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藥動學(xué)合理用藥第一節(jié)藥物的體內(nèi)過程

包括藥物從進入機體到排出體外的全過程。

藥物的體內(nèi)過程示意圖:?起效的快慢?作用持續(xù)的時間藥物制劑(崩解、溶解)吸收血液循環(huán)(游離型結(jié)合型)分布通過代謝、排泄等途徑從體內(nèi)消除作用部位肝、腎等發(fā)揮療效或產(chǎn)生毒性其他組織暫時儲存第2頁,共44頁,2024年2月25日,星期天生物膜第3頁,共44頁,2024年2月25日,星期天第4頁,共44頁,2024年2月25日,星期天一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運

:藥物通過生物膜的過程。方式主要有被動轉(zhuǎn)運和主動轉(zhuǎn)運兩種。1.被動轉(zhuǎn)運是指藥物從細(xì)胞膜濃度高的一側(cè)向濃度低的一側(cè)轉(zhuǎn)運,其轉(zhuǎn)運的作用力來自于細(xì)胞膜兩側(cè)的濃度梯度。此種轉(zhuǎn)運包括兩種類型

簡單擴散(脂溶擴散)脂溶性藥物水溶擴散(即濾過)小分子水溶性藥物2.主動轉(zhuǎn)運是指藥物從濃度低的一側(cè)向濃度高的一側(cè)轉(zhuǎn)運,使藥物在機體的某些部位形成高濃度聚集。3.其他轉(zhuǎn)運方式體內(nèi)的藥物轉(zhuǎn)運還可通過易化擴散、胞吞、胞飲、離子對轉(zhuǎn)運的方式進行。易化擴散(需要載體)大分子水溶性藥物第5頁,共44頁,2024年2月25日,星期天轉(zhuǎn)運方式圖解被動轉(zhuǎn)運簡單擴散

易化擴散主動轉(zhuǎn)運能量?第6頁,共44頁,2024年2月25日,星期天跨膜轉(zhuǎn)運的特點★被動轉(zhuǎn)運的特點為:①藥物從濃度高的一側(cè)向濃度低的一側(cè)擴散,兩側(cè)濃度相等時達(dá)動態(tài)平衡。②不需要載體。③不消耗能量。④(影響因素)分子量小的、脂溶性高的、極性小的、非解離型藥物易被轉(zhuǎn)運,反之不易被轉(zhuǎn)運。

溶解性:脂溶性易,水溶性難跨膜轉(zhuǎn)運解離性:弱酸性藥物在堿性環(huán)境易解離而不易跨膜轉(zhuǎn)運——離子障原理★主動轉(zhuǎn)運的特點有:①逆濃度差轉(zhuǎn)運,藥物轉(zhuǎn)運完畢后停止轉(zhuǎn)運②需要載體,載體對藥物具有特異性和選擇性;③消耗能量;④具有飽和性;⑤存在競爭性抑制現(xiàn)象,如青~和丙~?!镆谆瘮U散的特點是:①順濃度差轉(zhuǎn)運;②需要載體,載體對藥物具有特異性和選擇性;③不消耗能量;④具有飽和性;⑤存在競爭性抑制現(xiàn)象。第7頁,共44頁,2024年2月25日,星期天第一節(jié)藥物的體內(nèi)過程

二、藥物的吸收吸收:藥物從給藥部位進入血液循環(huán)的轉(zhuǎn)運過程。影響藥物吸收的因素:一、給藥途徑吸收速度:吸入>腹腔注射>舌下>直腸>肌內(nèi)注射>皮下注射>口服>皮膚給藥二、藥物的理化性質(zhì)(脂溶性、解離度、分子量等)三、劑型(如藥物的溶出度四、機體因素:胃腸道的pH、胃排空、腸蠕動性、吸收面積大小、吸收部位的血流量等。第8頁,共44頁,2024年2月25日,星期天1、胃腸道給藥

方式吸收部位首過消除

口服小腸粘膜有

舌下口腔粘膜無

直腸直腸粘膜基本無舌下給藥最安全、最常用、最簡便給藥途徑是?首過消除是?第9頁,共44頁,2024年2月25日,星期天首過消除

FirstPassElimination

(FirstPassMetabolism,FirstPassEffect)第10頁,共44頁,2024年2月25日,星期天2、注射給藥:有無吸收過程?靜脈注射iv、靜脈滴注ivgtt?動脈給藥?肌內(nèi)注射im、皮下注射icorih3、吸入給藥

肺泡吸收直徑5

m左右微粒小支氣管沉積直徑10

m左右微粒鼻咽部噴霧劑4、鼻腔給藥可避免首過效應(yīng)5、局部給藥皮膚局部、眼6、經(jīng)皮給藥用藥面積脂溶性促透劑。手掌、足底吸收快?第11頁,共44頁,2024年2月25日,星期天1.藥物吸收后首先與血漿蛋白的結(jié)合。

2.幾個概念:血漿蛋白結(jié)合率、結(jié)合型藥物、游離型藥物。

脂溶性和給藥量對結(jié)合率有影響嗎?

3.藥物與血漿蛋白結(jié)合后的特點:①結(jié)合是可逆的。D+PDP②暫時失去藥理活性。③不易透出血管壁暫時“儲存”于血液中。④兩種以上的藥物可能與同一血漿蛋白結(jié)合而發(fā)生競爭性抑制。例如某藥為99%的結(jié)合率,與另一藥競爭性結(jié)合同一蛋白而置換1%就可能中毒;新生兒用磺胺后可能發(fā)生核黃疸癥。為什么營養(yǎng)不良患者用藥后容易出現(xiàn)毒性反應(yīng)?

三、藥物與血漿蛋白的結(jié)合第12頁,共44頁,2024年2月25日,星期天三、藥物與血漿蛋白的結(jié)合4.藥物與血漿蛋白結(jié)合的意義: 血漿蛋白結(jié)合率高的藥物顯效慢,但作用持續(xù)時間長;反之顯效快,維持時間短。第13頁,共44頁,2024年2月25日,星期天四、藥物的分布分布:藥物吸收后經(jīng)過血液循環(huán)到達(dá)機體組織器官的過程稱為藥物的分布(藥物從血液向組織、細(xì)胞間液和細(xì)胞內(nèi)的跨膜轉(zhuǎn)運)。影響藥物分布的因素主要有:1.與血漿蛋白結(jié)合

2.局部器官血流量:先分布于血流量大的器官,再分布血流量小的器官(硫噴妥鈉)3.與組織蛋白的親和力:分布不均勻碘-甲狀腺4.藥物的理化性質(zhì)pKa和體液pH:細(xì)胞內(nèi)7.0、細(xì)胞外7.4,故弱堿性藥物容易進入細(xì)胞內(nèi),弱酸性藥物則相反。酸藥中毒堿尿排。5.特殊屏障第14頁,共44頁,2024年2月25日,星期天影響分布的因素血腦屏障比一般的隔膜多一層膠質(zhì)細(xì)胞,一般藥物難以通過,是大腦的自我保護機制。脂溶性較高、血漿蛋白結(jié)合率低、分子量小的藥物,才可能透過新生兒血腦屏障發(fā)育不全;腦膜炎通透性增加胎盤屏障其通透性與一般毛細(xì)血管無顯著差別所有藥物均能從母體通過胎盤進入胎兒體內(nèi),只是速度較慢。故在妊娠期間應(yīng)禁用對胎兒生長發(fā)育有影響的藥物。血眼屏障血睪屏障第15頁,共44頁,2024年2月25日,星期天四、藥物的生物轉(zhuǎn)化

生物轉(zhuǎn)化(代謝):指藥物在體內(nèi)經(jīng)過某些酶的作用使其化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變的現(xiàn)象。

1.藥物代謝的意義(變化):藥物活性減弱或消失(滅活);(無活性)前體藥物有活性(活化);藥物

仍有活性或活性增強、變得有毒性。代謝代謝代謝第16頁,共44頁,2024年2月25日,星期天四、藥物的代謝2.代謝包括兩類反應(yīng):主要在肝進行Ⅰ相反應(yīng)(第一步):氧化、還原或水解反應(yīng)生成極性增高的產(chǎn)物。主要在肝藥酶作用下發(fā)生。Ⅱ相反應(yīng)(第二步):(與葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等發(fā)生)結(jié)合反應(yīng)后生成極性更高,水溶性很強的易通過腎排泄的產(chǎn)物。3.代謝是酶促反應(yīng)。催化酶有特異性和非特異性酶[指肝藥酶,即細(xì)胞色素P450酶(簡稱CYP)]兩類。第17頁,共44頁,2024年2月25日,星期天四、藥物的代謝4.肝藥酶的特點:選擇性低,個體差異大,藥物間可有競爭性抑制,易誘導(dǎo)或抑制。藥酶誘導(dǎo)劑:指能增強藥酶活性或增加藥酶生成的藥物。如苯巴比妥、利福平等可以加速某些藥物和自身的轉(zhuǎn)化,這是藥物產(chǎn)生耐受性的原因之一。

藥酶抑制劑:指能降低藥酶活性或減少藥酶生成的藥物。較常見的有西咪替丁、異煙肼等可抑制藥酶,使自身或其他藥物代謝減慢,血藥濃度增高,藥效增強,甚至出現(xiàn)毒性。第18頁,共44頁,2024年2月25日,星期天

五、藥物的排泄

排泄:指藥物及其代謝產(chǎn)物經(jīng)過機體的排泄器官或分泌器官排出體外的過程。

是主要的、最重要的排泄器官(一)腎排泄:1.腎小球濾過(主要方式):游離型藥物或代謝產(chǎn)物才能濾過(有圖)。影響因素(腎小管重吸收藥物):解離度高、極性強、水溶性高的藥物和尿量多時,不易重吸收。“酸藥堿尿排,堿藥酸尿排”的原因是?2.腎(近曲)小管主動轉(zhuǎn)運分泌:丙磺舒競爭抑制青霉素的分泌(二)膽汁排泄(主動轉(zhuǎn)運)肝腸循環(huán)(圖):有的藥物在肝細(xì)胞中與葡萄糖醛酸等結(jié)合后排入膽汁中,隨膽汁排泄到小腸,在腸道內(nèi)又被水解為游離藥物,在腸道又被重新吸收進入門靜脈,形成肝腸循環(huán),使藥物的作用時間延長。如洋地黃。(三)其它途徑:腸道、肺、乳汁、唾液、汗腺、淚液等第19頁,共44頁,2024年2月25日,星期天肝臟腸道糞便排泄門靜脈膽管肝腸循環(huán)第20頁,共44頁,2024年2月25日,星期天第二節(jié)藥動學(xué)的基本概念一、藥物的時-量關(guān)系曲線時-量關(guān)系:指血漿藥物濃度隨時間的推移而發(fā)生變化的規(guī)律。時量關(guān)系曲線:指血藥濃度-時

間曲線。單次血管外給藥第21頁,共44頁,2024年2月25日,星期天時間AUC

峰濃度(Cmax)一次給藥后的最高濃度此時吸收和消除達(dá)平衡

曲線下面積(AUC)

單位:ng

h/mL與吸收量成正比,反映進入體循環(huán)藥物體的相對分量達(dá)峰時間(Tmax)血藥濃度第22頁,共44頁,2024年2月25日,星期天二、藥動學(xué)模型和消除動力學(xué)(一)房室模型(見教材P60圖)一房室模型:單指數(shù)函數(shù)二房室模型:雙指數(shù)函數(shù)分布相(α相)快速消除相(β相)緩慢周邊室中央室logCtivαββ相消除相α相分布相中央室與周邊室分布達(dá)到平衡第23頁,共44頁,2024年2月25日,星期天(二)藥物的消除動力學(xué)一級動力學(xué)(線性消除)恒比消除t1/2=0.693/Ket1/2固定進入體內(nèi)的大多數(shù)藥物的消除方式零級動力學(xué)(非線性消除)恒量消除

t1/2=0.5C0/Ke

t1/2不定,隨濃度增加而延長苯妥英鈉、阿司匹林、乙醇等體內(nèi)藥物何時以恒比消除?何時以恒量消除?第24頁,共44頁,2024年2月25日,星期天三、藥動學(xué)的重要參數(shù)

(一)生物利用度(F):指藥物經(jīng)血管外給藥后能夠進入體循環(huán)的相對分量(程度)和相對速度的指標(biāo)。涉及tmax、cmax和AUC。是衡量藥物制劑質(zhì)量的一個重要指標(biāo)。血管外給藥AUC血管內(nèi)給藥AUC

供試藥AUC

對照藥AUC絕對生物利用度F=×100%相對生物利用度F=×100%第25頁,共44頁,2024年2月25日,星期天(二)清除率CL指單位時間內(nèi)機體能將多少容積血漿中的藥物全部清除干凈(單位是L/h或ml/min)。是肝、腎等的藥物消除率的總和。Cl=Ke×Vd=A/AUCCl不是藥物的實際排泄量。Cl總

=Cl肝

+Cl腎+Cl其它組織第26頁,共44頁,2024年2月25日,星期天(三)表觀分布容積(Vd)指體內(nèi)藥物按血中同樣濃度分布所需要體液的總?cè)莘e,為體內(nèi)藥量與血藥濃度之比。Vd=體內(nèi)藥量A/C0=FD/C0Vd不代表藥物所占的真正容積,可反映:藥物在體內(nèi)分布的廣泛程度和藥物與組織結(jié)合的程度:Vd值接近血漿量,表明藥物主要分布于血漿中;多數(shù)藥物的Vd值很大,則表明藥物大多與組織和器官有特異性結(jié)合或發(fā)生了蓄積,而血藥濃度很低??捎嬎惝a(chǎn)生期望血藥濃度的給藥劑量:D=Vd×C/F第27頁,共44頁,2024年2月25日,星期天一級動力學(xué)t1/2臨床意義:反映機體的清除能力和藥物在體內(nèi)消除的快慢估計藥物消除速度:單次給藥后,約經(jīng)5個t1/2藥物從體內(nèi)基本消除估計達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度需要的時間:按t1/2恒速給藥,約經(jīng)5個t1/2藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度肝腎功能不良者,t1/2延長。(四)血漿半衰期(t1/2)血漿中藥物濃度下降一半所需的時間。一級動力學(xué)t1/2=0.693/Ke;零級動力學(xué)t1/2=0.5C0/Ke單次給藥后的消除:

t1/2

殘留藥量

0

100%150%

2

25%

3

12.5%

46.25%

53.13%

6

1.57%

…………第28頁,共44頁,2024年2月25日,星期天四、連續(xù)多次給藥的血藥濃度變化按一級動力學(xué)處置的藥物,連續(xù)多次給藥后:1.約需5個t1/2藥物達(dá)到Css(此時給藥速度與消除速度相等),即達(dá)到Css所需時間僅與藥物t1/2有關(guān),與給藥頻率無關(guān)。如果調(diào)整劑量,需再經(jīng)過5個t1/2才能達(dá)到新的Css。第29頁,共44頁,2024年2月25日,星期天2.負(fù)荷劑量法:按t1/2給藥首劑加倍,一次給藥即可達(dá)到Css。除少數(shù)t1/2特長或特短的藥物和按恒量消除的藥物外,按此給藥是有安全、快速的給藥方法。第30頁,共44頁,2024年2月25日,星期天看圖回答:若增加每日藥物總量,則Css也隨之升降嗎?一日劑量相同,分3次和6次給藥時Css相同嗎?小兒可采用的給藥方法。第31頁,共44頁,2024年2月25日,星期天本章小結(jié)藥動學(xué)主要研究

,包括藥物在體內(nèi)的

、

、

及體內(nèi)藥物濃隨時間變化的規(guī)律。被動轉(zhuǎn)運的特點為:

、

,影響因素:。主動轉(zhuǎn)運的特點:

、

、

、

。吸收是

。影響藥物吸收的因素有

、

。最安全、最常用、最簡便給藥途徑是

。首過消除是。什么是血漿蛋白結(jié)合率、結(jié)合型藥物、游離型藥物?

分布是

。分布時需要跨膜轉(zhuǎn)運嗎?影響藥物分布的因素主要有:1.

2.

3.

4.

5.生物轉(zhuǎn)化(代謝)指

。肝藥酶的特點:

4點。第32頁,共44頁,2024年2月25日,星期天本章小結(jié)藥酶誘導(dǎo)劑指

,如苯巴比妥,這是藥物產(chǎn)生

的原因之一。藥酶抑制劑指

。較常見的有西咪替丁。排泄指

。

是主要的、最重要的排泄器官。腎排泄藥物方式有

(主要方式)和

。肝腸循環(huán)是指

。一級動力學(xué)即

消除,其t1/2固定,是

藥物的消除方式。零級動力學(xué)即

消除,其t1/2隨濃度增加而

。生物利用度F是

。它是衡量藥物制劑

的一個重要指標(biāo)。清除率CL是指

。t1/2是指

。按一級動力學(xué)處置的藥物,連續(xù)多次給藥后約需

個t1/2藥物達(dá)到Css。按t1/2給藥首劑

,一次給藥即可達(dá)到Css。第33頁,共44頁,2024年2月25日,星期天第四章影響藥物效應(yīng)的因素及合理用藥原則

第一節(jié)影響藥物效應(yīng)的因素一、醫(yī)囑方面的因素二、機體方面的因素三、藥物方面的因素第34頁,共44頁,2024年2月25日,星期天第一節(jié)影響藥物效應(yīng)的因素一、醫(yī)囑方面的因素

遵醫(yī)囑用藥是產(chǎn)生治療效應(yīng)的最基本因素。

醫(yī)護的言行能起能起安慰劑“效應(yīng)”,也能產(chǎn)生“不良反應(yīng)”甚至信任危機而拒絕遵醫(yī)囑。因此正確規(guī)范的醫(yī)療言語和操作,可給患者帶來極大的安慰和心理上的信賴,從而增強治療信心和遵醫(yī)囑的依從性。第35頁,共44頁,2024年2月25日,星期天二、

機體方面的因素

(一)年齡

兒童:各系統(tǒng)尚未發(fā)育完全,對藥物常比成年人敏感。如灰嬰綜合征、四環(huán)素牙、慶大的耳毒性。老年人:肝、腎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心生理功能衰退,對許多藥物的耐受性較差。藥物清除率下降,藥效增強;中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物易引起精神錯亂;易致血壓下降及心律失常。

因記憶力下降,用藥依從性下降,或錯誤使用。(二)性別在男性和女性,多數(shù)藥物的效應(yīng)沒有明顯的差異。月經(jīng)期不宜用劇烈的瀉藥、抗凝藥,可致盆腔充血和月經(jīng)增多。妊娠期和哺乳期用藥要注意對胎兒的不利影響。第36頁,共44頁,2024年2月25日,星期天二、機體方面的因素(三)遺傳因素對藥動學(xué)的影響:代謝的快慢對藥效學(xué)的影響:特異質(zhì)反應(yīng)(磺胺引起溶血反應(yīng))(四)病理因素影響機體對藥物的敏感性。如中樞抑制時能耐受較大劑量的中樞抑制藥。影響藥物的體內(nèi)過程。如肝、腎疾病藥物可誘發(fā)或加重疾病。如阿~對潰瘍病的影響、精神因素第37頁,共44頁,2024年2月25日,星期天三、藥物方面的因素

(一)給藥劑型和途徑1.給藥途徑與起效速度有關(guān)靜脈注射>吸入>舌下>直腸>肌內(nèi)注射>皮下注射>口服>皮膚給藥

2.急救時常用注射給藥,門診常用口服劑型。一般情況不可超劑量使用。生物制劑易致過敏反應(yīng)。腸溶制劑勿嚼碎或研碎服緩釋劑型

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