藥物合成中的綠色化學(xué)實(shí)例

化學(xué)制藥工藝藥物合成中的綠色化學(xué)實(shí)例一、阿瑞匹坦的原子經(jīng)濟(jì)性合成新工藝生產(chǎn)商：Merck&Co.Inc.公司藥效:預(yù)防及控制化療所致的惡心及嘔吐，還有治療急迫性尿失禁的潛力。含有2個(gè)雜環(huán)和3個(gè)手性中心

老方法：需要化學(xué)計(jì)量的、昂貴的、復(fù)雜的手性酸作為試劑來(lái)確立阿瑞匹坦的絕對(duì)立體構(gòu)型。

新方法：使用4個(gè)大小和復(fù)雜性相當(dāng)?shù)钠瑪酁樵?，?jīng)過(guò)3步高原子經(jīng)濟(jì)性的步驟，以創(chuàng)新性的會(huì)聚式合成策略，組裝出阿瑞匹坦這個(gè)復(fù)雜的目標(biāo)分子。新老對(duì)比：新方法的產(chǎn)率幾乎是老方法的2倍，也大大改善了阿瑞匹坦生產(chǎn)對(duì)環(huán)境的影響。新方法消除了老方法中所有的操作危害，包括消除了氰化鈉、二茂鈦和氣態(tài)氨等的使用。新方法更短的合成路線和更溫和的反應(yīng)條件，大大減少了能量消耗。新方法原料用量只是原來(lái)的15％，水的用量只是原來(lái)的20％，即通過(guò)采用新技術(shù)，每生產(chǎn)1000kg阿瑞匹坦，大約減少了340000L廢水，廢物排放總量減少了85％，生產(chǎn)成本降低了75％。E因子從原來(lái)的477下降到66。

二、舍曲林的環(huán)境友好的新合成路線

生產(chǎn)商：Pfizer公司藥效：治療憂郁癥的處方藥。

★新的生產(chǎn)工藝先是一甲胺與四氫萘酮反應(yīng)生成亞胺，然后是亞胺基團(tuán)還原和D-扁桃酸的不對(duì)稱鹽原位分解，亞胺形成和還原產(chǎn)物不進(jìn)行分離，采用“一勺燴”工藝，直接用D-扁桃酸拆分得到手性的高純度舍曲林產(chǎn)品。

★因?yàn)樵谶€原過(guò)程中使用了高選擇性的鈀催化劑，副產(chǎn)物的生成大為減少，簡(jiǎn)化了產(chǎn)品的后續(xù)處理。整個(gè)過(guò)程的產(chǎn)率和選擇性都顯著提高(總產(chǎn)量翻了一番)，一甲胺、四氫萘酮和D-扁桃酸的用量分別下降了60％、45％和20％。

★此外，研究人員在新工藝中使用溶解性更好的乙醇作溶劑，減少了原工藝中4種溶劑(二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯、正己烷)的使用量，省去了蒸餾、再生等工序。

★新工藝還巧妙地利用可溶性差異使第一步反應(yīng)的平衡向亞胺生成方向移動(dòng)，這樣難處理的TiCl4使用量減少140t／年。同時(shí)這種改進(jìn)還使得NaOH用量減少了50％，廢物HCl生成量減少