腫瘤靶向治療藥尼妥珠單抗介紹

尼妥珠單抗

人源化的抗-EGFR單克隆抗體

腫瘤靶向治療的新突破

古巴分子免疫中心

2008.8.291腫瘤靶向治療藥尼妥珠單抗介紹5/9/2024提綱

尼妥珠單抗的介紹和其靶點EGFR尼妥珠單抗的基礎(chǔ)研究尼妥珠單抗的全球戰(zhàn)略EGF（生長因子）疫苗2腫瘤靶向治療藥尼妥珠單抗介紹5/9/2024EGFR是HER家族的一個成員尼妥珠單抗的靶向分子－EGFRErbB-1HER1EGFRErbB-2HER2neuErbB-3HER3ErbB-4HER4EGFTGF-αEpiregulinBetacellulinHB-EGFHeregulinsNRG2NRG3HeregulinsBetacellulinTKTKTK3腫瘤靶向治療藥尼妥珠單抗介紹5/9/2024尼妥珠單抗的靶向分子－EGFRC胞外配體結(jié)合區(qū)TK激酶區(qū)跨膜區(qū)NTK－EGFR：－癌基因c-erbB1的表達產(chǎn)物－I型受體酪氨酸激酶跨膜糖蛋白，分子量170KDEGFR廣泛的存在于哺乳動物正常上皮細胞表面，除了造血系統(tǒng)細胞，幾乎所有組織的細胞都有EGFR表達。大約每個細胞有50,000到100,000個EGFR，EGFR和其配體在細胞周期，血管發(fā)生，細胞增殖，分化和存活方面起了極其重要的作用。放射性配體結(jié)合分析證明許多種腫瘤細胞過表達EGFR，如結(jié)直腸癌，頭頸部癌，非小細胞肺癌等，其EGFR數(shù)量多達1,000,000到3,000,000。EGFR是腫瘤形成和侵襲性生長的主要促進因子，其過表達意味著不良的預(yù)后4腫瘤靶向治療藥尼妥珠單抗介紹5/9/20245肺癌(NSCLC)結(jié)直腸癌頭頸部腫瘤

(SCCHN)腫瘤類型%結(jié)直腸癌72–89頭頸部癌95–100肺癌(NSCLC)40–80乳腺癌14–91卵巢癌35–70腎癌50–90EGFr在實體瘤中的表達EGFR在多種實體腫瘤中都有表達Cunninghametal.NEnglJMed2004;351:337–345;Grandisetal.Cancer1996;78:1284–1292;Salomonetal.CritRevOncolHematol1995;19:183–232;Walker&Dearing.BreastCancerResTreat1999;53:167–176;Folprechtetal.ASCO2004(Abstract#283).5腫瘤靶向治療藥尼妥珠單抗介紹5/9/2024腫瘤治療的單克隆抗體藥物靶點抗體種類批準(zhǔn)的適應(yīng)癥年份Rituximab美羅華(Rituxan)CD20Chimeric,unconjugatedNon-Hodgkin’slymphoma,RheumatoidArthritis1997Trastuzumab赫賽汀(Herceptin)HER2/neuHumanized,unconjugatedBreastcancerwithHER2/neuOverexpression(1998)1998Gemtuzumabozogamicin(Mylotarg)吉姆單抗CD33Humanized,toxinconjugate(calicheamicin)Acutemyeloidleukemia2000Alemtuzumab(Campath)阿侖單抗CD52Humanized,unconjugatedChroniclymphocyticleukemia200190Y-Ibritumomabtiuxetan(Zevalin)CD20Murine,radioisotopeConjugate(yttrium-90)Non-Hodgkin’slymphoma2002131I-Tositumomab(Bexxar)托西莫單抗CD20Murine,radioisotopeConjugate(iodine-131)Non-Hodgkin’slymphoma2003Bevacizumab貝伐單抗(Avastin)VEGFHumanized,unconjugatedColorectalcancer,Non-SmallCellLungBreastcancer200420062008Cetuximab西妥昔單抗(Erbitux)EGFRChimeric,unconjugatedColorectal,HeadandNeck20042006Nimotuzumab尼妥珠單抗(CIMAher)EGFRHumanized,unconjugatedHeadandNeckGlioma20052007Panitumumab(Vectibix)EGFRHuman,unconjugatedColorectal20066腫瘤靶向治療藥尼妥珠單抗介紹5/9/2024尼妥珠單抗是針對EGFR的單克隆抗體，它能同EGFR的細胞外片段的3A抗原表位相結(jié)合，競爭性的阻斷配體同EGFR的結(jié)合，抑制胞內(nèi)部分的EGFR酪氨酸激酶的活性

IgG1型，分子量150KD高度人源化：95％激發(fā)ADCC和CDC效應(yīng)抑制腫瘤細胞比內(nèi)源性配體更高的親和力(Kd=10-9)Nimotuzumab－泰欣生是中國生產(chǎn)的第一個人源化單克隆抗體Nimotuzumab（尼妥珠單抗）－泰欣生?7腫瘤靶向治療藥尼妥珠單抗介紹5/9/2024尼

妥珠單

抗

的

機

理Nimotuzumab8腫瘤靶向治療藥尼妥珠單抗介紹5/9/2024免疫原性/HAMA鼠源性抗體人源化的單克隆抗體

5%/95%嵌合性的單克隆抗體30%/70%

人類的抗體High

Low第一個特性：高度的人源化9腫瘤靶向治療藥尼妥珠單抗介紹5/9/2024尼妥珠單抗有相對中等度的親和力，和腫瘤組織具有較高的選擇性尼妥珠單抗和EGFR間的解離常數(shù)是10-9M，處于有利于抗體結(jié)合腫瘤組織的窗口范圍，使用更低的劑量能獲得同其他單抗相同的治療作用，同時很少導(dǎo)致皮膚毒性反應(yīng)如痤瘡樣皮疹和結(jié)膜炎等JOURNALOFCLINICALONCOLOGY(2004)22:1646-1654第二個特性：高度的選擇性10腫瘤靶向治療藥尼妥珠單抗介紹5/9/2024第三個特性：長的半衰期人血清尼妥珠單抗的半數(shù)清除時間(T1/2β)

11腫瘤靶向治療藥尼妥珠單抗介紹5/9/2024尼妥珠單抗的體外試驗抑制腫瘤細胞增生的研究抑制腫瘤細胞血管生成

抑制細胞周期：G1期12腫瘤靶向治療藥尼妥珠單抗介紹5/9/2024Int.JournalOfCancer101:567-575,2002單抗?jié)舛龋?/p>

g/ml）尼妥珠單抗的體外試驗％抑制腫瘤細胞增生的研究48小時內(nèi)對A431細胞株增生的抑制（%）單抗的濃度(

g/mL)h-R3C22510040.32±1.17439.585±0.44513腫瘤靶向治療藥尼妥珠單抗介紹5/9/2024抑制腫瘤細胞的血管生成尼妥珠單抗處理后，A431細胞株中VEGF蛋白受抑制尼妥珠單抗下調(diào)A431細胞株VEGF表達Int.JournalOfCancer101:567-575,2002尼妥珠單抗的體內(nèi)研究14腫瘤靶向治療藥尼妥珠單抗介紹5/9/2024

抑制細胞周期：G1期ControlNimotuzumab流式細胞儀分析顯示尼妥珠單抗處理A431細胞株后，S期細胞下降，并有G1期阻滯Int.JournalOfCancer101:567-575,2002尼妥珠單抗的體外研究15腫瘤靶向治療藥尼妥珠單抗介紹5/9/2024尼妥珠單抗的體內(nèi)試驗EGFR抗體對A431荷瘤鼠的短期試驗h-R3，m-R3和C225抗體對A431荷瘤SCID鼠長期試驗增加腫瘤細胞凋亡16腫瘤靶向治療藥尼妥珠單抗介紹5/9/2024EGFR抗體對A431荷瘤鼠腫瘤的抑制效應(yīng)小鼠在用A431細胞造模(5×106細胞/每鼠)后10天進行分組、處理，劑量為每48小時1mg，總共4次。腫瘤體積（mm3）天Int.JournalOfCancer101:567-575,2002EGFR抗體對A431荷瘤鼠的短期試驗17腫瘤靶向治療藥尼妥珠單抗介紹5/9/2024h-R3，m-R3和C225對A431荷瘤SCID鼠腫瘤的長期抑制效應(yīng):小鼠在用A431細胞造模后8天進行分組、處理，劑量為每48小時1mg或0.25mg，總共8次。腫瘤體積（mm3）天Int.JournalOfCancer101:567-575,2002EGFR抗體對A431荷瘤SCID鼠長期試驗的抑制效應(yīng)18腫瘤靶向治療藥尼妥珠單抗介紹5/9/20248次注射后，小鼠的腫瘤已消失，因此給藥終止治療組中給藥最后2周仍有腫瘤的小鼠，腫瘤體積持續(xù)縮小就每只小鼠而言，高劑量能產(chǎn)生更好的抗腫瘤效果接受1mg的h-R3,m-R3或C-225治療的小鼠在首次注射的22天內(nèi)腫瘤基本消失.3個低劑量治療組，5只小鼠中有4只在8次注射后腫瘤基本消失，每組都有1只還帶有小的腫瘤19腫瘤靶向治療藥尼妥珠單抗介紹5/9/2024提高了腫瘤細胞的凋亡抗體治療組凋亡指數(shù)大約是對照組的5倍治療組凋亡指數(shù)對照（PBS）1.9

0.4h-R39

0.4C2259.3

1.0抗EGFR抗體治療后凋亡的體內(nèi)研究20腫瘤靶向治療藥尼妥珠單抗介紹5/9/2024CIM-BPL國際合作網(wǎng)絡(luò)日本ClinicaltrialsAntiEGFRAntibody加拿大ClinicaltrialsantiEGFRAntibodyPreclinicalresearchHER-vaccine瑞典和挪威MolecularstructuresAntibodies英國UCL:ViralvectorsOxford:N-glycolylatedgangliosides德國ClinicaltrialsAntiEGFRAntibodyIL-2andTreg法國和瑞士NaturalAntibodiesCelldeathmechanisms意大利MieloidSuppressorCellsIdiotypicnetworks葡萄牙和荷蘭MathematicalMoldels馬來西亞ClinicaltrialsofEGFvaccine印度ClinicalTrialsAnti-EGFRantibodyAntiCD6AntibodyEGFvaccines阿根廷GangliosidevaccinesAIDSExperimentaltherapeuticcombinations巴西NewfermentationtechnologiesandculturemediaClinicaltrialsantiRGFAntibodyandGangliosideVaccines韓國ClinicalTrialsAntiEGFRAntibody印尼ClinicalTrialsantiEGFRAntibodyAndGangliosideVaccines21腫瘤靶向治療藥尼妥珠單抗介紹5/9/2024尼妥珠單抗:

全球臨床戰(zhàn)略腦腫瘤:在歐洲已進入適應(yīng)癥在歐洲和北美正進行臨床試驗胰腺癌在歐洲正進行臨床試驗頭頸部腫瘤在印尼和新加坡正進行臨床試驗肺癌在印度正進行臨床試驗消化道腫瘤一線治療食道癌：巴西正進行臨床試驗古巴已出初步結(jié)果在日本由Daiichi公司申報了首個適應(yīng)癥前列腺癌在古巴進行臨床試驗22腫瘤靶向治療藥尼妥珠單抗介紹5/9/2024將晚期腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)橐粋€慢性疾病?腫瘤疫苗?單克隆抗體被診斷的水平腫瘤負荷終末期腫瘤復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)診斷DFI腫瘤進展完全或部分緩解Attacktreatment1stlinetreatmentoftheadvanceddisease23腫瘤靶向治療藥尼妥珠單抗介紹5/9/2024CIMAvax-EGF24腫瘤靶向治療藥尼妥珠單抗介紹5/9/2024EGFEGFR無信號我們的腫瘤疫苗是如何起作用的？EGF疫苗抗EGF的免疫反應(yīng)使腫瘤生長停止[EGF血清濃度][抗EGF抗體]25腫瘤靶向治療藥尼妥珠單抗介紹5/9/2024在臨床方面我們已經(jīng)取得的成果….(1995-2008)在古巴完成了5個1－2期的臨床試驗在古巴、加拿大和英國完成了兩個2期臨床試驗一項III期臨床試驗正在古巴進行一項2－3期的臨床試驗正在馬來西亞進行超過500例晚期腫瘤病人接受了EGF疫苗治療建立起免疫反應(yīng)安全延長患者生存時間良好的生活質(zhì)量26腫瘤靶向治療藥尼妥珠單抗介紹5/9/2024對所有EGF疫苗治療進展期非小細胞肺癌患者的I-II期臨床試驗資料的匯總分析所有疫苗治療的病人較同期歷史對照存活時間顯著為長疫苗治療組（n＝83）平均：9.83月中位：8月同期對照（n＝163）平均：6.2月中位：4.1月Logrank檢驗：p＝0.0001G