Meta分析課程課件

——Meta分析認識Meta

分析②

M

eta分析

一詞最早由英國教育心理學家G.G

lass

于1976年命名e

Meta分

析

定

義

(Glass)

:>Meta

分析是對具有相同目的且相互獨立的多個研究

結果進行系統(tǒng)的綜合評價和定量分析的

一

種研究方法

。>

(

即Meta

分析不僅需要搜集目前盡可能多的研究結

果，并進行全面、

系統(tǒng)的質量評價，而且還需要對

符合選擇條件(納入標準)的

研究進行定量的合并)>Meta

分析本質上是一種觀察性研究②

與一般研究的不同點：利用已經(jīng)存在的(發(fā)表與

未發(fā)表)各獨立研究結果資

料，而不需要對各獨立研究中的每個觀察對象的原始數(shù)據(jù)進行分析。2006-6-11Meta

分

析

的目

的1.

增加統(tǒng)計學檢驗

效能>

通過對同類課題中多個小樣本研究結果的綜

合，能達到增大樣本量、改進和提高檢驗效

能

的

目

的

。2.

定量估

計

研究效

應的平

均

水

平>

上不一致>

對有爭議甚至相互矛盾的研究結果得出較明確的結論，使效應估計的有效范圍更精確。平向的平均水程度和方應在研究效的結果到究，可以得個同類研時多2006-6-123.

評價

研究結果的不

一

致

性>研究水平、研究

對象、試驗條件、樣本含量等

不同，多個同類研究的質量

可能有較大差異，

Meta

分析可以發(fā)

現(xiàn)單個研究中存在的不確定性，考察研究間異質性的來源，估計可能存在

的各種偏倚。4.尋找新的假說和研究思路>探討單個研究中未闡明的某些問題>

發(fā)

現(xiàn)以往研究的不足之處，提出新的研究課題

和研究方向。2006-6-13進

行Meta

分析的指征>

近年來，

Meta分析在醫(yī)學領域受到日益重視，但關于Meta分析的

優(yōu)缺點、適用性還存在一些爭議。除

RCT

的

綜

合

外，

主

要

適

用>

①需要作出一項緊急決定，而又缺乏時間進行

一項新的試驗；>②目前沒有能力開展大規(guī)模的臨床試驗；>③有關藥物和其他治療，(

特別是副作用評價方法的研究，>④研究結果矛盾時。2006-6-14Meta

分析的基本步驟(一)提出問題，制定研究計劃②

Meta分析首先應提出需要解決的問題>一般來自臨床研究或流行病學研究中不確定或

有爭議的問題。>針對確定的問題擬訂

詳細的研究計

劃書。>闡明本次研究的目的、研究現(xiàn)狀和意義、文獻

檢索的途徑和方法、文獻納入

和剔除的標準、

數(shù)據(jù)收集方法及統(tǒng)計分析步驟等。2006-6-15(二)檢索資料資料收集的原則：多途徑、多渠道、最大限度收集

資料檢索的策略：>①先預檢索，大致確定檢索范圍，根據(jù)其結果修改檢索策咯；

>②必要的限定，如研究對象、語種、出版年限、

出版類型等；>③保證較高的查全率最為重要，漏檢了重要文獻可直接影響結

論的可靠性和真實性；>④計算機檢索與手工檢索相結合，并

重視所得文獻的參考文獻；

>⑤要

法謝

地凝收集如會議專題論文、未發(fā)表的學術論文

、專的章等

過常規(guī)方法難以

檢索到的文獻。2006-6-16(三)選

擇

符

合

納

入

標

準

的

研

究>選出符合要求的研究>

對

存

有

疑問的

文

獻可

以先

納入，待聯(lián)系原文作者獲取相關信息或

分

析

評

價

后

再

做取

舍

。②

制定文獻納入、剔除標注

，量減少選擇偏倚>

綜合考慮研究對象、研究設計類型、暴露或干預措施、研究結局、研究開展的時間或文獻發(fā)表的年份和語種、樣本大小以及隨訪年限等。②標準過嚴、過寬都存在一定的弊端>標準很嚴

進

入Meta

分析的各研究間同質性很好，但符合要求的文獻很少，失

下Mata分

增加統(tǒng)計學功效、】量估計研究效應平均水平

的

意義

；>

標準太寬，又可能大大降低了Meta分析結果的可靠性和有效性。2006-6-17(四

)對

納

入的

研究

進

行

質

量

評

價包括

：>

內(nèi)

在

真實

性>

外

在

真實

性>

影響結果解釋的

因素②納

入

研

究

的

質

量

高

低

可

以

用

權

重

表

示

，

也

可以用量表或評分系統(tǒng)進行評分2006-6-18(五

)

提

取

納

入

文

獻的

數(shù)據(jù)

信息>

原文的結果

數(shù)據(jù)；>

圖

表

；>

必

要

時

還

可

從

原

文

作

者

處

獲

取未

發(fā)

表

的

原

始

數(shù)

據(jù)

○2006-6-19(六)資料的統(tǒng)計學處理1.制定

統(tǒng)

計

分

析

方

案2.選

擇

適當?shù)男?/p>

應

指

標◆連續(xù)變量一般用均數(shù)差表示效應的大小二分變量用率差(rate

difference,RD)、OR、RR等來表示效應的大小

—2006-6-1103.

納入

研究

的異質性檢驗②

異質性檢驗的目的：檢查各個獨立研究的

結果是否具有一致性(可合并性)。②

由于各獨立研究的設計、試驗的條件、試

驗所定義

的暴露及測量方法的不同

，以及

協(xié)變量的存在均可能產(chǎn)生異質性。2006-6-111②

如納入Meta分析的各研究結果是同質的，可以

采用固定效應模型計算合并后的綜合效應；②當各研究結果存在異質性時，應分析其來源及其對效應合并值產(chǎn)生的

影響。如

果影響較小，可按

相同變量進行分層合并分析(亞組分析)或采用隨機效應模型進行合并分析；②如果各研究間異質性特別大且來源不知，應考慮這些研究結果的可合并性，或放棄Meta

分析。2006-6-1124.

模型

選擇

及

統(tǒng)

計

分

析>

得到效應合并值的點估計和區(qū)間估計5.

效應合并值的假設檢驗與統(tǒng)計推斷6.

采

用圖表表示各個獨立研究及效應合

并值的點估計、

區(qū)間估計(

如

圖

)

(2006-6-113研究1研究2研究3研究4研究5研究6研究7合并0.4

0.6

0.81.0

1.2

1.4OR

值圖

各不

獨立

研究

的OR及其

95

%Cl,

OR

值及

其95%

Cl2006-6-114>水平線表示每個研究的結果>線中間的黑圓點表示研究結果

的點估計>水平線的長度代表研究結果的95

%可信區(qū)間>垂直虛線表示“無效應線”,即優(yōu)勢比(或相對危險度)為1.0的

情況。>如果

一個研究水平線穿過垂直虛線，表明該研究結果的9

5

%

可

信區(qū)間包含1

.

0,說明研究的效應在比較的組間差異無統(tǒng)計學意義

。②

圖中顯示包括7個臨床試驗的阿司匹林預防心肌梗死后

死亡的Meta

分析研究結果：7個獨立研究的OR值大小和

方

向

不

致

，

但Meta分

析

計

算

的

合

并OR

值

及

其

9

5

%

Cl均<1.0,故可認為阿司匹林可以減少病人心肌梗死后死亡的危險。2006-6-115(七)敏感性分析——改變研究的特征或狀態(tài)以后比較合并效應

間有無顯著性差異>1

.

按不同的研究特征(比如不同的統(tǒng)計方法、研究的

方法學質量高低、

樣

本量大小、是否包括未發(fā)表的研究

等)對納入的文獻進行分層Meta

分析后比較。>2

.

采

用不同模型計算效應合并值的點估計和區(qū)間估計后比較。>3.從納

研究中剔除質量相對較差的文獻后比較。>

4

.

改變研究的納入和剔除標準后比

較。2006-6-116(八)形成結果報告>①課題研究的背景和對象；

>

②資料檢索的方法；>

③統(tǒng)計分析的方法；>

④

結

果

報

告>

⑤

討

論

，○△2006-6-117Meta

分析的常用統(tǒng)計模型和統(tǒng)計方法(一)模型類型②

固定效應模型(fixed

effects

model)②

隨機效應模型(

random

effects

model)2006-6-1181.

固

定

效

應

模

型②

多用于實驗性研究，

其理論假設是所有的

同類研究來源于同

一

個效應為δ的總體，即δ?=δ?=δ?

=

…

δk=δ

,

同時各研究的

方差齊性，其效應大小綜合估計的方差成

分只包括了各個獨立研究內(nèi)的方差。此時

在估計總效應時，用各個獨立研究的內(nèi)部

方

差

來計

算

各

研

究

的調(diào)

整權重(wi)。2006-6-1192.

隨機效應模型②

其理論假設是所有

的同類研究可能來源于不同的的結果

其

9

5

%

可

信區(qū)間比較大

，故

結果也

比

較

保守

。研究總體，即δ?≠δ2≠δ3≠…δ

k,

各個獨立研究間

具

有

異質

性

，其

效

應

大

小綜

合

估

計

的

方

差

成分既包括了各個體研究內(nèi)的方差，也包括了各個研究之間的方差，所以在估計總效應時將兩者綜合起來估算調(diào)整權重(wi)。

隨機效應模型所得到2006-6-120(二)異質性檢驗②

由于一些潛在混雜因素的存在，仍有可能

出現(xiàn)一些研究不同

質

的情況，因此，在對

各個獨立研究的結果進行合并之前應當做

異質性檢驗，以確定選用何種模型②

現(xiàn)

介

紹應

用

較為

廣泛

的Q

值

統(tǒng)

計

量

檢

驗

法的基本步驟。

2006-6-1211.建

立

檢

驗

假

設，

確

定

檢

驗

水

準H?:各

納

入

研究的效

應

指

標

相

等，即

O?=0?=……θH?:各

納

入

研究的

效

應

指

標

不

等

或

不

全

相

等，即

O?≠0?≠………0檢

驗

水

準

為α

,

根

據(jù)需

要

可以

是

0

.

0

5

或

者

0

.1

0

。2.計算

檢

驗

統(tǒng)

計

量Q

值Q=Ew;(T;-T)2其

中：w;

為

第i

個

研究的

權

重

值

；T;

為

第i個研究的效應量，T

為

所

有

研究的

平

均

效

應

量

：3.

確

定P

值，做出推斷結論Q服從于自由度為k—1

的x2分

布，

若Q≥x2-i,P≤a,則拒絕

H?,接

受H?,可以認為各研究的效應指標不相同，即各研究之間存在異質性；若Q<x2k-1,P>α,

則

不

拒

絕

H?,尚不能認為各研究的效應指標不相同，即可以認為各研究之間是

同質的。故：(1.3-2)(13-1)2006-6-122說明

：Q

值檢驗法的檢驗效能

較

低，因此，在應

用Q檢

驗法時需慎重。>在研究數(shù)目較少的情況下，某些情況不足以檢高，

現(xiàn)(例

陰

0)。,按以

木>

另一方面，如果研究數(shù)目過多，,即使這些研究

是同質的，、由于抽樣誤差的存在也可能出現(xiàn)

拒

絕Ho,

接

受H

1,造

成各

研

究

之

間

存

在

異

質

性

的

錯

誤

結

論。0結2006-6-123(三)模型選擇原則②

異

質

性

檢

驗

后

：>

如果各個獨立研

究

的結果

是同質的，可以采用

固定效應模型計算合并后的綜合效應；>

如果各研究的結果不同質，但有必要計算合

并

后的統(tǒng)計量，則可采用隨機效應模型；>

如果異質性檢驗的統(tǒng)計量在界值附近，最好同

時采用上述兩種模型務別進行計算后做出分析

判斷。2006-6-124(四)常用的統(tǒng)計方法1.

固

定

效

應

模型②

對

于

計

數(shù)資

料

，

效

應

指

標

的

表

達

常

使

用OR

值，具體估計方法有Peto

法、Mantel

一Haenszel

法、方差倒數(shù)權重法；②對于計量資料

，效應指標

一般使用標準化

差

值。2006-6-125(1)計數(shù)資料：>

Peto

法的

計算較為簡單

，Cochrane協(xié)作

網(wǎng)提供的Meta分析軟件Rev-man

中，固

定效應模型采用的也是Peto

法。在此僅

對此法的計算過程進行介紹。2006-6-126暴露(發(fā)生事件)未暴露(未發(fā)生事件)合計病例組(試驗組)a;nji對照組Ci(nzi合

計mjimziT;1)整理資料(表13-4):表13-4

計數(shù)資料的四格表形式2006-6-127當H?成

立

時

，

統(tǒng)

計

量

Q

服

從自由

度

為m—1

的x2

分

布

。其

中

，O;為第i個研究病例組

的

實

際暴

露數(shù)

(

即表

1

3-4

中

的a;),E,

暴露數(shù)的期望

，V;為第i個研

究

的

方

差。E;

、V;的

計

算

如

下：(13-3)(13-4)為

第i個

研

究

病

例

組的

四格表資料。2

)

計

算

第

i個

研

究

(

層

)

中

的

比

值

比OR;:假

如

Meta分

析

中共

有

m(i=1,2,……,m)個研

究

，

則一個

表

顯

示

一

個

研

究

(

層

)

中4

)

計

算

合

并的

比

值

比

OR。

及

合

并

OR值的95%CI:3)計算

異

質

性

檢

驗

的

統(tǒng)

計

量Q:(13-6)(13-5)2006-6-128②應用舉例(資料來源：

Fleiss

,LL,Gross,A.J.JClinEpidemiol,44

,127-139,1991):四表

13-5列出了阿司匹林預防心肌梗死后死

亡的7個臨床試驗的研究結

果，用

Peto法

進

行Meta

分析。

2006-6-1291

49

615

67

62457.6—8.6

26.3

0.7202.8244758

64

77153.5

—9.5

25.1

0.681

3.63

102

832

126850112.8

—10.4

49.3

0.8032.44

32317

38

309

35.4—3.4

15.5

0.801

0.75

85810

5240691.3—6.3

27.1

0.798

1.56

246

2267

219

2257

233.013.0

104.31.133

1.67

1570

8587

1720

8600

1643.8—73.8

665.1

0.895

8.2

合計

—99.4

912.7

20.8研究阿司匹林死亡數(shù)

病例數(shù)安慰劑死亡數(shù)病例數(shù)E;O;—EV;OR,OE)表13-5

阿司匹林預防心肌梗死后死亡的7個臨床試驗及Meta分析結果2006-6-130后死亡的危險

。(2)計量資料：對于計量資料，

以標準化均數(shù)差值為效應尺度

d;,第

i個研

究

處

理

組

(

實驗組)和對照組

的均數(shù)

分

別

為

x?

、xz,方

差

分

別

為si2

、sz;2,

兩組合并

標

準

差

為s,

。相

應

的計算過

程

如下

：1

)

計

算

效

應

尺

度

d;:

,i=1.2,…,m

。

(13-7)合

并

標

準

差

(13-8)2)

計算合并的效應尺度d

合并及

d合

井的

95

%

可

信區(qū)間

：

(13-9)

(13-10)Q=2wd?—(2zd)2

(13-11)根據(jù)公式計算

Q為10.0,本例

自

由度

v=7—1=6,x2o.os.>=12.6>Q,P>0.05,不

拒

絕H?,即認為7個研究間異質性不大，可以采用固定效應模型。計

算OR,為0.90,其95%可信區(qū)間為

(0.84,0.96)。做假設檢驗x2值為

10.8,v=1,查

表

得

xǐo.os.D=3.64<10.8,P<0.05,故

拒

絕H?,即認為阿司匹林可

以

減

少

病

人

心肌

梗

死其

中w;=ninz;/(ni+nz;)

3

)

異

質

性

檢

驗

：2006-6-131應用舉例：

以Azathioprine治療多發(fā)性硬化癥的4個臨床隨

機對照試驗為例，將原始數(shù)據(jù)帶

入上述公式進行計算，其過程及結

果見表13-6。表13-6Azathioprine治療多發(fā)性硬化癥的4個研究的Meta分析1.27

—0.094

84.12—7.90

0.740.95

—0.6958.57

—5.96

4.141.11—0.225

15.48—3.48

0.781.37

—0.182

12.98—2.36

0.43121.15

—19.7

6.09即認為4個研究間異質性不大，可以采研究n|;治療組元

：S1in2;對照組元cS;S2id;wd;w;d;w;用固定效應模型。計算合并的效應尺度d合#為一0.163,其95%可信區(qū)間為-0.341～0.015。經(jīng)異質性檢驗Q=2.89,v=4-1=3,P>0.05,1234合計1.260.90

1.101.380.300.17

0.200.170.420.83

0.45

0.421.280.98

1.12

1.361621530272341752032252522006-6-1322.

隨機

效

應

模

型②

隨機效應模型的統(tǒng)計方法主要是Der

Simonian-Laird法。②

該法假設各研究不同質，在分析效應指標的差異

時考慮了各研究的變異，其關鍵是對每個研究的

權重進行校正，

即以研究內(nèi)方差與研究間方差之

和的倒數(shù)作為權重納入分析。②

該法不僅可以用于

計

數(shù)

資

料

，也可以用于計量資

料

。2006-6-133M-H法

加

權

系

數(shù)4

)

進

行

異

質

性

檢

驗

，

并

計

算D:Q=Zwmh;[ln(OR;)—1n(ORmH)]25

)

計

算D-L加

權系

數(shù)

w;

和方差sbt:(

1

)

計

數(shù)

資

料

：1

)

整

理

資

料

為

表

1

3

-

4

所

示

的

四

格

表

。

假

如

Meta分析研

究

，

則

一

個

表

顯

示

一

個

研

究

(

層

)

中

的

四

格

表

資

料

。2

)

計

算

第

i

個

研

究

的OR,:3)計

算M-H法比

值

比

OR

MH:Q

[m—]Q≥m—1中

共

有

m(i=1,2,………,m)若若(13-12)(13-13)2006-6-1個346

)

計

算

D-L

法對數(shù)比值比ORpL

及ORpL

的

9

5

%

可

信

區(qū)

間

：(13-14)(13-15)(13-16)7

)

假

設

檢

驗

：H?:ORp?=1;H?:ORpt≠1;·=1.2.…ORpL×e±1.96×√5檢

驗

水

準

α2006-6-135m應用舉例(資料來源：王吉耀.循證醫(yī)學與臨床實踐.北

京：科學出版社，略加

改動):②為比較兩種治療方案(O

A;

奧美拉唑牛阿

莫西林；

AMT:

阿莫

西林+甲硝唑+西咪替

丁)治療十二指腸球部潰瘍的療效，查閱有

關文獻，經(jīng)嚴格評價后其中有2篇文獻符合

納入

標準，

主要結果如表

1

3

—7所示。2006-6-136結局OA組研究

一

(i=1)AMT組合計OA組研究二(i=2)AMT組Z合計愈合78(a?)76(b)154(mn)68(az)70(b?)138(m21)未愈合6(ci)14(d?)20(miz)11(c?)12(d?)23(m?

z)合計84(n?)90(n??)174(T?)79(nz?)82(nzz)161(T2)2.395

1.060表13-7

OA

方案與AMT方案治療十二指腸球部潰瘍的研究0.05834.78322.8775.070In(OR)ZoM-Hivk?mUMHOR0.8732.6216.8706.2777.40429.747

11.3472006-6-137計算M-H法比值比ORMH為1.532,Q值為1.171,自由度v=m-1=1,查x界值表得

P>0.25,故認為研究存在異質性

(heterogeneity),可以運用隨機效應模型進行估計。因為本例Q>m-1,

所以：,則alh(OR)=2.計算

D-L加權系數(shù)w;

和方差sbL:2006-6-138,則OR=L*a)==1.439OR

的95%可信限為(1.439×e-1.96×√0.162,1.493×e1-96×√0.12),

即(0.654,3.167),假設檢驗x2值為0.819,自由度v=m-1=1,查卡方界值表得

P>0.05,

故可以認為兩治療

方案之間的差異無統(tǒng)計學意義。研究二：

周s

()-262006-6-139(2)計量資

料

：

以

標

準

化

差

值

為

效

應

尺

度

d,以每

項研

究

的

總

例

數(shù)

為

權

重

系

數(shù)

w,xi、Zz;

、S?;2

、sz;2及

s;意義

同前

。相應

的計算過程如

下：1)計

算

效

應

尺

度d;和

合

并

標

準

差s;,

公

式

見1

3

-

7、1

3

-

8

。2)d;的加權均數(shù)和加權方差的估計值為：4)標

準

誤

的

計

算：當

sá

>s2時，

則

校

正

后

標

準

誤

為

sa=√s3—s?當

sá

<s2

時

，則

標

準

誤

為

Sa=s/√m5

)

異

質

性

檢

驗：x2=msa/s2,v=m—1。6)計算

平

均

效

應

尺

度

的

9

5

%

可

信

區(qū)

間：d±1.96sg。這里

，權

重w;=N;為各個研究

的樣本

含

量

之

和。3)計算

異質

校

正

因

子：(13-17)(13-18)(13-20)(13-21)(13-19)2006-6-140應

用

舉

例[資料來源：吳新英.慢性乙型肝炎患者血清可溶性白細胞介素—2

受體

變化的Met

a

分

析

.

廣

西

預

防醫(yī)學，

2003(9),2:12

7,有改動]:②

現(xiàn)有慢性乙型肝炎患者血清可溶性白細胞

介素—2受體(SIL-2R)變化的對比研究資料，對其進行

Meta

分析，計算過程及結果見表13—8。2006-6-141表13-8

慢性乙型肝炎患者血清SIL

-

2R含量的Meta分析計算過程及結果研究Rli病例組文1:S1in2i正常組文zS2iS;d;Zed;w;d;w;14023263.22070.532.455.042.9360175.80515.0922438912431238205174.530.875547.8541.6332851917631238205191.811.465986.14125.7641367522531238205210.912.074491.08188.54568667.2112.230376.546.597.152.9998293.02876.13656740.8160.730376.546.5132.872.7486235.64645.65730500.5391.930384.2413.9403.050.296017.405.05857402.8136.125247.2413.9253.690.618250.0230.51合計316228544996.952428.362006-6-142本例a=1.833,sa=1.104,5=0.084,

異質性檢驗x2=105.14,v=8-1=7,P<0.005,

有統(tǒng)計學意義，說明各研究間不同質，采用隨機效應模型。=√—

s=√

1.104→0.084=1.01,平均效應尺度d

的95%可信區(qū)間為d±1.96s。=1.833±1.96×1.01,

即(-0.147,3.813)。2006-6-143偏倚的種類和控制偏倚的種類1.

發(fā)表

偏

倚(publicationbias)②

是指有“統(tǒng)計學意義

”的研究結果較“無

統(tǒng)計學意義”和無效的研究結果被報告和

發(fā)表的可能性更大，從而夸大效應量或危

險因素的關聯(lián)強度而致偏倚的發(fā)生。2006-6-1442.

文獻庫偏倚(database

bias)>主要的醫(yī)學文獻檢索庫如Medline、Embase、Science

Citation

index(SCl)文獻庫收集研究報告可能引入偏倚。3.

納入標準偏倚(inclusion

criteria

bias)>目前尚無公認的研究納入的統(tǒng)一標準。在這種情況下，研究者往

往根據(jù)需要自定一個納入標準，據(jù)此決定某些研究的納入與否，4.

篩選者偏倚(selector

bias)>

納

入

標

將

定

嗨

頁

研

究

的

選

人

與

否

都

非

常

特

異

，

在

篩

選

過

程中就可能會受篩選者主觀意愿的影響而引入偏倚。從而引入偏倚。2006-6-145偏倚的測量(1)敏感性分析：>敏感性分析是檢查上述偏倚的最佳途徑。如果敏感性分析的前后結果差別不大，表明最初的M

et

a分

析

的結

果較為可靠；>

如果分析前后的結果不一致

，則

在解

釋結果和下結論時應慎重，

提示可能有潛在的因素影響，需進一步研究明確。(2)

漏

斗圖(funnel

plot):>

以

效

應值

作

為

橫

坐

標

，樣

本