早發(fā)性卵巢功能不全-婦產(chǎn)科學(xué)課件(人衛(wèi)版)

早發(fā)性卵巢功能不全【病因與發(fā)病機(jī)制】【臨床表現(xiàn)】【輔助檢查】【診斷與鑒別診斷】【治療】早發(fā)性卵巢功能不全（prematureovarianinsufficiency，POI）指女性在40歲之前卵巢活動(dòng)衰退的臨床綜合征，以月經(jīng)紊亂（如停經(jīng)或稀發(fā)月經(jīng)）伴有高促性腺激素和低雌激素為特征。停經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)4個(gè)月，間隔＞4周連續(xù)兩次FSH＞25U/L即可考慮為早發(fā)性卵巢功能不全。POI在普通人群中的患病率約為1%，不同種族可能有不同的患病率?！静∫蚺c發(fā)病機(jī)制】目前認(rèn)為，早發(fā)性卵巢功能不全與某些性染色體缺陷及常染色體基因缺陷、自身免疫功能紊亂、感染或醫(yī)源性因素等有關(guān)，但這些原因僅能解釋約50%的POI。接近50%的POI病因尚不明確。（一）染色體和基因缺陷1.性染色體異常約有10%～12%的POI患者存在染色體的異常，其中94%為X染色體異常。X染色體數(shù)目減少較為常見(jiàn)，如特納綜合征：一條性染色體全部缺失（45，X）、部分缺失或嵌合體（45，X/46，XX等）；少數(shù)患者為多X染色體，稱(chēng)為超雌；少數(shù)POI患者存在Y染色體，如45，XO/46，XY性腺發(fā)育不良。2.X染色體基因突變目前研究發(fā)現(xiàn)，脆性X智力低下基因（fragile-xmental-retardation1，F(xiàn)MR1）前突變（premutation）與POI的發(fā)生有一定的關(guān)系。正常人群中，F(xiàn)MR1基因的三核苷酸重復(fù)序列CGG前突變的拷貝數(shù)為8～50，當(dāng)拷貝數(shù)增加至55～200時(shí)，女性的POI發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加13%～26%。3.常染色體基因突變研究表明，青春期前診斷的一系列疾病，如半乳糖血癥，與POI發(fā)生的高風(fēng)險(xiǎn)性相關(guān)。卵泡生成的相關(guān)基因（如NR5A1、NOBOX、FIGLA、FOXL2基因）、卵泡發(fā)育的相關(guān)基因（如BMP15、GDF9、inhibinA基因）、激素合成的相關(guān)基因（如FSH、FSHR、LH、LHR基因）等的突變，也與POI的發(fā)生有一定的關(guān)系。（二）自身免疫性疾病1.自身免疫性腎上腺疾病自身免疫性腎上腺疾病起源的POI占自身免疫性POI的60%～80%。21-羥化酶自身抗體（21OH-Ab）和腎上腺皮質(zhì)抗體（ACA）對(duì)于自身免疫性POI的診斷具有高度敏感性。2.自身免疫性甲狀腺疾病自身免疫性甲狀腺疾病相關(guān)的POI占所有POI的14%～27%。目前，甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPO-Ab）是自身免疫性甲狀腺疾病最敏感的檢測(cè)指標(biāo)。（三）感染因素有文獻(xiàn)報(bào)道各種感染因素與POI的相關(guān)性，如流行性腮腺炎、HIV、帶狀皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、結(jié)核、瘧疾、水痘及志賀菌屬，但基本都為病例報(bào)告。（四）醫(yī)源性因素放療、化療和手術(shù)對(duì)卵巢的損傷可能導(dǎo)致POI。放療與POI發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)取決于放療的區(qū)域、劑量及患者年齡。具有生殖毒性的化療多數(shù)是有藥物及劑量依賴(lài)性的，并且與患者年齡相關(guān)。然而，烷化劑對(duì)兒童或成人都具有生殖毒性。卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫手術(shù)可能影響絕經(jīng)年齡，并與POI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。（五）特發(fā)性POI尚不能找到確切病因的POI稱(chēng)為特發(fā)性POI，約占所有POI患者的50%?！九R床表現(xiàn)】POI患者的癥狀嚴(yán)重程度不一，年輕人常較輕，有些患者沒(méi)有任何癥狀。1.月經(jīng)周期改變常見(jiàn)，主要表現(xiàn)為停經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)。2.雌激素缺乏癥狀潮熱、盜汗、性交不適、陰道干澀、睡眠不佳、情緒改變、注意力不能集中、尿頻、性欲低下、乏力等。3.全身各系統(tǒng)變化與絕經(jīng)患者相似，POI患者也可出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、血脂異常、血壓波動(dòng)及心血管疾病。【輔助檢查】1.性激素檢查診斷POI的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)為FSH＞25U/L，需間隔＞4周以上重復(fù)檢查一次。POI患者LH會(huì)有一定程度的升高，少數(shù)患者表現(xiàn)為L(zhǎng)H正常水平。2.染色體檢查對(duì)于診斷POI患者，需進(jìn)行染色體核型分析，有助于診斷特納綜合征、超雌、45，XO/46，XY性腺發(fā)育不良等。有條件者可進(jìn)行脆性X染色體前突變檢測(cè)。不推薦POI患者行常染色體基因突變的篩查，除非有證據(jù)支持的特異性突變，如瞼裂狹小-內(nèi)眥贅皮-上瞼下垂綜合征（BPES）。3.自身免疫性抗體檢測(cè)對(duì)于原因不明的POI，或懷疑有免疫性疾病，應(yīng)予以篩查甲狀腺抗體（TPO-Ab）、21OH-抗體或者腎上腺皮質(zhì)抗體（ACA）。TPO-Ab篩查陽(yáng)性的患者應(yīng)該建議其每年篩查促甲狀腺素（TSH）。對(duì)于21OH-抗體/ACA陽(yáng)性的POI患者，建議內(nèi)分泌科就診行腎上腺功能檢測(cè)，除外艾迪生病。4.感染因素檢測(cè)對(duì)于POI女性，暫時(shí)沒(méi)有證據(jù)表明必須進(jìn)行感染篩查?！驹\斷與鑒別診斷】（一）診斷POI以月經(jīng)紊亂、高促性腺激素和低雌激素為特點(diǎn)。我國(guó)的診斷標(biāo)準(zhǔn)采用：年齡＜40歲，出現(xiàn)停經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)4個(gè)月，并有連續(xù)兩次間隔4周以上的FSH＞25U/L，可診斷為POI。（二）鑒別診斷1.需與以閉經(jīng)為癥狀的疾病相鑒別如高泌乳素血癥、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、甲狀腺功能減退癥、多囊卵巢綜合征等。2.需與卵巢早衰、卵巢儲(chǔ)備功能低下相鑒別?！局委煛浚ㄒ唬┱{(diào)整生活方式有許多可改變的高危因素可能增加年輕POI患者的骨折和心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，包括吸煙、缺乏鍛煉、缺乏維生素D和鈣、飲酒、低體質(zhì)量。因此，平衡膳食、維生素D和鈣的充分?jǐn)z入、負(fù)重鍛煉、維持適宜的體質(zhì)量、戒煙等有重要的作用。（二）激素替代治療主要目的是緩解低雌激素癥狀，同時(shí)預(yù)防低雌激素相關(guān)性心血管疾病和骨質(zhì)疏松。1.原則在綜合考慮POI癥狀、治療目的和危險(xiǎn)性的前提下，選擇能達(dá)到治療目的的最低有效劑量；HRT應(yīng)持續(xù)治療至自然絕經(jīng)的平均年齡，后參考絕經(jīng)后HRT方案繼續(xù)進(jìn)行；治療期間需每年常規(guī)隨診，以了解患者用藥的依從性、滿(mǎn)意度、副反應(yīng)以及可能需要改變方案、劑量的需求。2.HRT治療（1）單純雌激素治療：適用于已切除子宮的POI患者。推薦劑量是：17β-雌二醇2mg/d、結(jié)合雌激素1.25mg/d或經(jīng)皮雌二醇75～100μg/d，連續(xù)應(yīng)用。（2）雌孕激素序貫治療：適用于有完整子宮、仍希望有月經(jīng)樣出血的POI患者。雌激素可每周期使用21～28天，停用2～7天或連續(xù)用藥；在使用雌激素的基礎(chǔ)上，每周期加用孕激素10～14天。具體用藥：?jiǎn)我怀煞种苿┤绱萍に赜梅ㄍ希屑に囟嗖捎玫厍型?0mg/d、微粒化黃體酮膠丸100～300mg/d或醋酸甲羥孕酮4～6mg/d。雌孕激素復(fù)方制劑：連續(xù)序貫方案可采用雌二醇-雌二醇地屈孕酮（2/10）片，按序每日1片，用完1盒后直接開(kāi)始下一盒，中間不停藥。周期序貫方案可采用戊酸雌二醇-戊酸雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合包裝，按序每日1片，用完1盒后停藥7天再開(kāi)始服用下一盒。由于序貫治療方案相對(duì)復(fù)雜，復(fù)方制劑的依從性明顯好于單藥的配伍，更鼓勵(lì)采用復(fù)方制劑。（3）陰道局部雌激素的應(yīng)用：僅為改善泌尿生殖道萎縮癥狀時(shí)，以及對(duì)腫瘤手術(shù)、盆腔放療、化療及其他一些局部治療后引起的癥狀性陰道萎縮和陰道狹窄者，推薦陰道局部用藥。若全身用藥后陰道局部仍有癥狀，也可以在全身用藥時(shí)輔助陰道局部用藥。用藥方法：陰道用藥，每日1次，連續(xù)使用2周癥狀緩解后，改為每周用藥2～3次。陰道局部應(yīng)用雌激素通常不需要加用孕激素。3.POI患者的青春期誘導(dǎo)當(dāng)POI發(fā)生在青春期之前時(shí)（如特納綜合征），患者將自始至終沒(méi)有內(nèi)源性雌激素的產(chǎn)生，從童年、青春期直至成年期，持續(xù)治療是必須的。青春期前開(kāi)始使用雌激素，對(duì)患者的骨骼發(fā)育和最終身高的改善有重要的作用。當(dāng)患者無(wú)第二性征發(fā)育時(shí)，建議從12～13歲開(kāi)始補(bǔ)充雌激素。起始劑量可為成人劑量的1/4～1/8，可單用雌激素，同時(shí)可聯(lián)合使用生長(zhǎng)激素，根據(jù)骨齡和身高的變化，在2至4年內(nèi)逐漸增加雌激素用量，直至15或16歲開(kāi)始雌孕激素序貫治療以誘導(dǎo)月經(jīng)。對(duì)于骨骺一直未愈合的患者，在達(dá)到理想身高后，應(yīng)增加雌激素劑量，防止身高過(guò)高。4.生育治療盡管約5%的POI患者在診斷后的早期可能自然妊娠，但多數(shù)有生育要求的患者需尋求輔助生殖治療，包括超促排卵或贈(zèng)卵體外受精胚胎移植。5.其他治療（1）植物類(lèi)藥物：可低雌激素相關(guān)癥狀，主要包括黑升麻異丙醇萃取物、升麻乙醇萃取物。用法為每日2次，每次1片。（2）中醫(yī)藥：目前，臨床應(yīng)用較多的中成藥，在緩解低雌激素相關(guān)癥狀方面有一定的效果。此外，按摩理療、藥膳、針灸及耳穴貼壓等也可能起到輔助治療的作用。（3）治療骨質(zhì)疏松的藥物：包括雙磷酸鹽類(lèi)阿侖膦酸鈉、依替膦酸二鈉（羥乙膦酸鈉）和利塞膦酸鈉，以及選擇性ER調(diào)節(jié)劑。雷洛昔芬和甲狀旁腺激素肽均能減少患有骨質(zhì)疏松婦女椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)。（4）性腺切除：診斷45，XO/46，XY性腺發(fā)育不良者，性腺腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加，應(yīng)切除性腺。學(xué)習(xí)小結(jié)早發(fā)性卵巢功能不全是指女性在40歲之前卵巢活動(dòng)衰退的臨床綜合征，以月經(jīng)紊亂（如停經(jīng)或稀發(fā)月經(jīng)）伴有高促性腺激素和低雌激素為特征。年齡＜40歲，停經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)4個(gè)月，間隔＞4周，連續(xù)兩次FSH＞25U/L即可診斷為早發(fā)性卵巢功能不全。POI的發(fā)生與染色體和基因缺陷、自身免疫性卵巢損傷、醫(yī)源性損傷、感染因素等有關(guān)。因此，明確診斷的POI患者需進(jìn)行染色體核型分析，必要時(shí)進(jìn)行基因突變和自身免疫性抗體檢測(cè)。治療上在調(diào)整生活方式的基礎(chǔ)上，需采用HRT治療，當(dāng)POI發(fā)生在青春期之前時(shí)需進(jìn)行青春期誘導(dǎo)，對(duì)有生育要求的女性多需采用IVF或贈(zèng)卵IVF治療。同時(shí)，需關(guān)注患者心血管疾病、骨質(zhì)疏松等并發(fā)癥的治療。相關(guān)鏈接1.卵巢早衰（prematureovarianfailure，POF）：指40歲之前達(dá)到卵巢功能衰竭。閉經(jīng)時(shí)間≥4～6個(gè)月，兩次間隔4周以上FSH＞40U/L，伴有雌激素降低及絕經(jīng)癥狀。卵巢早衰是一直被臨床廣泛使用的專(zhuān)業(yè)術(shù)語(yǔ)，但隨著病因研究的深入和臨床病例的積累，人們逐漸意識(shí)到卵巢功能衰竭是一組臨床表現(xiàn)多樣、病因復(fù)雜且進(jìn)行性發(fā)展（包括隱匿期、生化異常期和臨床異常期“三階段”）的疾病。POF概念存在局限性，無(wú)法體現(xiàn)疾病的進(jìn)展性和多樣性，僅代表卵巢功能衰竭的終末階段。2016年，歐