成人流行性感冒抗病毒治療專家共識（2022年）解讀

成人流行性感冒抗病毒

治療專家共識（2022版）解讀2022.11.26成人流行性感冒抗病毒治療專家共識（2022年）解讀共識背景▲流行性感冒是由流感病毒引起的一種急性呼吸道傳染病，每年呈季節(jié)性流行且多為自限性，高危人群可發(fā)生重癥流感，甚至導致死亡。流感的早診早治對降低重癥發(fā)生率和病死率、減少疾病進一步傳播有著重要作用。為進一步加強臨床醫(yī)務工作者對流感的認識，合理使用抗流感病毒藥物，制訂了《成人流行性感冒抗病毒治療專家共識》，從方法學、流行特點和疾病負擔等9個方面給出了10條推薦意見。成人流行性感冒抗病毒治療專家共識（2022年）解讀方法學成人流行性感冒抗病毒治療專家共識（2022年）解讀1流行特點

和疾病負擔成人流行性感冒抗病毒治療專家共識（2022年）解讀流行特點和疾病負擔（一）我國流感的流行特點和季節(jié)性▲流感在溫帶地區(qū)表現(xiàn)為每年冬春季的季節(jié)性流行和高發(fā)。▲熱帶流感的季節(jié)性呈高度多樣化，既有半年或全年周期性流行，也有全年循環(huán)。

2013年，一項研究顯示，我國北方省份呈冬季流行模式，部分南方省份每年4~6月份呈現(xiàn)單一年度高峰；兩者之間的中緯度地區(qū)，呈現(xiàn)每年1~2月份和6~8月份的雙周期高峰。

一項對我國2005年至2016年乙型流感流行特征研究發(fā)現(xiàn)，乙型流感的流行強度低于甲型流感，以冬春季流行為主。新型冠狀病毒肺炎疫情發(fā)生后，2020年春季全球流感活動迅速下降，維持較低水平。

至2021年底，我國及部分國家出現(xiàn)了秋冬流感高發(fā)季，而2022年夏季，我國南方省份出現(xiàn)了流感流行高峰，提示流感防控形式不容樂觀。成人流行性感冒抗病毒治療專家共識（2022年）解讀流行特點和疾病負擔

全人群：每年在全球可導致300萬~500萬例重癥病例和29萬~65萬例呼吸道疾病相關死亡病例。

慢性病患者：慢性基礎疾病患者感染流感病毒后，其流感相關住院率和超額病死率更高。

兒童：兒童流感罹患率高。2017年至2018年流感流行季，北京市流感感染率和發(fā)病率研究提示，0~4歲組和5~14歲組發(fā)病率最高，分別為33.0%和21.7%。老年人：老年人罹患流感后易出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，死亡風險較高。醫(yī)務人員：醫(yī)護人員感染流感病毒的風險高于普通人群。成人流行性感冒抗病毒治療專家共識（2022年）解讀（二）疾病負擔流行特點和疾病負擔經濟負擔和健康生命質量：▲2019年一項中國流感經濟負擔系統(tǒng)綜述顯示，我國流感門診病例總經濟負擔為464~1320元/人，流感住院病例總經濟負擔為9832~25768元/人。

超過60%的流感門診和住院病例在發(fā)病期間有疼痛、不適和焦慮、沮喪；

門診病例的健康生命質量值介于0.50~0.70之間，住院病例僅為0.23~0.62。成人流行性感冒抗病毒治療專家共識（2022年）解讀2期識別和診斷成人流行性感冒抗病毒治療專家共識（2022年）解讀早期識別和診斷▲推薦意見1：在流感流行季，對重癥或有重癥流感高危因素的"流感樣病例"或臨床懷疑流感特殊臨床表現(xiàn)的患者，應留取鼻咽拭子或口咽拭子進行病原學檢測，以明確診斷。但要注意的是，應盡早給予抗流感病毒藥物治療，不必等病原學結果（中等證據，強推薦）。解析：

我國流感樣病例的定義為發(fā)熱（腋溫≥38℃），伴咳嗽或咽痛，缺乏實驗室確定診斷為某種疾病的依據。

因此，單憑臨床表現(xiàn)可能無法區(qū)分流感。然而，在流感季節(jié)，將出現(xiàn)發(fā)熱的流感樣癥狀患者作為可能感染流感病毒的患者進行評估和治療是合理的。成人流行性感冒抗病毒治療專家共識（2022年）解讀早期識別和診斷▲（一）老年人

老年人的臨床表現(xiàn)可能不典型，無發(fā)熱或發(fā)熱不明顯，通常下呼吸道癥狀明顯，包括咳嗽、咳痰、氣喘和胸痛。

老年患者的主訴也可能不太典型，如厭食和精神狀態(tài)改變，潛在慢性阻塞性肺疾病或充血性心力衰竭患者的基礎疾病加重，如呼吸狀態(tài)惡化。

流感會引起炎癥狀態(tài)，從而在急性感染后的最初幾周內引發(fā)心肌梗死或卒中。老年人感染流感病毒后最常見的并發(fā)癥是繼發(fā)性細菌感染，常見的病原體主要為金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌和流感嗜血桿菌，偶見其他革蘭陰性桿菌。成人流行性感冒抗病毒治療專家共識（2022年）解讀常見的特殊人群流感臨床表現(xiàn)如下：早期識別和診斷▲（三）孕婦妊娠期女性發(fā)生流感的臨床表現(xiàn)與普通患者相似，但流感相關肺炎易加重，早產及胎兒死亡風險增加。其特征表現(xiàn)是突然出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、肌痛等不適，伴有咳嗽、咽痛和流涕。當累及中樞神經系統(tǒng)時，可出現(xiàn)腦病、腦膜炎、腦炎和吉蘭-巴雷綜合征。妊娠期女性通常出現(xiàn)一定的生理和免疫變化，包括潮氣量和肺活量減少、耗氧量和心輸出量增加；誘導輔助性T細胞介導的1型免疫，從而損傷母體對感染的反應，使孕婦處于并發(fā)癥和住院的高風險中。妊娠早期母親感染流感病毒后其胎兒先天畸形風險增加，包括神經管缺陷、腦積水、先天性心臟缺陷、主動脈瓣閉鎖/狹窄、室間隔缺損、唇裂、消化系統(tǒng)和肢體缺陷。成人流行性感冒抗病毒治療專家共識（2022年）解讀早期識別和診斷▲（四）兒童5歲以下兒童是流感的高發(fā)人群，也是易發(fā)展為重癥病例的高危人群。流感的臨床癥狀因年齡不同而各具特點，大多以高熱、咳嗽等呼吸道癥狀起病，部分可伴有嘔吐、肌肉酸痛，多數癥狀在3~7d可緩解?；純菏装l(fā)癥狀以發(fā)熱、咳嗽常見，且以高熱為主。重癥患兒出現(xiàn)喘息癥狀較輕癥顯著增多，有基礎疾病、有喘息癥狀的患兒更易進展為重癥流感，需要加強對此類患兒病情觀察，以防延誤治療時機。流感可導致多系統(tǒng)并發(fā)癥，尤其是肺部感染及流感相關腦病，及時給予抗流感病毒藥物能提高重癥流感患兒的救治成功率。成人流行性感冒抗病毒治療專家共識（2022年）解讀早期識別和診斷▲推薦意見2：在具備核酸檢測能力的醫(yī)療機構，建議送檢鼻咽拭子或口咽拭子檢測流感病毒核酸。在不具備核酸檢測能力的醫(yī)療機構，可選擇送檢鼻咽拭子或口咽拭子檢測流感病毒抗原。在流感流行季，抗原檢測結果陽性，支持診斷，但陰性結果不能排除流感病毒感染。在流感低發(fā)時期，需警惕流感抗原檢測結果假陽性的可能（中等證據，強推薦）。成人流行性感冒抗病毒治療專家共識（2022年）解讀首診病情評估▲推薦意見3：推薦采用快速序貫器官衰竭（qSOFA）評分對可疑、臨床診斷或確診流感患者進行首診的病情評估。0~1分可考慮在門診或普通病房治療，≥2分應考慮收入ICU治療（中等證據，強推薦）。成人流行性感冒抗病毒治療專家共識（2022年）解讀4抗病毒治療成人流行性感冒抗病毒治療專家共識（2022年）解讀抗病毒治療▲推薦意見4：發(fā)病48h內進行抗病毒治療可減少并發(fā)癥，降低病死率，縮短住院時間；發(fā)病時間超過48h的重癥患者依然可從抗病毒治療中獲益。為減少并發(fā)癥和嚴重疾病的發(fā)生風險，建議對具有以下情況之一的疑似或確診流感患者立即啟動抗病毒治療，不論是否接種過流感疫苗：①因流感需要住院的患者，不論住院前的發(fā)病時間長短（中等證據，強推薦）；②有流感重癥高危因素的就診患者，不論就診前發(fā)病時間長短（中等證據，強推薦）；③門急診就診、病情嚴重的患者，不論發(fā)病時間長短（中等證據，強推薦）；

④非重癥且無重癥流感高危因素的患者，應充分評估風險和收益，考慮是否給予抗病毒治療（中等證據，強推薦）。成人流行性感冒抗病毒治療專家共識（2022年）解讀5抗病毒藥物成人流行性感冒抗病毒治療專家共識（2022年）解讀抗病毒藥物▲具有抗流感病毒活性的藥物

是治療及控制流感的重要手段。根據作用機制，目前的抗病毒

藥物主要可分為:病毒RNA聚合酶抑制劑神經氨酸酶抑制劑（NAI）血細胞凝聚素（HA）抑制劑M2離子通道阻滯劑等。成人流行性感冒抗病毒治療專家共識（2022年）解讀抗病毒藥物——NAI▲（一）NAI流感病毒表面有2個重要的糖蛋白：血細胞凝聚素HA和神經氨酸酶（NA）。NA切割新組裝的病毒顆粒和細胞表面的唾液酸受體的連接，釋放病毒顆粒，感染其他細胞。NAI能夠與其作用的部位競爭性緊密結合，從而抑制NA的切割作用，阻斷流感病毒的釋放。成人流行性感冒抗病毒治療專家共識（2022年）解讀抗病毒藥物——NAI▲1．奧司他韋：

口服的NAI，生物利用度較高，至少75%經肝臟和（或）腸壁酯酶迅速轉化為活性代謝產物奧司他韋羧酸，主要經腎排泄。

奧司他韋適用于成人及年齡≥1歲的兒童，腎功能正常的成人給藥方式為口服75mg/次，2次/d，療程為5d，腎功能不全者需根據腎功能調整劑量。奧司他韋可使流感患者的病程縮短30%，病情嚴重程度減輕38%；

就癥狀改善時間而言，奧司他韋對乙型流感的效果可能弱于甲型流感。在有限的研究中，高劑量（150mg，2次/d）奧司他韋并未顯示出更好的臨床療效。

在治療5d后病情仍十分嚴重或核酸檢測提示病毒持續(xù)復制者可考慮延長至10d或更長時間。常見的藥物不良反應為惡心、嘔吐和頭痛在1~2d內自行緩解。成人流行性感冒抗病毒治療專家共識（2022年）解讀抗病毒藥物——NAI▲2．扎那米韋：是一種NAI，可與流感病毒NA活性部位緊密結合抑制NA，被用于治療甲型和乙型流感。扎那米韋為吸入劑，適用于7歲以上人群。

扎那米韋對甲型和乙型流感患者都有很好的治療效果，但扎那米韋對乙型流感的療效不如甲型（H3N2亞型）。

扎那米韋一般耐受性良好，但有引起支氣管痙攣及過敏反應的風險，因此不推薦用于原有哮喘等呼吸系統(tǒng)疾病者。成人流行性感冒抗病毒治療專家共識（2022年）解讀抗病毒藥物——NAI▲3．帕拉米韋：

是一種環(huán)戊烷類抗流感病毒藥物，其分子上具有多個作用于NA的活性位點，對流感病毒具有高度選擇性。帕拉米韋通過靜脈給藥，主要經腎臟代謝，需要根據腎功能調整藥物劑量。

對于無并發(fā)癥的非重癥流感患者可予300~600mg靜脈單次應用，而在住院流感患者的臨床試驗中使用帕拉米韋300~600mg/d（至少5d）的給藥方案的臨床耐受性良好，但部分研究中其療效并不十分確切。對于不能耐受或吸收口服或腸內給藥的奧司他韋的患者，可考慮靜脈應用帕拉米韋。臨床研究中不良反應發(fā)生率為24.7%，主要為腹瀉、嗜中性粒細胞減少和蛋白尿。成人流行性感冒抗病毒治療專家共識（2022年）解讀抗病毒藥物——RNA聚合酶抑制劑▲RNA聚合酶抑制劑流感病毒RNA聚合酶包含3個亞基———PB1、PB2和PA，這些亞基都是病毒復制的必要條件。PB2亞基結合宿主前mRNA的5′端帽子（Cap）結構（m7-GTP），通過位于PA亞基氨基端的帽依賴性核酸內切酶定位并進行剪切，PB1亞基的轉錄酶活性可重新生成病毒信使RNA。在臨床開發(fā)中增加了幾種靶向RNA聚合酶復合體的特異性亞基的抗病毒藥物，如瑪巴洛沙韋、法維拉韋等。成人流行性感冒抗病毒治療專家共識（2022年）解讀抗病毒藥物——RNA聚合酶抑制劑▲1．瑪巴洛沙韋：

前體藥物，在胃腸道、腸上皮細胞和肝臟中水解為其活性代謝物巴洛沙韋。巴洛沙韋通過抑制PA亞基的核酸內切酶活性，從而直接抑制病毒復制，主要通過膽汁途徑經糞便排泄。

瑪巴洛沙韋適用于成人及年齡≥12歲青少年，給藥方式為單劑次口服，體質量為40~80kg的患者使用劑量為40mg，體質量≥80kg的患者使用劑量為80mg。

瑪巴洛沙韋緩解流感癥狀時間與奧司他韋相當，至病毒排毒停止的中位時間較奧司他韋縮短48h，治療相關不良反應發(fā)生率與安慰劑相當，瑪巴洛沙韋在改善乙型流感癥狀方面顯著優(yōu)于奧司他韋，流感癥狀改善時間較奧司他韋縮短27.1h。在輕中度肝功能損傷患者及肌酐清除率≥50mL/min的患者中，瑪巴洛沙韋用藥劑量無需調整。成人流行性感冒抗病毒治療專家共識（2022年）解讀抗病毒藥物——RNA聚合酶抑制劑▲2．法維拉韋：

是一種核苷類廣譜抗RNA病毒藥物，在機體細胞內經酶代謝為活性形式法維拉韋核酸三磷酸，通過特異性抑制流感病毒RNA聚合酶復合物中的PB1亞基發(fā)揮抗病毒作用。

我國目前已批準法維拉韋用于治療成人新型或再次流行的流感，但僅限于其他抗流感病毒藥物治療無效或效果不佳時使用。

法維拉韋適用于成人，給藥方式為空腹口服，療程為5d，第1天為每次1600mg，2次/d；第2~5天為每次600mg，2次/d。

法維拉韋主要經腎臟排泄（90.5%），少量由膽汁排泄。嚴重肝腎功能不全時可能需要調整劑量。代謝產物會進入母乳，因此孕婦及準備妊娠的婦女禁用。成人流行性感冒抗病毒治療專家共識（2022年）解讀抗病毒藥物——HA抑制劑▲（三）HA抑制劑

HA抑制劑通過阻止病毒進入細胞，抑制包膜病毒膜融合，在細胞內吞過程中加強病毒糖蛋白與宿主膜的相互作用，達到抑制病毒的作用。

阿比多爾（arbidol）是一種非核苷類廣譜抗病毒藥物，阿比多爾于2006年在我國獲批上市。

多項研究證明，阿比多爾對甲型、乙型和丙型流感病毒有抑制作用。阿比多爾給藥方式為口服，適用于成人，劑量為200mg/次，3次/d。不良反應主要表現(xiàn)為惡心、腹瀉、頭暈和血清轉氨酶增高。

目前，WHO和美國CDC均未推薦阿比多爾。我國臨床應用數據有限，需密切觀察療效和不良反應。成人流行性感冒抗病毒治療專家共識（2022年）解讀5特殊人群的抗病毒治療成人流行性感冒抗病毒治療專家共識（2022年）解讀特殊人群的抗病毒治療▲推薦意見5：①對于重癥流感患者，推薦盡快進行抗病毒治療，在發(fā)病48h內抗病毒治療的獲益最大，超過48h使用仍可降低病死率；治療5d后病情仍十分嚴重時或病毒持續(xù)復制者可考慮延

長療程（中等證據，強推薦）。②妊娠期婦女首選奧司他韋進行抗病毒治療。腎功能不全患者需依據腎功能調整藥物劑量。老年人及合并基礎疾病者屬于流感并發(fā)癥高風險人群，對疑似或確診流感的患者，推薦盡快進行抗病毒治療（中等證據，強推薦）。成人流行性感冒抗病毒治療專家共識（2022年）解讀特殊人群的抗病毒治療▲（一）成人重癥流感

對于疑似或實驗室確診流感的危重患者，應盡快開始抗病毒治療。在甲型H1N1患者中進行的薈萃分析顯示，雖然在發(fā)病48h內開始NAI抗病毒治療的益處最大，但在危重成人患者中，>48h開始治療仍可降低病死率約1/3，該薈萃分析中超過90%的患者應用的NAI為口服奧司他韋。在重癥患者中，可能存在多種器官功能障礙：對于胃腸動力改變患者，鼻胃管給藥時口服奧司他韋可以達到有效藥物劑量；相比NAI單藥，NAI聯(lián)合治療或瑪巴洛沙韋聯(lián)合NAI治療并未顯示更好的臨床獲益。

如果存在奧司他韋腸內給藥的禁忌證或尚無足夠的生物利用度，可以考慮靜脈注射帕拉米韋。成人流行性感冒抗病毒治療專家共識（2022年）解讀特殊人群的抗病毒治療▲（二）妊娠及圍生期女性流感可能與胎兒不良結局風險增加及孕產婦并發(fā)癥和死亡風險增加有關。

觀察性研究表明，與不治療或延遲開始抗病毒治療的住院流感孕婦相比，早期抗病毒治療可提供更好的臨床結局。

多項隊列研究及奧司他韋上市后的資料分析評估了妊娠期間奧司他韋的安全性，尚未發(fā)現(xiàn)奧司他韋會對孕產婦或其嬰兒造成傷害，因此推薦孕婦首選奧司他韋進行抗病毒治療，小型隊列研究表明吸入扎那米韋對孕婦及暴露嬰兒無害?，敯吐迳稠f及帕拉米韋孕婦的相關研究數據不足。法維拉韋因有生殖毒性，孕婦禁用。成人流行性感冒抗病毒治療專家共識（2022年）解讀特殊人群的抗病毒治療▲（三）腎功能不全

對于腎功能不全及進行腎臟替代治療的終末期腎病患者，需要依據腎功能及腎臟替代方式調整奧司他韋及帕拉米韋劑量，療程與腎功能正常的患者相同；吸入扎那米韋無需調整劑量；

瑪巴洛沙韋在肌酐清除率≥50mL/min的患者中無需調整用藥劑量，在嚴重腎功能不全患者中尚無數據。成人流行性感冒抗病毒治療專家共識（2022年）解讀特殊人群的抗病毒治療▲（四）65歲及以上老年人80%~95%的流感相關死亡病例發(fā)生在65歲及以上老年人。

老年人群在流感早期應用抗病毒治療可降低嚴重并發(fā)癥發(fā)生率、住院和死亡風險，其他措施包括盡量減少侵入性手術和預防吸入性肺炎。

研究發(fā)現(xiàn)，奧司他韋在用于治療或預防居于老年療養(yǎng)院的人群流感暴發(fā)時似乎是安全、有效的。

研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑對比，瑪巴洛沙韋在用于治療年齡≥65歲老年人時可顯著縮短流感癥狀改善時間。扎那米韋吸入劑不推薦用于慢性阻塞性肺疾病和哮喘患者。成人流行性感冒抗病毒治療專家共識（2022年）解讀特殊人群的抗病毒治療▲（五）合并基礎疾病

與普通人群相比，慢性肺疾病患者流感病毒感染率及發(fā)病率均增高，且預后不良，其住院風險增加2.38倍，重癥肺炎風險增加2.58倍，入住ICU風險增加4.46倍?？共《局委熆筛纳坡苑渭膊』颊叩姆喂δ?，縮短流感癥狀持續(xù)時間，減少相關并發(fā)癥。

薈萃分析表明，與安慰劑組相比，應用奧司他韋組的呼吸道并發(fā)癥（如氣管炎、支氣管炎、肺炎等）發(fā)生率降低了28%，住院率降低了52%，疾病緩解的中位時間減少10.4~120h。與安慰劑組相比，瑪巴洛沙韋組合并基礎疾病的流感高危人群其癥狀持續(xù)時間能縮短35.6h。成人流行性感冒抗病毒治療專家共識（2022年）解讀特殊人群的抗病毒治療

糖尿病患者長期高血糖可抑制免疫功能，并引起肺部亞結構和功能改變，導致流感易感性增加及嚴重肺損傷。感染流感病毒使2型糖尿病患者血糖失控，進而產生多種相關并發(fā)癥，門急診就診率、住院率及醫(yī)療花費均顯著提高。抗病毒治療可降低合并糖尿病流感患者的并發(fā)癥發(fā)生率和住院風險。

一項回顧性分析證實，與未接受抗病毒治療的對照組相比，使用奧司他韋的糖尿病患者出現(xiàn)流感相關呼吸系統(tǒng)疾病的風險和因任何原因住院的次數均有所降低。成人流行性感冒抗病毒治療專家共識（2022年）解讀5抗病毒藥物在阻斷傳播中的作用成人流行性感冒抗病毒治療專家共識（2022年）解讀抗病毒藥物在阻斷傳播中的作用▲推薦意見6：為減少流感傳播，在流感流行季，對于非重癥且無重癥高危因素的疑似或確診流感患者，不論是否接種過流感疫苗，只要符合以下條件之一，就應考慮病原學檢測和抗病毒治療。

①有癥狀的門診患者，與其接觸的家庭成員有流感重癥高危因素的（特別是嚴重免疫功能低下者）（中等證據，強推薦）。

②有癥狀的醫(yī)護人員，且常規(guī)治療/護理有流感重癥高危因素的患者（特別是嚴重免疫功能低下的患者）（中等證據，強推薦）。成人流行性感冒抗病毒治療專家共識（2022年）解讀6抗病毒藥物在流感預防中的作用成人流行性感冒抗病毒治療專家共識（2022年）解讀抗病毒藥物在流感預防中的作用▲流感預防原則：接種疫苗是目前最有效