從共識(shí)更新看法布雷病診療進(jìn)展

從共識(shí)更新看法布雷病診療進(jìn)展

腎臟科C-ANPROM/CN/RAPL/00192021/4主要內(nèi)容010203法布雷病的疾病特征法布雷病的診斷與篩查法布雷病的治療法布雷病是一種罕見的X連鎖遺傳溶酶體貯積癥法布雷病是一種罕見的X連鎖遺傳溶酶體貯積癥正常人群中預(yù)估患病率為1/100,000。國(guó)外報(bào)道，新生兒中法布雷病發(fā)病率約為1/1,250~1/8,8821.中國(guó)法布雷病診療專家共識(shí)（2021年版）2.

MillerJJ,etal.BiochimBiophysActaGenSubj.2020.1864(1):129437GLA基因突變?chǔ)?GalA功能缺陷代謝底物在溶酶體中貯積心臟、腎臟和腦血管嚴(yán)重?fù)p傷法布雷病臨床表現(xiàn)多樣，可累及多種器官、系統(tǒng)α-GalA：α半乳糖苷酶A，GL3：三己糖酰基鞘脂醇

1.罕見病臨床指南（2019版）2.GermainDP.OrphanetJRareDis.2010;5:303.MehtaA,etal.QJMed.2010;103:641–659.4.EngCM,etal.GenetMed.2006;8:539–548.法布雷病常表現(xiàn)為多器官、多系統(tǒng)受累，男性重于女性患者。由于α-GalA底物GL3的沉積是一個(gè)漸進(jìn)的過程，因此法布雷病的臨床表現(xiàn)也隨著年齡增長(zhǎng)而常常累及不同的器官1-4傳導(dǎo)異常、心律失常、左心室肥大、缺血

白蛋白尿、蛋白尿、進(jìn)行性腎衰竭腹痛、惡心、嘔吐、便秘、腹瀉血管角質(zhì)瘤角膜渦狀混濁、視網(wǎng)膜血管迂曲

聽力損害、眩暈、耳鳴短暫性腦缺血發(fā)作、卒中肢體感覺異常、少汗、溫度敏感性法布雷病按臨床表現(xiàn)分為經(jīng)典型和遲發(fā)型中國(guó)法布雷病診療專家共識(shí)（2021年版）NowickiM,etal.PolArchInternMed,2020,130(1):91-97.王朝暉,潘曉霞,陳楠.診斷學(xué)理論與實(shí)踐,2014,13(1):20-23.特征經(jīng)典型遲發(fā)型人群多見于男性多見于女性，成年后發(fā)病為主發(fā)病年齡多在兒童期發(fā)?。行?~10.1歲，女性9~15歲）多在40~70歲酶活性缺失，或顯著下降部分患者酶活性正常臨床癥狀兒童期：周圍神經(jīng)系統(tǒng)（肢端疼痛及少汗/無汗）、角膜渦狀混濁、血管角質(zhì)瘤和胃腸道不適等成年后：可并發(fā)腎臟、心臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥主要是心臟、腎臟受累法布雷病的臨床分型1國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道遲發(fā)型發(fā)病率比經(jīng)典型高出10倍2，據(jù)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院統(tǒng)計(jì)資料顯示，國(guó)內(nèi)目前診斷的患者中66.1%男性患者為經(jīng)典型，75%女性患者為遲發(fā)型法布雷病的臨床分型3法布雷病是一種進(jìn)展性疾病，最終會(huì)導(dǎo)致多器官功能衰竭，甚至過早死亡CNS：中樞神經(jīng)系統(tǒng)，GL3：三己糖酰基鞘脂醇1.

EngCMetal.JInheritMetabDis2007;30:184–922.

EngCMetal.GenetMed2006;8:539–483.

MacDermotetal.JMedGenet2001;38:750–760.4.

MacDermotetal.JMedGenet2001;38:769–775.疾病負(fù)擔(dān)時(shí)間生命的第3-4個(gè)十年疼痛胃腸道癥狀少汗冷/熱不耐受生活質(zhì)量受損器官衰竭組織受累GL3儲(chǔ)存早期癥狀2腎衰竭心血管并發(fā)癥CNS并發(fā)癥死亡晚期并發(fā)癥2法布雷病疾病進(jìn)展示意圖1未治療的男性患者壽命預(yù)期縮短約20年3未治療的女性患者壽命預(yù)期縮短約15年4為了規(guī)范法布雷病的診療，近年來一系列指南共識(shí)應(yīng)運(yùn)而生20132015201620182021中國(guó)專家共識(shí)1歐洲專家共識(shí)2美國(guó)兒童指南3加拿大治療指南5中國(guó)專家共識(shí)7國(guó)際成人指南41.中國(guó)法布里病專家協(xié)作組,中國(guó)法布里病(Fabry病)診治專家共識(shí).中華醫(yī)學(xué)雜志,2013;93(4):243-247.2.BiegstraatenMetal.OrphanetJRareDis2015;10:36.3.HopkinRJ,etal.MolGenetMetab.2016Feb;117(2):104-13.4.OrtizAetal.MolGenetMetab2018;123(4):416–275.CanadianFabryDiseaseTreatmentGuidelines20186.GermainDPetal.ClinGenet2019;96:107–17.7.中國(guó)法布雷病診療專家共識(shí)（2021年版）2019法國(guó)兒童共識(shí)6主要內(nèi)容010203法布雷病的疾病特征法布雷病的診斷與篩查法布雷病的治療法布雷病目前診斷方法α-GalA：α半乳糖苷酶A中國(guó)法布雷病診療專家共識(shí)（2021年版）由于法布雷病缺乏特異性癥狀，因此，法布雷病的診斷需結(jié)合臨床表現(xiàn)、酶活性、基因檢測(cè)、生物標(biāo)志物等多項(xiàng)指標(biāo)α-GalA活性檢測(cè)α-GalA：α半乳糖苷酶A1.中國(guó)法布雷病診療專家共識(shí)（2021年版）2.

OqvistB,etal.NephrolDialTransplant.2009Jun;24(6):1736-43.樣本來源：血漿、外周血粒細(xì)胞、干血紙片（DBS）診斷要點(diǎn)：男性：嚴(yán)重下降或缺失，提示患有法布雷病女性：大多數(shù)女性患者在正常范圍，因此需要基因檢測(cè)來明確診斷用于1：男性患者的診斷DBS樣本中α-GalA活性2基因檢測(cè)1.中國(guó)法布雷病診療專家共識(shí)（2021年版）2.

PanXX,etal.PLoSOne.2016Aug25;11(8):e0161330.在73例中國(guó)法布雷病患者中發(fā)現(xiàn)47種突變，包括23種新突變2：47種突變包括：錯(cuò)義突變（66%）無義突變（8.5%）剪接突變（4.3%）移碼突變（21.2%）用于1：明確診斷確定基因突變類型，判斷臨床表型家系篩查生物標(biāo)志物檢測(cè)1.中國(guó)法布雷病診療專家共識(shí)（2021年版）2.

SmidBE,etal.JMedGenet.2015Apr;52(4):262-8.血漿Lyso-GL3水平2***P<0.01血漿Lyso-GL3檢測(cè)用于1：輔助診斷經(jīng)典型患者對(duì)VUS且α-GalA活性正常（主要女性患者）或降低的男性/女性患者人群篩查樣本來源：血漿、干血紙片（DBS）診斷要點(diǎn)：男性：可區(qū)分經(jīng)典型和遲發(fā)型患者女性：正常水平不能排除法布雷病患者病理活檢*包括：腎小球臟層上皮細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞、皮膚汗腺等中國(guó)法布雷病診療專家共識(shí)（2021年版）用于：輔助診斷標(biāo)本來源：腎臟、心臟、皮膚或神經(jīng)組織診斷要點(diǎn)：光鏡下：相應(yīng)組織細(xì)胞呈空泡改變電鏡下：相應(yīng)的組織細(xì)胞*胞質(zhì)內(nèi)充滿嗜鋨性“髓樣小體”加拿大指南推薦的法布雷病診斷標(biāo)準(zhǔn)CanadianFabryDiseaseTreatmentGuidelines2018經(jīng)診斷評(píng)分為≥3分的患者診斷為法布雷病！標(biāo)準(zhǔn)調(diào)查結(jié)果診斷評(píng)分注釋臨床特征角膜渦狀渾濁或血管膠質(zhì)瘤任意一/兩項(xiàng)=1分需排除他因α-GalA活性<5%1分女性酶活性可能不會(huì)減少，但家系男成員酶活性減少有助于疾病診斷血漿和/或尿液生物標(biāo)志物升高Lyso-GL1水平1分排除其他使生物標(biāo)志物升高的疾病分子變化確定的致病突變1分?jǐn)?shù)據(jù)庫中突變的注釋錯(cuò)誤率高；VUS不應(yīng)用于診斷病理表現(xiàn)組織活檢中的特征改變靶器官（腎臟、心臟）2分其他（皮膚）1分法布雷病理學(xué)專家進(jìn)行分析目前我國(guó)法布雷病誤診率高，平均確診延遲約14年以上2019中國(guó)法布雷病患者綜合社會(huì)調(diào)查：法布雷病患者確診所需年限（N=195）243人22.3%37人19.2%34人17.6%32人16.6%30人15.5%17人8.8%當(dāng)年確診1-4年5-9年10-19年20-29年30年及以上法布雷病患者常存在診斷延遲，主要原因?yàn)榧膊≥^為罕見（臨床醫(yī)師對(duì)其缺乏認(rèn)知）以及臨床癥狀的多樣性和非特異性12019年的中國(guó)法布雷病調(diào)查顯示，法布雷病患者誤診率達(dá)69.7%，患者人均花費(fèi)14年以上才能得到確診1.

Mehtaetal.QJMed2010;103:641–659.2.

2019年中國(guó)法布雷病患者綜合社會(huì)調(diào)查2019中國(guó)法布雷病患者綜合社會(huì)調(diào)查是由中國(guó)罕見病聯(lián)盟牽頭，北京協(xié)和醫(yī)院共同發(fā)起，針對(duì)國(guó)內(nèi)法布雷病患者，回收195份問卷，并進(jìn)行分析如何提高法布雷病的診斷率？——特定人群篩查中國(guó)法布雷病診療專家共識(shí)（2021年版）家系篩查、高危人群篩查和新生兒篩查，可極大的提高法布雷病患者的陽性診斷1.家系篩查對(duì)發(fā)現(xiàn)新的法布雷病患者有重要意義，幫助患者及早開始治療2.高危人群篩查可提高法布雷病的診斷率，及時(shí)采取有效治療措施避免嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生腎臟疾病：CKD、透析心臟疾病：LVH、HCM神經(jīng)系統(tǒng)疾病：缺血性腦卒中3.新生兒篩查在臨床癥狀和體征出現(xiàn)之前及早發(fā)現(xiàn)疾病，及早開始治療，避免嚴(yán)重并發(fā)癥或死亡發(fā)生家系篩查：對(duì)已確診法布雷病患者進(jìn)行家系篩查在75例先證者家系篩查中共確診法布雷病373例，分析發(fā)現(xiàn)，平均每個(gè)先證者有5個(gè)家庭成員被診斷為法布雷病LaneyDA,FernhoffPM.JGenetCouns.2008Feb;17(1):79-83.60%40%n=37328%72%n=75確診為法布雷病的先證者性別先證者識(shí)別后確診為法布雷病的家庭成員性別高危人群篩查：全球篩查數(shù)據(jù)DohenyD,etal.JMedGenet.2018Apr;55(4):261-268.篩查患者患者數(shù)具有致病突變的病例數(shù)患病率透析患者

男性

女性239541286650190.21%0.15%腎移植患者

男性

女性20311043500.24%0LVH/HCM男性女性4054143738130.94%0.90%卒中男性女性39042074530.13%0.14%該研究分析了1995-2017年期間法布雷病在透析、腎移植、心臟和卒中患者中的篩查報(bào)告數(shù)據(jù)，通過對(duì)報(bào)告GLA突變的研究重新分析致病突變以描述法布雷病的患病率。共納入63項(xiàng)研究高危人群篩查：中國(guó)篩查數(shù)據(jù)研究，發(fā)表年份篩查患者篩查患者數(shù)法布雷病患者數(shù)患病率LvYL,etal.20091透析，上海166220.12%LinCJ,etal.20182CKD，臺(tái)灣101260.59%LeeTH,etal.20193卒中，臺(tái)灣100020.2%1.

LvYL,etal.ClinGenet.2009Aug;76(2):219-21.2.

LinCJ,etal.KidneyBloodPressRes.2018;43(5):1636-1645.3.

LeeTH,etal.EurJNeurol.2019Mar;26(3):553-555.新生兒篩查1.

MacDermotetal.JMedGenet2001;38:750–60;2.MacDermotKDetal.JMedGenet2001;38:769–753.PoorthuisBJetal.HumGenet1999;105:1514.SpadaMetal.AmJHumGenet2006;79:31–405.SawadaT,etal.MolGenetMetabRep.2020Jan11;22100562.6.MeiklePJetal.JAMA1999;281:249–547.WassersteinMP,etal.GenetMed.2019Mar;21(3):631-640.8.HwuWL,etal.HumMutat.2009Oct;30(10):1397-405.1:366,000(男性)1

1:339,000(女性)21:117,0006

澳大利亞1:468,0003

荷蘭英國(guó)1:4,600(男性)4意大利USA1:2,1167日本1:11,8545

1:1,250(男性)8臺(tái)灣主要內(nèi)容010203法布雷病的疾病特征法布雷病的診斷與篩查法布雷病的治療法布雷病的治療方法法布雷病的治療目標(biāo)：延緩疾病進(jìn)展，改善生活質(zhì)量，降低相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)病率，延長(zhǎng)患者生存期1疾病特異性治療酶替代療法（ERT）分子伴侶療法/酶增強(qiáng)治療底物減少治療基因治療基于mRNA治療對(duì)癥治療針對(duì)各臟器受累情況給予相應(yīng)的對(duì)癥治療（如止痛、ACEI/

ARB、透析、移植、心臟起搏器等）1.中國(guó)法布雷病診療專家共識(shí)（2021年版）2.中國(guó)法布里病專家協(xié)作組,中國(guó)法布里病(Fabry病)診治專家共識(shí).中華醫(yī)學(xué)雜志,2013;93(4):243-247.3.HopkinRJ,etal.MolGenetMetab.2016Feb;117(2):104-13.4.OrtizAetal.MolGenetMetab2018;123(4):416–27指南提倡對(duì)法布雷病進(jìn)行個(gè)體化管理，疾病特異性治療和對(duì)癥治療相結(jié)合，多學(xué)科團(tuán)隊(duì)共同管理1-4酶替代療法（ERT）為法布雷病治療的基石中國(guó)法布雷病診療專家共識(shí)（2021年版）GermainDP,etal.MolGenetMetabRep.2019Feb6;19:100454.治療效果清除主要貯積部位的GL-3阻止或延緩多系統(tǒng)病變穩(wěn)定腎功能逆轉(zhuǎn)左心室肥厚改善心肌功能改善生命質(zhì)量減輕疼痛改善胃腸道癥狀ERT作為外源性補(bǔ)充基因重組的α-GalA，替代患者體內(nèi)缺失的α-GalA，從而促進(jìn)GL-3的分解，減少GL-3和Lyso-GL-3在器官組織的貯積注意事項(xiàng)輸液相關(guān)反應(yīng)大多是輕到中度，可自行消退對(duì)策：減緩輸注速度，或給予非甾體抗炎藥、抗組胺藥物和或皮質(zhì)類固醇藥物間相互作用避免與抑制α-GalA活性藥物同時(shí)使用抗藥抗體目前抗體是否影響ERT臨床療效尚無一致結(jié)論目前國(guó)內(nèi)獲批的兩種ERT藥物CHO：中國(guó)倉鼠卵巢細(xì)胞1.

Replagal?.SummaryofProductCharacteristics.20182.阿加糖酶α注射用濃溶液說明書3.

Fabrazyme?.SummaryofProductCharacteristicsMay2020阿加糖酶α1,2阿加糖酶β3,4生產(chǎn)方式“agalsidasealfaisthehumanproteinα-galactosidaseAproducedinahumancelllinebygeneticengineeringtechnology.”阿加糖酶α是在人細(xì)胞系中通過基因工程技術(shù)生產(chǎn)的人類蛋白質(zhì)α-GalA“Agalsidasebetaisarecombinantformofhumanα-galactosidaseAandisproducedbyrecombinantDNAtechnologyusingamammalianChineseHamsterOvary(CHO)cellculture.”阿加糖酶β是在中國(guó)倉鼠卵巢細(xì)胞中通過重組DNA技術(shù)生產(chǎn)的重組人α-GalA適應(yīng)癥用于確診為法布雷?。é?半乳糖苷酶A缺乏癥）患者的長(zhǎng)期酶替代治療適用于成人、兒童和青少年（尚未確定在0-6歲兒童中的安全性和有效性）用于被確診為法布雷?。é?半乳糖苷酶A缺乏）患者的長(zhǎng)期酶替代療法適用于成人、8歲及以上的兒童和青少年推薦劑量和輸注時(shí)間靜脈輸注0.2mg/kg，每2周一次，大于40分鐘1.0mg/kg靜脈輸注，每2周一次，初始輸注速度應(yīng)不超過0.25mg/min(15mg/h)，以盡量減少潛在發(fā)生的輸注相關(guān)反應(yīng)瑞普佳治療10年，可改善或穩(wěn)定心臟結(jié)構(gòu)LVH定義為：LVMI>50g/m2.7LVMI：左心室質(zhì)量指數(shù)，LVH：左心室肥厚，MWT：平均室壁厚度Kampmannetal.OrphanetJRareDis.2015;10:125LVMI（g/m2.7）治療年數(shù)女性≥50

g/m2.7男性≥50

g/m2.7女性<

50

g/m2.7男性<

50

g/m2.7在長(zhǎng)達(dá)10年的阿加糖酶α治療期間，基線時(shí)無LVH的患者LVMI保持穩(wěn)定，基線時(shí)存在LVH的男性患者LVMI顯著降低（平均變化為?13.55,P=0.0061）阿加糖酶α治療10年期間LVMI變化*p<0.05vs男性LVMI≥50g/m2.7患者的基線?p<0.05vs女性LVMI≥50g/m2.7患者的基線.?p<0.05vs女性LVMI<50g/m2.7患者的基線NYHY：美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)，CCS：加拿大心血管學(xué)會(huì)；LVMI：左心室質(zhì)量指數(shù)，LVEF：左心室射血分?jǐn)?shù)對(duì)FOS研究中接受瑞普佳?酶替代療法長(zhǎng)達(dá)10年的患者的心臟結(jié)局進(jìn)行回顧性分析，共納入45例患者，評(píng)估LVMI、LVEF、NYHA心功能分級(jí),CCS心絞痛評(píng)分、eGFR自基線的變化，旨在評(píng)估瑞普佳?治療對(duì)預(yù)防法布雷病患者心臟疾病進(jìn)展的長(zhǎng)期有效性。42例患者有10年NYHA心功能分級(jí)、CCS心絞痛評(píng)分?jǐn)?shù)據(jù)Kampmannetal.OrphanetJRareDis2015;10:125.治療開始時(shí)，31%患者存在心衰癥狀瑞普佳?治療10年后，22例患者的NYHA心功能分級(jí)得到改善治療開始時(shí)，24%患者存在心絞痛癥狀（CCS≥2）瑞普佳?治療10年后，15例患者CCS評(píng)分得到改善，26例保持穩(wěn)定瑞普佳治療10年，可穩(wěn)定或改善心臟癥狀LVEF：左室射血分?jǐn)?shù)；HRC，心率變異性對(duì)FOS研究中接受瑞普佳?治療長(zhǎng)達(dá)10年的患者的心臟結(jié)局進(jìn)行回顧性分析，共納入45例患者，評(píng)估LVMI、LVEF、NYHA心功能分級(jí),CCS心絞痛評(píng)分、eGFR自基線的變化，旨在評(píng)估瑞普佳?治療對(duì)預(yù)防法布雷病患者心臟疾病進(jìn)展的長(zhǎng)期有效性1一項(xiàng)雙盲安慰劑對(duì)照研究，納入美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院臨床研究中心的26例法布雷病男性患者，每隔一周靜脈注射0.2mg/kg的瑞普佳?（共12劑），旨在評(píng)估靜脈注射瑞普佳?治療法布雷病的安全性和有效性2一項(xiàng)為期6個(gè)月的開放標(biāo)簽研究，納入3個(gè)三級(jí)護(hù)理中心24名平均年齡11.8歲（范圍：6.5-18歲）的兒童（男19名，女5名），檢查安全性參數(shù)，目的是評(píng)估瑞普佳?在兒科法布雷病患者中的安全性并探討其療效31.Kampmannetal.OrphanetJRareDis2015;10:125.2.SchiffmannR,etal.JAMA.2001;285(21):2743–27493.Riesetal.Pediatrics2006;118:924–932

瑞普佳?治療10年后，男性患者的LVEF保持穩(wěn)定女性的LVEF出現(xiàn)輕微但具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的降低，但平均值仍在正常范圍內(nèi)1治療后LVEF變化1一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究表明，與安慰劑相比，瑞普佳?治療可顯著降低男性患者的QRS波群時(shí)間2治療后QRS波群時(shí)間變化2QRS波群自基線的變化（毫秒）P=0.047治療后HRV變化3在男性兒科患者中，與基線相比瑞普佳?可顯著所有HRV指標(biāo)3變量男孩(n=18)女孩(n=5)基線25周基線25周Mean

RR,ms627±19641±26794±90675±53SDNN,ms75.5±5.395.9±7.8a138.6±23.1102.6±8.3SDNN-I,ms57.6±4.169.2±5.1b105.2±18.885.6±9.0SDANN-i,mi46.7±3.865.0±6.3b78.5±23.352.8±4.9r-MSSD,ms32.9±4.145.7±4.4b91.9±21.372.7±17.9pNN50,%10.8±2.518.3±2.8b39.9±8.728.3±7.1aP＜0.02；bP＜0.01LVEF（%）P=0.022P=0.4546（n=23）（n=21）（n=12）（n=14）瑞普佳長(zhǎng)期治療可穩(wěn)定或改善心臟功能eGFR：估計(jì)的腎小球?yàn)V過率一項(xiàng)法布雷病結(jié)局調(diào)查（FOS）的回顧性分析，納入363l例接受瑞普佳?酶替代療法長(zhǎng)達(dá)10年的患者，其中可評(píng)估的經(jīng)治心臟隊(duì)列69例，可評(píng)估的經(jīng)治腎臟隊(duì)列152例，均有≥3個(gè)可用測(cè)量值（腎小球?yàn)V過率估計(jì)值[eGFR]和/或左室質(zhì)量指數(shù)[LVMI]），包括基線和10年時(shí)間點(diǎn)測(cè)量值，旨在分析瑞普佳?酶替代治療10年的心臟和腎臟結(jié)局RamaswamiU,etal.DrugDesDevelTher.2019,13:3705-3715在長(zhǎng)達(dá)10年的瑞普佳?治療期間，女性的eGFR相對(duì)穩(wěn)定，男性輕微下降治療年012345678910女性,n6258535651535452495462男性,n9080837881778372787190女性，基線eGFR≥60mL/min/1.73m2女性，基線eGFR<60mL/min/1.73m2男性，基線eGFR≥60mL/min/1.73m2男性，基線eGFR<60mL/min/1.73m2輕微下降輕微下降瑞普佳治療10年，可穩(wěn)定腎功能ERT：酶替代療法FOS研究的5年分析，納入接受瑞普佳?治療5年的患者，分為可評(píng)估的治療發(fā)病隊(duì)列(n=79;38M,41F)、可評(píng)估的治療腎臟隊(duì)列(n=268;135M,133F)、可評(píng)估的治療心臟隊(duì)列(n=164;71M,93F)，并與先前發(fā)表的研究中未經(jīng)治療的患者結(jié)局進(jìn)行比較，旨在評(píng)估瑞普佳?長(zhǎng)期治療初治法布雷病患者的臨床結(jié)局Becketal.MolGenetMetabRep2015;3:21–27;Banikazemietal.AnnInternMed2007;146:77–86.605040302010005101520253035事件發(fā)生率,%

至事件的時(shí)間（月）FOS評(píng)估的治療患者的發(fā)病率隊(duì)列

1

(n=79,48%男性)Banikazemi研究中未治療（安慰劑組）患者人群2(n=31,87%男性)估計(jì)的25%:95%Cl:14.905101520253035至事件的時(shí)間（月）安慰劑校正基線蛋白尿6050403020100ITT人群的事件發(fā)生率,%24個(gè)月后，在FOSERT隊(duì)列中，心臟、腎臟、腦血管或死亡的復(fù)合事件發(fā)生率在整個(gè)人群中約為16%，在男性中約為26%；未治療人群的復(fù)合事件發(fā)生率約為45%與未治療患者相比，瑞普佳與復(fù)合事件風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)估計(jì)的中位生存時(shí)間:

60歲年齡（歲）Schiffmann研究中未治療人群

(n=279,均為男性)100807060504090年齡（歲）01020405060708030估計(jì)的生存率,%8010080706050400102040506070估計(jì)的生存率,%男性(n=360)女性(n=317)FOS評(píng)估的治療隊(duì)列

(n=677)3090男性患者中估計(jì)的中位生存時(shí)間:

77.5歲FOS研究的5年分析，納入接受瑞普佳?治療5年的患者，分為可評(píng)估的治療發(fā)病隊(duì)列(n=79;38M,41F)、可評(píng)估的治療腎臟隊(duì)列(n=268;135M,133F)、可評(píng)估的治療心臟隊(duì)列(n=164;71M,93F)，并與先前發(fā)表的研究中未經(jīng)治療的患者結(jié)局進(jìn)行比較，旨在評(píng)估瑞普佳?長(zhǎng)期治療初治法布雷病患者的臨床結(jié)局，Becketal.MolGenetMetabRep2015;3:21–27Schiffmannetal.NephrolDialTransplant2009;24:2102–2111.接受瑞普佳?治療的男性患者的中位生存年齡估計(jì)值為77.5歲，而未經(jīng)治療的男性患者為60歲與未治療患者相比，瑞普佳對(duì)患者生存具有改善趨勢(shì)各國(guó)指南對(duì)于ERT起始治療指征的推薦——兒童患者2016美國(guó)兒童指南12019法國(guó)兒童共識(shí)22021中國(guó)共識(shí)3有癥狀的兒童患者（不論年齡和性別），只要出現(xiàn)法布雷病癥狀，應(yīng)考慮使用ERT無癥狀、經(jīng)典型突變的男孩，應(yīng)根據(jù)個(gè)體情況判斷，建議在其8-10歲時(shí)討論是否啟動(dòng)無癥狀女孩和無癥狀遲發(fā)型突變或VUS的男孩，根據(jù)個(gè)體具體情況判斷有癥狀男孩/女孩，應(yīng)考慮ERT無癥狀男性患者應(yīng)考慮從7/8歲開始接受ERT7歲及以上的女孩應(yīng)進(jìn)行X染色體失活檢測(cè)，如果發(fā)生有利于突變GLA等位基因表達(dá)的偏移，應(yīng)考慮進(jìn)行ERT法布雷病特異性癥狀出現(xiàn)在任何年齡男孩或女孩，應(yīng)考慮ERT經(jīng)典型（嚴(yán)重）突變的無癥狀男孩，以及遲發(fā)型無癥狀男孩/女孩，應(yīng)根據(jù)個(gè)體具體情況判斷1.HopkinRJ,etal.MolGenetMetab.2016Feb;117(2):104-13.2.GermainDPetal.ClinGenet2019;96:107–17.3.中國(guó)法布雷病診療專家共識(shí)（2021年版）各國(guó)指南對(duì)于ERT起始治療指征的推薦——成人患者2015歐洲專家共識(shí)12018國(guó)際成人指南22018加拿大治療指南32021中國(guó)共識(shí)4對(duì)于≥16歲的經(jīng)典型男性患者，不論有無癥狀或器官受累的早期臨床指征，即可考慮ERT對(duì)于有法布雷病所致早期臨床指征的女性患者，應(yīng)考慮ERT經(jīng)典型男性和女性患者以及非經(jīng)典型男性患者，一旦出現(xiàn)符合法布雷病且其他病理改變無法完全解釋的器官受累早期指征，應(yīng)盡快治療對(duì)于經(jīng)典型男性患者，無論是否有癥狀，均應(yīng)考慮ERT對(duì)于經(jīng)典型、女性、具有主要器官受累的癥狀/體征，需要開始ERT對(duì)于經(jīng)典型、女性、無癥狀患者，如果有腎臟、心臟或中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的實(shí)驗(yàn)室、組織學(xué)或影像學(xué)證據(jù)，考慮開始ERT對(duì)于遲發(fā)型或錯(cuò)義突變患者，即使沒有典型的法布雷病癥狀，如果有腎臟、心臟或中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的實(shí)驗(yàn)室、組織學(xué)或影像學(xué)證據(jù)，考慮開始ERT所有法布雷病患者，不論年齡、性別，若滿足疾病特異性治療的標(biāo)準(zhǔn)，均推薦進(jìn)行ERT如果未發(fā)現(xiàn)器官受累的臨床證據(jù)，不推薦予以治療經(jīng)典型、男性患者，無論是否有癥狀，均應(yīng)考慮ERT經(jīng)典型、女性且具有主要器官受累的癥狀，應(yīng)考慮ERT經(jīng)典型、女性、無癥狀，但有腎臟、心臟或中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的實(shí)驗(yàn)室、組織學(xué)或影像學(xué)證據(jù)，應(yīng)考慮ERT遲發(fā)型患者，即使沒有典型的法布雷病癥狀，如果有腎臟、心臟或中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的實(shí)驗(yàn)室、組織學(xué)或影像學(xué)證據(jù)，也應(yīng)考慮使用ERT1.

BiegstraatenMetal.OrphanetJRareDis2015;10:36.2.OrtizAetal.MolGenetMetab2018;123(4):416–273.CanadianFabryDiseaseTreatmentGuidelines2018.4.中國(guó)法布雷病診療專家共識(shí)（2021年版）

對(duì)癥治療SNRI：

5-羥色胺/去甲腎上腺素再攝取抑制劑，ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，ARB：血管緊張素受體拮抗劑，CKD-MBD：慢性腎臟病礦物質(zhì)與骨代謝異常中國(guó)法布雷病診療專家共識(shí)（2021年版）周圍神經(jīng)改變生活方式避免引發(fā)疼痛神經(jīng)痛：一線治療藥物可使用抗驚厥藥、三環(huán)類抗抑郁藥、SNRI類藥物疼痛危象：考慮使用阿片類激動(dòng)劑對(duì)癥治療主要是針對(duì)各臟器受累情況，給予相應(yīng)的對(duì)癥治療腎臟使用ACEI或ARB降低尿蛋白水平CKD管理應(yīng)注意他汀類藥物使用，及對(duì)CKD-MBD的預(yù)防和管理腎衰患者考慮透析或腎移植心臟

考慮使用ACEI或ARB；應(yīng)謹(jǐn)慎使用β阻滯劑有心動(dòng)過緩或明顯房室傳導(dǎo)障礙，可考慮使用心臟起搏器有房顫癥狀，應(yīng)開始抗凝有惡性心律失常癥狀，考慮使用植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器中樞神經(jīng)使用抗血小板藥物作為卒中二級(jí)預(yù)防合并房顫患者使用抗凝藥物預(yù)防卒中其他

胃腸道：胃排空延遲和消化不良，可使用甲氧氯普胺和H2受體阻滯劑呼吸：支氣管擴(kuò)張器幫助緩解氣道阻塞精神心理：心理支持和藥物治療緩解焦慮抑郁

其他治療方法：分子伴侶療法/酶增強(qiáng)治療中國(guó)法布雷病診療專家共識(shí)（2021年版）McCaffertyEH,ScottLG.Drugs.2019Apr;79(5):543-554.作用機(jī)制：可選擇性地、可逆性地與結(jié)構(gòu)、功能有缺陷的α-GalA結(jié)合，可穩(wěn)定蛋白構(gòu)象，幫助蛋白正確折疊以發(fā)揮正常功能，增加或恢復(fù)α-GalA活性，促進(jìn)其運(yùn)輸至溶酶體，以清除貯積的病變底物歐洲及美國(guó)批準(zhǔn)的藥物為：米加司他（Migalastat）（適用于部分錯(cuò)義突變患者）法布雷病患者需進(jìn)行持續(xù)臨床監(jiān)測(cè)診斷時(shí)，需要全面評(píng)估可能受法布雷病影響的各個(gè)器官系統(tǒng)1應(yīng)定期進(jìn)行患者監(jiān)測(cè)1考慮起始ERT開始ERT后，強(qiáng)烈推薦定期評(píng)估ERT對(duì)所有受累器官系統(tǒng)的影響1密切監(jiān)測(cè)非經(jīng)典型、減弱型或遲發(fā)型法布雷病變異的患者，或通過家庭或新生兒篩查發(fā)現(xiàn)的患者，對(duì)于指導(dǎo)在出現(xiàn)癥狀或體征時(shí)開始治療很有價(jià)