GMP工藝驗證知識講座

工藝驗證FDA2011版工藝驗證指南的基本內(nèi)容

工藝驗證的新思路內(nèi)容2012版GMP對工藝驗證的要求123一、工藝驗證的定義中國GMP2010版工藝驗證應當證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的產(chǎn)品。收集并評估從工藝設計階段一直到商業(yè)化生產(chǎn)的數(shù)據(jù)，用這些數(shù)據(jù)確立科學證據(jù)，證明該工藝能夠始終如一地生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。FDA2011版EU2001書面化的證據(jù)，證明工藝在所建立的參數(shù)范圍內(nèi)能有效和重復生產(chǎn)出符合預期標準和質(zhì)量屬性的醫(yī)藥產(chǎn)品。二、確認與驗證確認的定義證明廠房、設施、設備能正確運行并可達到預期結(jié)果的一系列活動。驗證的定義證明任何操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能夠達到預期結(jié)果的一系列活動。三、新版GMP對工藝驗證的要求第一百三十八條企業(yè)應當確定需要進行的以證明有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制確認or驗證工作確認或驗證的范圍和程度應當經(jīng)過風險評估來確定。三、新版GMP對工藝驗證的要求第一百三十九條企業(yè)的廠房設施設備檢驗儀器應當經(jīng)過確認應當采用經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝操作規(guī)程檢驗方法進行生產(chǎn)進行操作進行檢驗并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。三、新版GMP對工藝驗證的要求第一百四十條應當建立確認and驗證文件and記錄并能以證明達到以下預定的目標三、新版GMP對工藝驗證的要求設計確認安裝確認運行確認性能確認證明廠房、設施、設備設計符合預定用途和規(guī)范要求建造和安裝符合設計標準運行符合設計標準在正常操作方法和工藝條件下能夠持續(xù)符合標準三、新版GMP對工藝驗證的要求工藝驗證應當證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預定用途注冊要求產(chǎn)品三、新版GMP對工藝驗證的要求第一百四十一條采用新的生產(chǎn)處方前生產(chǎn)工藝前或應當驗證其常規(guī)生產(chǎn)的適用性。生產(chǎn)工藝在使用規(guī)定的原輔料和設備條件下應當能夠始終生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的產(chǎn)品。產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素影響三、新版GMP對工藝驗證的要求第一百四十二條當原輔料與藥品直接接觸的包裝材料生產(chǎn)設備生產(chǎn)環(huán)境（或廠房）生產(chǎn)工藝檢驗方法發(fā)生變更時應當進行確認或驗證必要時還應當經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準確保其能夠達到預期結(jié)果首次確認或驗證后三、新版GMP對工藝驗證的要求第一百四十四條確認和驗證不是一次性的行為應當根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進行再確認或再驗證。關鍵的生產(chǎn)工藝操作規(guī)程應當定期進行再驗證三、新版GMP對工藝驗證的要求第一百四十九條應當根據(jù)驗證的結(jié)果確認工藝規(guī)程操作規(guī)程四、對條款的理解1、工藝驗證的定義定義中的三要素工藝驗證應當證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的產(chǎn)品。文件化標準化重現(xiàn)性——要根據(jù)注冊文件制定一個生產(chǎn)工藝，并進行驗證——根據(jù)注冊文件設置參數(shù)和標準——持續(xù)生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的產(chǎn)品。四、對條款的理解2、工藝驗證的目的－有效控制關鍵操作；－應當能夠始終生產(chǎn)出符合預定用途的產(chǎn)品；－應當能夠始終生產(chǎn)出符合注冊要求的產(chǎn)品。四、對條款的理解3、工藝驗證的條件使用規(guī)定的原輔料使用規(guī)定的設備廠房、設施、設備得到確認四、對條款的理解4.工藝的再驗證原輔料變化使用的設備變化產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況重復發(fā)生的無原因的產(chǎn)品質(zhì)量偏差工藝變更四、對條款的理解5.工藝驗證的批準—驗證方案和報告必須經(jīng)質(zhì)量管理部門審核和批準確認；－藥品監(jiān)督管理部門批準原輔料、工藝變更等。四、對條款的理解6.對工藝驗證結(jié)果的要求——根據(jù)工藝驗證結(jié)果最終確定工藝規(guī)程——保持持續(xù)的驗證狀態(tài)四、對條款的理解7、工藝驗證處于驗證管理的中心地位，廠房設施、設備、清潔等驗證為工藝驗證打下基礎，工藝確認又是產(chǎn)品工藝驗證的前奏。計量驗證計算機系統(tǒng)驗證檢驗方法驗證廠房與設施驗證空氣凈化系統(tǒng)驗證制藥用水驗證設備驗證工藝確認產(chǎn)品工藝驗證清潔驗證主要指具體的工藝，工藝參數(shù)的確認，可分段進行，可多次進行，直至參數(shù)確認四、對條款的理解8、工藝確認與產(chǎn)品工藝驗證的關系：工藝確認通常在商業(yè)批工藝驗證之前就完成工藝確認產(chǎn)品工藝驗證在空氣凈化系統(tǒng)制藥用水系統(tǒng)設備驗證清潔驗證檢驗方法工藝確認都完成的基礎上對工藝整體、參數(shù)確認的過程至少連續(xù)三批五、FDA2011版工藝驗證基本內(nèi)容工藝驗證指南背景1987年5月11日FDA公布了工藝驗證的一般指南原則。以后，F(xiàn)DA獲得許多經(jīng)驗和教訓，以致能夠?qū)χ扑幮袠I(yè)的工藝驗證提出許多建議。2008年11月FDA發(fā)布了工藝驗證指南的修訂版（草案）。2011年1月頒布了制藥行業(yè)指南，工藝驗證：基本原則及實踐。本此修改是1987年版的進步，它融入了cGMP的二十一世紀倡議--基于風險的方法，特別是現(xiàn)代質(zhì)量風險管理及質(zhì)量系統(tǒng)工具及概念。五、FDA2011版工藝驗證基本內(nèi)容指南的適用范圍：–人用藥品；–獸藥；–生物、生物技術產(chǎn)品；–制劑及API；–復合產(chǎn)品（藥品和醫(yī)療器械）中的藥物成分指南的不適用范圍：–A型含藥產(chǎn)品與含藥飼料；–醫(yī)療器械；–膳食補充劑；–公共衛(wèi)生服務法361節(jié)下

的人體器官移植。－自動化工藝控制系統(tǒng)的

驗證五、FDA2011版工藝驗證基本內(nèi)容工藝驗證的定義：收集并評估從工藝設計階段一直到商業(yè)化生產(chǎn)的數(shù)據(jù)，用這些數(shù)據(jù)確立科學證據(jù)，證明該工藝能夠始終如一地生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。

工藝驗證的對象：生產(chǎn)工藝

工藝驗證的目標：證明一批產(chǎn)品內(nèi)部和批與批之間是均質(zhì)的。五、FDA2011版工藝驗證基本內(nèi)容質(zhì)量保證的基本原則：－有效的工藝驗證對保證產(chǎn)品質(zhì)量至關重要。－質(zhì)量保證的基本原則是藥物生產(chǎn)應符合其預期的使用目的；對以上原則結(jié)合以下三點進行理解：－產(chǎn)品質(zhì)量、安全性、有效性是設計出來的，并融入產(chǎn)品。－中間控制和成品檢查不足以保證產(chǎn)品的質(zhì)量。－對每一步的生產(chǎn)工藝進行控制，以確保成品符合所設計特性與質(zhì)量屬性，符合質(zhì)量標準在內(nèi)的所有參數(shù)。五、FDA2011版工藝驗證基本內(nèi)容工藝驗證要與產(chǎn)品生命周期、與FDA相關的指南，以及Q8/Q9/Q10理念結(jié)合，并要貫穿始終。FDA鼓勵在藥品制造工藝生命周期的各個階段，使用現(xiàn)代藥品研發(fā)的概念、質(zhì)量風險管理和質(zhì)量體系的概念。－工藝生命周期的概念：將產(chǎn)品與工藝開發(fā)、商業(yè)生產(chǎn)工藝確認、日常商業(yè)生產(chǎn)中處于受控狀態(tài)連接在一起。五、FDA2011版工藝驗證基本內(nèi)容FDA指南將工藝驗證分為以下三個階段：階段1－工藝設計階段2－工藝確認階段3－持續(xù)工藝核查※根據(jù)工藝開發(fā)和放大試驗活動中得到的數(shù)據(jù)，確定工業(yè)化生產(chǎn)工藝?！鶎σ呀?jīng)設計的工藝進行確認，證明其能夠商業(yè)化生產(chǎn)工藝的重現(xiàn)性能力。※工藝的可控性在日常生產(chǎn)中得到持續(xù)的保證。工藝如何形成工藝如何被確認被確認的工藝如何保持五、FDA2011版工藝驗證基本內(nèi)容產(chǎn)品上市銷售前的要求：生產(chǎn)企業(yè)應該確認該生產(chǎn)工藝性能有高度保證；生產(chǎn)的原料藥或制劑產(chǎn)品，鑒別、含量、質(zhì)量、純度和效價都能滿足其屬性；其高度的質(zhì)量保證是從小試、中試、規(guī)?；a(chǎn)研究的客觀信息和數(shù)據(jù)中得到的；這些信息和數(shù)據(jù)能夠證明該商業(yè)化生產(chǎn)的工藝，始終如一地生產(chǎn)出可接受的符合質(zhì)量標準的產(chǎn)品。五、FDA2011版工藝驗證基本內(nèi)容一個成功驗證程序的基礎－對產(chǎn)品和工藝開發(fā)信息與知識的掌握；－對生產(chǎn)工藝控制方法的掌握。生產(chǎn)企業(yè)應當：－了解變異的來源；－監(jiān)測變異是否存在以及程度；－理解變異對工藝以及最終對產(chǎn)品屬性的影響；－使用與工藝和產(chǎn)品風險相適應的方法控制變異。五、FDA2011版工藝驗證基本內(nèi)容企業(yè)工藝驗證的原則--每個企業(yè)都應判斷能否對生產(chǎn)工藝提供高度的保證，以證明可以商業(yè)化銷售了；－如果僅注重獲得資質(zhì)性的成果，不對生產(chǎn)工藝重視，是不可能得到質(zhì)量全面保證的；－工藝建立并確認后，即使材料、設備、生產(chǎn)環(huán)境、人員和生產(chǎn)工藝發(fā)生變更，生產(chǎn)企業(yè)也必須保證該工藝在其生命周期內(nèi)處于受控狀態(tài)。五、FDA2011版工藝驗證基本內(nèi)容對企業(yè)的建議：

（A）工藝驗證的一般考慮－良好的項目管理與驗證中獲得科學的信息，將提高驗證的有效性和效率。－統(tǒng)一收集和評估驗證過程中的工藝信息，減少對多于信息的收集與分析，在以后產(chǎn)品生命周期里加強利用這些資料。－建立多學科團隊進行工藝驗證，其中包括制藥工程、工業(yè)制劑學、分析化學、微生物學、統(tǒng)計學、生產(chǎn)和質(zhì)量保證的專家。－高層要全力支持。－所有的研究應當按照可靠的、科學的原則進行策劃、實施并妥善記錄。－在各個階段建立書面程序，并進行審批。五、FDA2011版工藝驗證基本內(nèi)容（B）藥品生命周期中的工藝驗證階段與實施第一階段－工藝設計所作的兩項工作：

1.建立和獲得工藝知識與理解。－目標：是設計一個適合于商業(yè)化生產(chǎn)的工藝，該工藝能夠始終如一地生產(chǎn)出滿足其關鍵質(zhì)量屬性地產(chǎn)品。－一般來說，早期工藝設計實驗不需要在cGMP條件下進行。當然，應當按照合理的科學方法和原則，包括良好的文件規(guī)范來實施。－要考慮商業(yè)化工藝驗證時設備的功能性和限制性，以及不同成分批號、不同操作人、不同生產(chǎn)環(huán)境以及不同計量系統(tǒng)帶來的變異。五、FDA2011版工藝驗證基本內(nèi)容能否設計一個有效的工藝以及一個有效的工藝控制方法取決于所獲得的工藝知識。實驗設計(DOE）研究可以幫助開發(fā)工藝知識，它通過揭示相互關系。實驗室規(guī)?；蛑性囈?guī)模的實驗或證明，可以對某些特定條件進行評估，并對商業(yè)化工藝的性能進行預測。這些活動還可以提供能夠用于模仿或模擬商業(yè)化工藝的信息。五、FDA2011版工藝驗證基本內(nèi)容2.建立工藝控制的方法。對工藝的全面理解是建立工藝控制方法的基礎；工藝控制需要關注變異性以確保產(chǎn)品質(zhì)量；采取對重要工藝點的物料分析及設備監(jiān)控使目標方向受控；操作要求、中間工藝控制、過程分析技術（PAT）等手段保證質(zhì)量；這些控制一定要在記錄中體現(xiàn)。五、FDA2011版工藝驗證基本內(nèi)容第二階段－工藝確認在工藝驗證的工藝確認階段，工藝設計被確認為能夠進行重復性的商業(yè)化生產(chǎn)。－目標：工藝設計被確認，能夠進行重復性的商業(yè)化生產(chǎn)。兩個要素：－一是完成廠房與設施設計、設備及公用系統(tǒng)地確認；－二是完成性能確認（PQ）。四項工作：－1.設施設計、公用系統(tǒng)和設備的確認。－2.工藝性能確認。－3.PPQ（工藝性能確認）方案。－4.PPQ方案實施與報告。五、FDA2011版工藝驗證基本內(nèi)容1）廠房設計及公用系統(tǒng)及設備的確認2）工藝性能確認（PPQ）3）PPQ方案4）PPQ方案實施與報告五、FDA2011版工藝驗證基本內(nèi)容第三階段－持續(xù)工藝核查

目標：持續(xù)保證工藝能保持在商業(yè)化生產(chǎn)中的可控性（即驗證狀態(tài)）。－恪守GMP要求。－一個或多個系統(tǒng)用來探測與所設計的工藝非計劃性偏離。－收集、評估關于工藝的信息和數(shù)據(jù)，查出漂移和漂移的程度，應確定是否采取措施防止工藝因漂移而失去控制。－必須建立一個持續(xù)的程序來收集和分析與產(chǎn)品質(zhì)量相關的產(chǎn)品與工藝數(shù)據(jù)。包括有關的工藝趨勢以及引入物料或成分、中間物料及成品的質(zhì)量數(shù)據(jù)。－這些數(shù)據(jù)應進行趨勢統(tǒng)計并由經(jīng)過培訓的人員進行審核。－所收集的數(shù)據(jù)應能夠證明，產(chǎn)品的關鍵質(zhì)量屬性在整個工藝過程中處于受控狀態(tài)。五、FDA2011版工藝驗證基本內(nèi)容－由統(tǒng)計專家建立用于衡量與評價工藝穩(wěn)定和工藝能力的數(shù)據(jù)收集方案。－收集生產(chǎn)數(shù)據(jù)以便評估工藝的穩(wěn)定性與生產(chǎn)能力。－質(zhì)量管理部門應當審核這些資料。－做法得當應能發(fā)現(xiàn)問題。－及時發(fā)現(xiàn)漂移，警告生產(chǎn)單位對工藝進行完善。－建立報警與行動限度。－對工藝變異進行定期的評估，取樣和/或監(jiān)測也應做相應的調(diào)整。－變異也可通過評估缺陷投訴、OOS數(shù)據(jù)、工藝偏差報告、工藝收率變異、批記錄、到貨原料記錄以及不良反應事件記錄發(fā)現(xiàn)。－鼓勵發(fā)現(xiàn)問題及時報告，建議質(zhì)量部門與操作者共同評估數(shù)據(jù)。五、FDA2011版工藝驗證基本內(nèi)容商業(yè)化生產(chǎn)的文件－在工藝驗證生命周期的每一個階段，都要有文件。－信息的透明和可用支持產(chǎn)品的商業(yè)放行。－cGMP要求在工藝確認和持續(xù)工藝核實中是最高的。－必須由質(zhì)量管理部門根據(jù)法規(guī)進行批準。－工藝設計階段要完成，繪制完整的工藝流程。流程圖應說明每個單元操作，其在工藝中的位置、監(jiān)測與控制點、原材料及其他工藝物料的投入與預期的產(chǎn)出等。－工藝驗證階段的關鍵成果是對設施和設備的確認。支持設施與設備確認的文件應該與使用要求和風險管理優(yōu)先保持一致。五、FDA2011版工藝驗證基本內(nèi)容對2011版工藝驗證指南的理解驗證工作是實施GMP的基礎，而工藝驗證又是驗證工作中的關鍵性環(huán)節(jié)。1987年FDA發(fā)布了關于工藝驗證的指南性文件，其對驗證的要求和理解深深的影響著世界各國的制藥行業(yè)。2008年11月FDA發(fā)布工藝驗證指南（草案），2011年1月發(fā)布了正式版，對工藝驗證的概念和文件要求進行了修改與更新。毫無疑問，這個指南也將對GMP實施產(chǎn)生巨大影響。我國在實施2010版GMP之際，學習和掌握FDA工藝驗證指南，對做好工藝驗證工作也是有非常重要的指導意義。因指南草案恰恰觸到了我國制藥企業(yè)的痛處——重文件輕實施，重GMP認證輕日常管理；重現(xiàn)有工藝，輕對工藝的認識。如果國內(nèi)的制藥企業(yè)在未來的幾年中繼續(xù)這樣的狀況，將很難與國際同步發(fā)展。五、FDA2011版工藝驗證基本內(nèi)容工藝驗證分三個階段：工藝設計、工藝確認、持續(xù)工藝核實，第一階段是重中之重，持續(xù)工藝核查是終身的，產(chǎn)品性能的反饋是工藝維護的本質(zhì)特點。工藝驗證需要科學的設計，在研發(fā)及中試放大的基礎上，深入了解工藝。企業(yè)必須保證在工藝生命周期內(nèi)處于受控狀態(tài)，企業(yè)銷售給消費者的任何一批是均質(zhì)的，是可以接受的優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。組織多學科團隊進行工藝驗證，其中包括制藥工程、工業(yè)制劑學、分析化學、微生物學、統(tǒng)計學、生產(chǎn)和質(zhì)量保證的專家。高層要支持；驗證要有書面程序。在工藝設計階段要考慮不同成分批號、不同操作人、不同生產(chǎn)環(huán)境以及不同計量系統(tǒng)帶來的變異，要與大生產(chǎn)工藝相結(jié)合。五、FDA2011版工藝驗證基本內(nèi)容工藝驗證之前，必須完成廠房與設施設計、設備及公用系統(tǒng)地確認，可以作為單一的方案或也可以整體項目方案的一部分。檢驗和驗證并不賦予產(chǎn)品質(zhì)量，要重視人員培訓。要有客觀的數(shù)據(jù)支持。要能發(fā)現(xiàn)工藝漂移，并及時更正。工藝驗證必須有方案、合格標準、記錄、偏差處理、評估意見、結(jié)論及正式審批。六、工藝驗證的新思路1、深刻理解藥品工藝生命周期——工藝驗證向兩端延伸。工藝設計工藝確認持續(xù)的工藝核實工藝驗證★彌補了藥品開發(fā)與工藝驗證脫節(jié)的問題，更重要的是延長了產(chǎn)品的生命周期，避免了產(chǎn)品先天性的、潛在的隱患

成品

六、工藝驗證的新思路生產(chǎn)工藝的定義：系指通過一項作業(yè)并與設備系統(tǒng)、人員、文件及環(huán)境有關的將原料轉(zhuǎn)變?yōu)槌善罚òㄔ纤幓蛑苿┏善罚┑倪^程。六、工藝驗證的新思路藥品生產(chǎn)工藝的形成與工藝生命周期六、工藝驗證的新思路結(jié)合FDA工藝驗證指南要求，工藝驗證與設備驗證流程本單位+設計院目標/要求項目設計URS制定工藝設計設計確認DQ安裝確認IQ運行確認OQ方案制定方案批準校正性能確認PQ校正工藝確認產(chǎn)品驗證PV批準結(jié)論交付使用持續(xù)工藝核實六、工藝驗證的新思路工藝驗證要滲透到產(chǎn)品的整個工藝生命周期。即從藥品工藝開發(fā)到商業(yè)化生產(chǎn)的確認直至商業(yè)生產(chǎn)過程中保持工藝處于受控狀態(tài)，其目的就是要使藥品達到其設計的質(zhì)量、安全和有效性要求，這就將制藥管理真正提高到了全面質(zhì)量管理的平臺上。六、工藝驗證的新思路2、工藝驗證的基本要求做到可靠性、重現(xiàn)性、可控性達到產(chǎn)品生產(chǎn)的目標。如下：－可靠性：證明該工藝是在做規(guī)定所要的，即該工藝是處在控制之下；－重現(xiàn)性：決定該工藝的變量和這些變量的合格條件，并建立起相適宜的中間控制。三個連續(xù)批號的產(chǎn)品證明重現(xiàn)性；－可控性：生產(chǎn)工藝的關鍵因素和參數(shù)得到控制，以便使成品最大程度地符合設定的質(zhì)量標準。六、工藝驗證的新思路工藝確認的要求

工藝確認并不是改進生產(chǎn)工藝，工藝確認也不是工藝優(yōu)化，不能用不成熟的工藝進行確認，要求在工藝開發(fā)階段進行優(yōu)選，在工藝確認階段進行確認；必須對失敗進行調(diào)查，調(diào)查后要重新驗證；工藝設計和各系統(tǒng)的驗證是達到這些目標的基礎。通過對工藝和工藝控制的驗證，生產(chǎn)者就會有信心生產(chǎn)出所有符合標準的連續(xù)批號的產(chǎn)品。六、工藝驗證的新思路工藝確認與商業(yè)化生產(chǎn)當新的生產(chǎn)規(guī)則或制備方法被采用時，應該證明其適合常規(guī)的工藝。使用特定的材料和設備的工藝，應該證明其能夠連續(xù)生產(chǎn)出符合標準的產(chǎn)品。在這階段中，所選的工藝參數(shù)的偏差能夠影響產(chǎn)品質(zhì)量的，也應該進行評估?？偟恼f來，最終的批量應該不超過代表批量的10倍。六、工藝驗證的新思路制定合理的關鍵參數(shù)

關鍵工藝參數(shù)應該是對產(chǎn)品質(zhì)量影響大的工藝參數(shù)。可接受的參數(shù)范圍反映工藝參數(shù)的穩(wěn)定性。在參數(shù)確認中不影響產(chǎn)品質(zhì)量的可改變的參數(shù)的范圍越寬，工藝越穩(wěn)定?；诹鞲瘳敻拍町斠粋€參數(shù)的可接受的范圍比+/-六個標準偏差窄時，我們定義這個參數(shù)為關鍵參數(shù)。例如：－一個pH必須通過加酸調(diào)節(jié)至5.0（范圍：4.4~5.6），最終pH是相應的。加過量的酸可以通過加堿來校正。那么這個參數(shù)可以被很好的控制并不關鍵。－在一個反應中酸已經(jīng)加了，pH必須通過加堿控制在6.4~7.6，因為現(xiàn)場的pH與檢測的值可能有顯著不同，堿的加入必須控制，所以這個參數(shù)可能是關鍵的。六、工藝驗證的新思路確保關鍵質(zhì)量屬性關鍵質(zhì)量屬性的定義：為確保產(chǎn)品質(zhì)量，需要直接或間接地控制產(chǎn)品的物理、化學、生物學或微生物學的性質(zhì)或特點。即使某一屬性與患者的安全性或產(chǎn)品的有效性之間尚未最終建立一種直接的科學的關系，但是基于對藥學的普遍認識，該屬性應被認為是關鍵質(zhì)量屬性。在一些特定的案例中可能包括粒度、純度、多晶型，溶出度、含量、外觀或均一性。六、工藝驗證的新思路四Q與生產(chǎn)工藝的聯(lián)系

DQ（設計確認）－解決需要做什么？DQ是用戶根據(jù)生產(chǎn)工藝提出的需求。IQ（安裝確認）－設備設計特性（如材質(zhì)、易清潔等）－安裝條件（功能性、介質(zhì)、配線等）－校準、預防性維修、清潔計劃、安全特性。－供應商文件、照片、圖紙和手冊、軟件檔案。－環(huán)境條件（如：根據(jù)工藝要求確定溫度、濕度等）－備件清單六、工藝驗證的新思路OQ（運行確認）－工藝要求的控制限度（如溫度、壓力、運行速度、設置條件等）－軟件參數(shù)：原料的規(guī)格－工藝過程運行程序：物料處理要求等－工藝過程變更控制、培訓、短期的工藝過程穩(wěn)定性和工藝過程實際能力（范圍研究和控制圖）－風險分析和失敗的情形、采取行動級別和最差條件。PQ（性能確認）－實際產(chǎn)品和在OQ中確立運行參數(shù)和程序。－確認在OQ中確立的工藝過程和實際能力。－產(chǎn)品的可接受性。－工藝過程的可重現(xiàn)性、穩(wěn)定性。六、工藝驗證的新思路3、工藝驗證的三個階段是產(chǎn)品質(zhì)量保證的基礎。指南草案將整個工藝驗證過程分成了三個階段，第一階段為工藝設計階段。第二階段為工藝確認階段。第三階段為持續(xù)工藝核實階段。并對這三個階段要完成的目標進行了規(guī)范。對照我國同業(yè)的現(xiàn)實情況，國內(nèi)藥企大多注重第二階段的實施，也就是注重工藝確認，但卻忽略了支持第二階段的第一階段工藝設計，如設計空間、關鍵質(zhì)量屬性以及關鍵工藝參數(shù)等。不僅如此，許多企業(yè)對第三階段持續(xù)工藝核實也沒有很好地實施。六、工藝驗證的新思路——工藝生命周期的目標藥品從研發(fā)開始就要考慮最終產(chǎn)品的質(zhì)量，在配方設計、工藝路線確定、工藝參數(shù)選擇、原輔料控制等各個方面都要進行深入研究，考慮工業(yè)化生產(chǎn)的可行性，積累詳實的數(shù)據(jù)，并依此確定最佳的產(chǎn)品配方和工業(yè)化生產(chǎn)工藝，以持續(xù)的提供達到預期性能和滿足患者需求的產(chǎn)品。工藝開發(fā)在工藝確認階段應當基于成熟的科學知識、驗證實施之前的風險分析、關鍵參數(shù)識別、關鍵質(zhì)量特性定義以及生產(chǎn)企業(yè)對產(chǎn)品及工藝的總體認識水平，確定驗證方案并有組織的科學實施，證明其能夠重復性的商業(yè)化生產(chǎn)。商業(yè)化生產(chǎn)的確認在持續(xù)工藝核實階段，要用科學的數(shù)據(jù)收集方案和統(tǒng)計方法，衡量與評價工藝能力和工藝的穩(wěn)定。質(zhì)量體系、控制體系能確保產(chǎn)品質(zhì)量與設計預期的一致，工藝受控狀態(tài)在日常生產(chǎn)中得到持續(xù)的保證。日常生產(chǎn)持續(xù)保證六、工藝驗證的新思路工藝設計階段的三項工作：－為藥品最終工業(yè)化生產(chǎn)和有效質(zhì)控打下堅實的基礎。制備工藝研究包括工藝設計、工藝研究和工藝放大三部分。1、工藝設計：－可根據(jù)劑型的特點，結(jié)合已掌握的藥物理化性質(zhì)和生物學性質(zhì)，設計幾種基本合理的制備工藝。－工藝設計還需充分考慮與工業(yè)化生產(chǎn)的可銜接性，主要是制備工藝、操作、生產(chǎn)設備在工業(yè)化生產(chǎn)中的可行性，盡量避免制劑研發(fā)與生產(chǎn)過程的嚴重脫節(jié)。六、工藝驗證的新思路2、工藝研究：－工藝研究的目的：是保證生產(chǎn)過程中藥品質(zhì)量的穩(wěn)定，并建立控制生產(chǎn)過程的中控指標和工藝參數(shù)。－工藝研究的三項工作①工藝研究和過程控制：建議首先考察工藝各主要環(huán)節(jié)對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，可根據(jù)劑型及藥物特點選擇有代表性的檢查項目，作為考察指標，根據(jù)工藝各環(huán)節(jié)考察指標比較結(jié)果，分析工藝中的影響制劑質(zhì)量的關鍵環(huán)節(jié)。在初步研究的基礎上，可以開始對制備工藝關鍵環(huán)節(jié)的研究?？梢愿鶕?jù)劑型及藥物特點選擇有代表性的檢查項目作為考察指標，研究工藝環(huán)節(jié)中工藝條件、操作參數(shù)、設備型號等改變對制劑質(zhì)量的影響。六、工藝驗證的新思路②工藝重現(xiàn)性研究：研究的主要目的是考察初步確定的制備工藝的穩(wěn)定性，保證穩(wěn)定性實驗及臨床研究中產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定。一般至少需要對連續(xù)三批樣品的制備過程進行考察，詳細記錄生產(chǎn)過程，如工藝條件、工藝參數(shù)、生產(chǎn)設備型號等。③研究數(shù)據(jù)的匯總和積累：工藝研究數(shù)據(jù)主要包括以下方面：1）使用的原輔料情況（如供貨來源、規(guī)格、質(zhì)量標準等）。2）各生產(chǎn)環(huán)節(jié)操作步驟及工藝參數(shù)。3）重要生產(chǎn)過程的控制指標及范圍。4）生產(chǎn)設備的種類和型號。5）生產(chǎn)規(guī)模。6）成品檢驗報告。六、工藝驗證的新思路3、工藝放大：——研究重點主要有兩方面?！皇强疾焐a(chǎn)過程的重點環(huán)節(jié)，進一步優(yōu)化工藝條件；——二是確定適合工業(yè)化生產(chǎn)的設備和生產(chǎn)方法，保證工藝放大后產(chǎn)品質(zhì)量保持穩(wěn)定?！芯恐行枰⒁鈱?shù)據(jù)的詳實記錄和積累。在第一階段的研究中要有三批的工藝驗證數(shù)據(jù)，其批量不得低于商業(yè)化生產(chǎn)批量的1/10，其產(chǎn)品不得上市銷售。第一階段的工藝設計以藥品監(jiān)督部門的藥品注冊現(xiàn)場工藝核查，藥品注冊檢驗抽樣結(jié)束。六、工藝驗證的新思路第二階段：工藝確認

2010版GMP第一百四十條（五）規(guī)定工藝驗證應當證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的產(chǎn)品。無菌藥品的生產(chǎn)必須嚴格按照精心設計并經(jīng)驗證的方法及規(guī)程進行。六、工藝驗證的新思路工藝確認十大原則：1)成立多學科專家隊伍，明確責任；2)必須對驗證工藝深刻理解，工藝驗證并非試驗，并非選擇參數(shù)；3)設施、設備、公用系統(tǒng)已經(jīng)被確認；4)良好的項目管理，科學的獲得信息，客觀的分析數(shù)據(jù)；5)統(tǒng)一收集和評估有關生產(chǎn)過程工藝信息；6)建立書面的程序并由質(zhì)量管理部門審批；7)風險管理方法與之相適應；8)較高水平的取樣而進行更嚴格的審查，并貫穿始終；9)高度的重復性和可靠性，保證該工藝在其生命周期中處于受控狀態(tài)。10)科學的證據(jù)證明工藝可以重現(xiàn)并能始終如一地提供優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。六、工藝驗證的新思路工藝驗證與風險評估

2010版有關風險管理的規(guī)定：第一百三十八條企業(yè)應當確定需要進行的確認或驗證工作，以證明有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制。確認或驗證的范圍和程度應當經(jīng)過風險評估來確定。第十三條質(zhì)量風險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質(zhì)量風險進行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。第十四條應當根據(jù)科學知識及經(jīng)驗對質(zhì)量風險進行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。第十五條質(zhì)量風險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應當與存在風險的級別相適應。六、工藝驗證的新思路風險評估的定義：進行質(zhì)量風險管理過程中，對用于支持風險決策的信息進行組織的過程：包含危害的確認、以及這些危害相關風險的分析和評估。六、工藝驗證的新思路通過過程風險分析、評估這一工具來“設計質(zhì)量”,避免避免工藝驗證中質(zhì)量問題出現(xiàn).被動性控制→建立質(zhì)量體系→主動設計六、工藝驗證的新思路工藝驗證與風險管理利用風險識別，識別需要驗證的工藝，工藝的范圍，其他涉及的工藝。評估風險確定關鍵工藝參數(shù)。驗證結(jié)束后，評估風險確定后續(xù)行動方案，以控制風險，減少風險。通過驗證后的培訓分享已知的風險。六、工藝驗證的新思路第一步：風險評估哪里可能出錯？出錯的概率是多少？如果出錯將會有什么結(jié)果？第二步：風險控制?該風險水平是可接受的嗎？?在風險、利益和資源上如何合理平衡？?風險控制過程會帶來新的風險嗎？第三步：風險回顧?整合到完整的質(zhì)量管理系統(tǒng)。?利用產(chǎn)品審查、工藝審查或變更控制審查作為輸入/誘發(fā)因素。六、工藝驗證的新思路第三階段：生產(chǎn)工藝保持持續(xù)的驗證狀