射>皮下注射>口服>皮膚給藥二、藥物的理化性質(zhì)（脂溶性、解離度、分子量等）三、劑型（如藥物的溶出度四、機(jī)體因素：胃腸道的pH、胃排空、腸蠕動(dòng)性、吸收面積大小、吸收部位的血流量等。第8頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天1、胃腸道給藥

方式吸收部位首過(guò)消除

口服小腸粘膜有

舌下口腔粘膜無(wú)

直腸直腸粘膜基本無(wú)舌下給藥最安全、最常用、最簡(jiǎn)便給藥途徑是？首過(guò)消除是？第9頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天首過(guò)消除

FirstPassElimination

(FirstPassMetabolism,FirstPassEffect）第10頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天2、注射給藥：有無(wú)吸收過(guò)程？靜脈注射iv、靜脈滴注ivgtt？動(dòng)脈給藥？肌內(nèi)注射im、皮下注射icorih3、吸入給藥

肺泡吸收直徑5

m左右微粒小支氣管沉積直徑10

m左右微粒鼻咽部噴霧劑4、鼻腔給藥可避免首過(guò)效應(yīng)5、局部給藥皮膚局部、眼6、經(jīng)皮給藥用藥面積脂溶性促透劑。手掌、足底吸收快？第11頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天1.藥物吸收后首先與血漿蛋白的結(jié)合。

2.幾個(gè)概念：血漿蛋白結(jié)合率、結(jié)合型藥物、游離型藥物。

脂溶性和給藥量對(duì)結(jié)合率有影響嗎？

3.藥物與血漿蛋白結(jié)合后的特點(diǎn)：①結(jié)合是可逆的。D+PDP②暫時(shí)失去藥理活性。③不易透出血管壁暫時(shí)“儲(chǔ)存”于血液中。④兩種以上的藥物可能與同一血漿蛋白結(jié)合而發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制。例如某藥為99%的結(jié)合率，與另一藥競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合同一蛋白而置換1%就可能中毒；新生兒用磺胺后可能發(fā)生核黃疸癥。為什么營(yíng)養(yǎng)不良患者用藥后容易出現(xiàn)毒性反應(yīng)？

三、藥物與血漿蛋白的結(jié)合第12頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、藥物與血漿蛋白的結(jié)合4.藥物與血漿蛋白結(jié)合的意義： 血漿蛋白結(jié)合率高的藥物顯效慢，但作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)；反之顯效快，維持時(shí)間短。第13頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天四、藥物的分布分布：藥物吸收后經(jīng)過(guò)血液循環(huán)到達(dá)機(jī)體組織器官的過(guò)程稱(chēng)為藥物的分布（藥物從血液向組織、細(xì)胞間液和細(xì)胞內(nèi)的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)）。影響藥物分布的因素主要有：1.與血漿蛋白結(jié)合

2.局部器官血流量：先分布于血流量大的器官，再分布血流量小的器官（硫噴妥鈉）3.與組織蛋白的親和力：分布不均勻碘-甲狀腺4.藥物的理化性質(zhì)pKa和體液pH：細(xì)胞內(nèi)7.0、細(xì)胞外7.4，故弱堿性藥物容易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，弱酸性藥物則相反。酸藥中毒堿尿排。5.特殊屏障第14頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天影響分布的因素血腦屏障比一般的隔膜多一層膠質(zhì)細(xì)胞，一般藥物難以通過(guò)，是大腦的自我保護(hù)機(jī)制。脂溶性較高、血漿蛋白結(jié)合率低、分子量小的藥物，才可能透過(guò)新生兒血腦屏障發(fā)育不全；腦膜炎通透性增加胎盤(pán)屏障其通透性與一般毛細(xì)血管無(wú)顯著差別所有藥物均能從母體通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒體內(nèi),只是速度較慢。故在妊娠期間應(yīng)禁用對(duì)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育有影響的藥物。血眼屏障血睪屏障第15頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天四、藥物的生物轉(zhuǎn)化

生物轉(zhuǎn)化（代謝）：指藥物在體內(nèi)經(jīng)過(guò)某些酶的作用使其化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變的現(xiàn)象。

1.藥物代謝的意義（變化）：藥物活性減弱或消失（滅活）；（無(wú)活性）前體藥物有活性（活化）；藥物

仍有活性或活性增強(qiáng)、變得有毒性。代謝代謝代謝第16頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天四、藥物的代謝2.代謝包括兩類(lèi)反應(yīng)：主要在肝進(jìn)行Ⅰ相反應(yīng)（第一步）：氧化、還原或水解反應(yīng)生成極性增高的產(chǎn)物。主要在肝藥酶作用下發(fā)生。Ⅱ相反應(yīng)（第二步）：（與葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等發(fā)生）結(jié)合反應(yīng)后生成極性更高，水溶性很強(qiáng)的易通過(guò)腎排泄的產(chǎn)物。3.代謝是酶促反應(yīng)。催化酶有特異性和非特異性酶[指肝藥酶，即細(xì)胞色素P450酶（簡(jiǎn)稱(chēng)CYP）]兩類(lèi)。第17頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天四、藥物的代謝4.肝藥酶的特點(diǎn)：選擇性低，個(gè)體差異大，藥物間可有競(jìng)爭(zhēng)性抑制，易誘導(dǎo)或抑制。藥酶誘導(dǎo)劑：指能增強(qiáng)藥酶活性或增加藥酶生成的藥物。如苯巴比妥、利福平等可以加速某些藥物和自身的轉(zhuǎn)化，這是藥物產(chǎn)生耐受性的原因之一。

藥酶抑制劑：指能降低藥酶活性或減少藥酶生成的藥物。較常見(jiàn)的有西咪替丁、異煙肼等可抑制藥酶，使自身或其他藥物代謝減慢，血藥濃度增高，藥效增強(qiáng)，甚至出現(xiàn)毒性。第18頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天

五、藥物的排泄

排泄:指藥物及其代謝產(chǎn)物經(jīng)過(guò)機(jī)體的排泄器官或分泌器官排出體外的過(guò)程。

是主要的、最重要的排泄器官（一）腎排泄：1.腎小球?yàn)V過(guò)（主要方式）：游離型藥物或代謝產(chǎn)物才能濾過(guò)（有圖）。影響因素（腎小管重吸收藥物）：解離度高、極性強(qiáng)、水溶性高的藥物和尿量多時(shí)，不易重吸收?！八崴帀A尿排，堿藥酸尿排”的原因是？2.腎（近曲）小管主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)分泌：丙磺舒競(jìng)爭(zhēng)抑制青霉素的分泌（二）膽汁排泄（主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)）肝腸循環(huán)（圖）：有的藥物在肝細(xì)胞中與葡萄糖醛酸等結(jié)合后排入膽汁中，隨膽汁排泄到小腸，在腸道內(nèi)又被水解為游離藥物，在腸道又被重新吸收進(jìn)入門(mén)靜脈，形成肝腸循環(huán)，使藥物的作用時(shí)間延長(zhǎng)。如洋地黃。（三）其它途徑：腸道、肺、乳汁、唾液、汗腺、淚液等第19頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天肝臟腸道糞便排泄門(mén)靜脈膽管肝腸循環(huán)第20頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天第二節(jié)藥動(dòng)學(xué)的基本概念一、藥物的時(shí)-量關(guān)系曲線時(shí)-量關(guān)系：指血漿藥物濃度隨時(shí)間的推移而發(fā)生變化的規(guī)律。時(shí)量關(guān)系曲線：指血藥濃度-時(shí)

間曲線。單次血管外給藥第21頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天時(shí)間AUC

峰濃度（Cmax）一次給藥后的最高濃度此時(shí)吸收和消除達(dá)平衡

曲線下面積（AUC）

單位：ng

h/mL與吸收量成正比，反映進(jìn)入體循環(huán)藥物體的相對(duì)分量達(dá)峰時(shí)間（Tmax）血藥濃度第22頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、藥動(dòng)學(xué)模型和消除動(dòng)力學(xué)（一）房室模型（見(jiàn)教材P60圖）一房室模型：?jiǎn)沃笖?shù)函數(shù)二房室模型：雙指數(shù)函數(shù)分布相（α相）快速消除相（β相）緩慢周邊室中央室logCtivαββ相消除相α相分布相中央室與周邊室分布達(dá)到平衡第23頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）藥物的消除動(dòng)力學(xué)一級(jí)動(dòng)力學(xué)（線性消除）恒比消除t1/2＝0.693/Ket1/2固定進(jìn)入體內(nèi)的大多數(shù)藥物的消除方式零級(jí)動(dòng)力學(xué)（非線性消除）恒量消除

t1/2＝0.5C0/Ke

t1/2不定，隨濃度增加而延長(zhǎng)苯妥英鈉、阿司匹林、乙醇等體內(nèi)藥物何時(shí)以恒比消除？何時(shí)以恒量消除？第24頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、藥動(dòng)學(xué)的重要參數(shù)

（一）生物利用度（F）:指藥物經(jīng)血管外給藥后能夠進(jìn)入體循環(huán)的相對(duì)分量（程度）和相對(duì)速度的指標(biāo)。涉及tmax、cmax和AUC。是衡量藥物制劑質(zhì)量的一個(gè)重要指標(biāo)。血管外給藥AUC血管內(nèi)給藥AUC

供試藥AUC

對(duì)照藥AUC絕對(duì)生物利用度F=×100%相對(duì)生物利用度F=×100%第25頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）清除率CL指單位時(shí)間內(nèi)機(jī)體能將多少容積血漿中的藥物全部清除干凈(單位是L/h或ml/min)。是肝、腎等的藥物消除率的總和。Cl＝Ke×Vd＝A/AUCCl不是藥物的實(shí)際排泄量。Cl總

=Cl肝

+Cl腎+Cl其它組織第26頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天(三)表觀分布容積（Vd）指體內(nèi)藥物按血中同樣濃度分布所需要體液的總?cè)莘e，為體內(nèi)藥量與血藥濃度之比。Vd=體內(nèi)藥量A/C0=FD/C0Vd不代表藥物所占的真正容積，可反映：藥物在體內(nèi)分布的廣泛程度和藥物與組織結(jié)合的程度：Vd值接近血漿量，表明藥物主要分布于血漿中；多數(shù)藥物的Vd值很大，則表明藥物大多與組織和器官有特異性結(jié)合或發(fā)生了蓄積，而血藥濃度很低?？捎?jì)算產(chǎn)生期望血藥濃度的給藥劑量：D=Vd×C/F第27頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天一級(jí)動(dòng)力學(xué)t1/2臨床意義：反映機(jī)體的清除能力和藥物在體內(nèi)消除的快慢估計(jì)藥物消除速度：?jiǎn)未谓o藥后，約經(jīng)5個(gè)t1/2藥物從體內(nèi)基本消除估計(jì)達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度需要的時(shí)間：按t1/2恒速給藥，約經(jīng)5個(gè)t1/2藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度肝腎功能不良者，t1/2延長(zhǎng)。(四)血漿半衰期（t1/2）血漿中藥物濃度下降一半所需的時(shí)間。一級(jí)動(dòng)力學(xué)t1/2＝0.693/Ke；零級(jí)動(dòng)力學(xué)t1/2＝0.5C0/Ke單次給藥后的消除：

t1/2

殘留藥量

0

100%150%

2

25%

3

12.5%

46.25%

53.13%

6

1.57%

…………第28頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天四、連續(xù)多次給藥的血藥濃度變化按一級(jí)動(dòng)力學(xué)處置的藥物，連續(xù)多次給藥后：1.約需5個(gè)t1/2藥物達(dá)到Css（此時(shí)給藥速度與消除速度相等），即達(dá)到Css所需時(shí)間僅與藥物t1/2有關(guān)，與給藥頻率無(wú)關(guān)。如果調(diào)整劑量，需再經(jīng)過(guò)5個(gè)t1/2才能達(dá)到新的Css。第29頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天2.負(fù)荷劑量法：按t1/2給藥首劑加倍，一次給藥即可達(dá)到Css。除少數(shù)t1/2特長(zhǎng)或特短的藥物和按恒量消除的藥物外，按此給藥是有安全、快速的給藥方法。第30頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天看圖回答：若增加每日藥物總量，則Css也隨之升降嗎？一日劑量相同，分3次和6次給藥時(shí)Css相同嗎？小兒可采用的給藥方法。第31頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天本章小結(jié)藥動(dòng)學(xué)主要研究

，包括藥物在體內(nèi)的

、

、

、

及體內(nèi)藥物濃隨時(shí)間變化的規(guī)律。被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)為：

、

、

，影響因素：。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)：

、

、

、

、

。吸收是

。影響藥物吸收的因素有

、

。最安全、最常用、最簡(jiǎn)便給藥途徑是

。首過(guò)消除是。什么是血漿蛋白結(jié)合率、結(jié)合型藥物、游離型藥物？

分布是

。分布時(shí)需要跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)嗎？影響藥物分布的因素主要有：1.

2.

3.

4.

5.生物轉(zhuǎn)化（代謝）指

。肝藥酶的特點(diǎn)：

4點(diǎn)。第32頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天本章小結(jié)藥酶誘導(dǎo)劑指

，如苯巴比妥，這是藥物產(chǎn)生

的原因之一。藥酶抑制劑指

。較常見(jiàn)的有西咪替丁。排泄指

。

是主要的、最重要的排泄器官。腎排泄藥物方式有

（主要方式）和

。肝腸循環(huán)是指

。一級(jí)動(dòng)力學(xué)即

消除，其t1/2固定，是

藥物的消除方式。零級(jí)動(dòng)力學(xué)即

消除，其t1/2隨濃度增加而

。生物利用度F是

。它是衡量藥物制劑

的一個(gè)重要指標(biāo)。清除率CL是指

。t1/2是指

。按一級(jí)動(dòng)力學(xué)處置的藥物，連續(xù)多次給藥后約需

個(gè)t1/2藥物達(dá)到Css。按t1/2給藥首劑

，一次給藥即可達(dá)到Css。第33頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天第四章影響藥物效應(yīng)的因素及合理用藥原則

第一節(jié)影響藥物效應(yīng)的因素一、醫(yī)囑方面的因素二、機(jī)體方面的因素三、藥物方面的因素第34頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天第一節(jié)影響藥物效應(yīng)的因素一、醫(yī)囑方面的因素

遵醫(yī)囑用藥是產(chǎn)生治療效應(yīng)的最基本因素。

醫(yī)護(hù)的言行能起能起安慰劑“效應(yīng)”，也能產(chǎn)生“不良反應(yīng)”甚至信任危機(jī)而拒絕遵醫(yī)囑。因此正確規(guī)范的醫(yī)療言語(yǔ)和操作，可給患者帶來(lái)極大的安慰和心理上的信賴(lài)，從而增強(qiáng)治療信心和遵醫(yī)囑的依從性。第35頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、

機(jī)體方面的因素

（一）年齡

兒童：各系統(tǒng)尚未發(fā)育完全，對(duì)藥物常比成年人敏感。如灰嬰綜合征、四環(huán)素牙、慶大的耳毒性。老年人：肝、腎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心生理功能衰退，對(duì)許多藥物的耐受性較差。藥物清除率下降，藥效增強(qiáng)；中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物易引起精神錯(cuò)亂；易致血壓下降及心律失常。

因記憶力下降，用藥依從性下降，或錯(cuò)誤使用。（二）性別在男性和女性，多數(shù)藥物的效應(yīng)沒(méi)有明顯的差異。月經(jīng)期不宜用劇烈的瀉藥、抗凝藥，可致盆腔充血和月經(jīng)增多。妊娠期和哺乳期用藥要注意對(duì)胎兒的不利影響。第36頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、機(jī)體方面的因素（三）遺傳因素對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響：代謝的快慢對(duì)藥效學(xué)的影響：特異質(zhì)反應(yīng)（磺胺引起溶血反應(yīng)）（四）病理因素影響機(jī)體對(duì)藥物的敏感性。如中樞抑制時(shí)能耐受較大劑量的中樞抑制藥。影響藥物的體內(nèi)過(guò)程。如肝、腎疾病藥物可誘發(fā)或加重疾病。如阿～對(duì)潰瘍病的影響、精神因素第37頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、藥物方面的因素

（一）給藥劑型和途徑1.給藥途徑與起效速度有關(guān)靜脈注射>吸入>舌下>直腸>肌內(nèi)注射>皮下注射>口服>皮膚給藥

2.急救時(shí)常用注射給藥，門(mén)診常用口服劑型。一般情況不可超劑量使用。生物制劑易致過(guò)敏反應(yīng)。腸溶制劑勿嚼碎或研碎服緩釋劑型