第十三章 藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝轉(zhuǎn)化課件

第十三章藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝轉(zhuǎn)化第十三章-藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝轉(zhuǎn)化藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)與轉(zhuǎn)化

藥物自給藥部位吸收進(jìn)入血液，再由血液分布到全身各組織。在某些組織內(nèi)，藥物經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化，使其激活或滅活（失效），最后，藥物或其代謝物通過(guò)不同途徑排出體外（排泄）。藥物生物轉(zhuǎn)運(yùn)：指藥物的吸收、分布及排泄過(guò)程。藥物生物轉(zhuǎn)化：指藥物結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化或代謝變化。藥物消除：指藥物經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化而滅活以及排泄的過(guò)程。第十三章-藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝轉(zhuǎn)化藥物的體內(nèi)過(guò)程

藥物的吸收、分布、代謝及排泄過(guò)程的動(dòng)態(tài)變化，稱藥物的體內(nèi)過(guò)程。

藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)與轉(zhuǎn)化往往是同時(shí)進(jìn)行，轉(zhuǎn)運(yùn)與轉(zhuǎn)化除與藥物的理化性狀、化學(xué)結(jié)構(gòu)、劑量、劑型等有關(guān)外，機(jī)體的機(jī)能狀態(tài)、組織對(duì)藥物的親和力，尤其是生物膜的結(jié)構(gòu)和功能與其有密切的聯(lián)系。第十三章-藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝轉(zhuǎn)化

藥物的體內(nèi)過(guò)程第十三章-藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝轉(zhuǎn)化

1、藥物代謝轉(zhuǎn)化（藥物的生物轉(zhuǎn)化）：指體內(nèi)正常不應(yīng)有的外來(lái)有機(jī)化合物（內(nèi)源性、外源性),在體內(nèi)進(jìn)行的代謝轉(zhuǎn)化。結(jié)果增加其水溶性，使其易于排出體外。

2、藥物代謝轉(zhuǎn)化的部位－－肝臟

3、藥物代謝酶－－肝細(xì)胞微粒體（主要）、其次是細(xì)胞可溶性部分

4、藥物代謝轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型第一相反應(yīng)：氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)、水解反應(yīng)第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)藥物代謝轉(zhuǎn)化概述第十三章-藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝轉(zhuǎn)化藥物代謝的第一相反應(yīng)

是指在藥物分子中引入極性基團(tuán)，如羥基、羧基、胺基等，或改變藥物分子原有的官能團(tuán)，從而使藥物分子失活或產(chǎn)生新的生理作用（如藥物被激活、新的毒副作用等）。其目的：一方面使極性增加有利于排泄；另一方面以便進(jìn)行第二相生物轉(zhuǎn)化。第一相生物轉(zhuǎn)化主要是氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)和水解反應(yīng)。第十三章-藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝轉(zhuǎn)化一、氧化反應(yīng)

藥物代謝中的氧化反應(yīng)包括失去電子、氧化反應(yīng)、脫氫反應(yīng)等，是在cytP-450酶系、單加氧酶、過(guò)氧化物酶等的催化下進(jìn)行的。微粒體藥物氧化酶系（存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)）：它所催化的反應(yīng)是在底物分子上加一個(gè)氧原子,因此也稱為加單氧酶（monooxygenase）或羥化酶。

第十三章-藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝轉(zhuǎn)化其作用特點(diǎn)為:(1)特異性低,對(duì)許多藥物都有作用;(2)需要細(xì)胞色素P450參與，cytP450屬于b族細(xì)胞色素，還原型cytP450與CO結(jié)合后在450nm有一強(qiáng)吸收峰；⑶含有NADPH－cytP450還原酶，屬于黃素酶，輔基為FAD，催化NADPH與cytP450之間的電子傳遞；(4)以氧分子為受氫體；(5)不被CN-所抑制,而能受SKF-525A所抑制。加單氧酶參與藥物、毒物的轉(zhuǎn)化及體內(nèi)的代謝（維生素D3的羥化），能誘導(dǎo)合成。

第十三章-藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝轉(zhuǎn)化目錄第十三章-藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝轉(zhuǎn)化

產(chǎn)物：羥化物或環(huán)氧化物舉例：苯胺對(duì)氨基苯酚第十三章-藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝轉(zhuǎn)化多環(huán)芳烴的生物轉(zhuǎn)化過(guò)程第十三章-藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝轉(zhuǎn)化芳香環(huán)的羥化：含芳香環(huán)藥物的氧化代謝，主要是在cytP-450酶系催化下進(jìn)行的。生成酚、二羥基化合物、硫醚等；主要是以生成相應(yīng)酚類化合物為主。

第十三章-藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝轉(zhuǎn)化

藥物分子含有二個(gè)芳香環(huán)，一般只有其中的一個(gè)芳香環(huán)發(fā)生氧化反應(yīng)。如苯妥英和保泰松，經(jīng)氧化代謝后產(chǎn)生單羥基化合物。有趣的是羥化保泰松的抗炎作用比保泰松（未羥化）更強(qiáng)，且毒副作用更低，這是一個(gè)藥物經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化后被活化的實(shí)例。其反應(yīng)如下：

苯妥英羥化苯妥英第十三章-藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝轉(zhuǎn)化

保泰松羥化保泰松第十三章-藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝轉(zhuǎn)化飽和烴鍵的氧化烷烴類藥物在cytP-450酶系的氧化下，首先生成含自由基的中間體，再經(jīng)轉(zhuǎn)化生成羥基化合物；中間體也可脫氫生成烯烴化合物。如果在烴鏈的末端生成羥基（伯醇），有可能被脫氫酶進(jìn)一步氧化生成羧基；如果烴鏈生成仲醇，則也可能氧化生成酮。其反應(yīng)通式如下：第十三章-藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝轉(zhuǎn)化2.線粒體單胺氧化酶系單胺氧化酶(monoamineoxidase,MAO)

存在部位：線粒體內(nèi)

催化的反應(yīng)催化胺類氧化脫氨基生成相應(yīng)的醛。RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O第十三章-藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝轉(zhuǎn)化3.醇脫氫酶及醛脫氫酶系

存在部位：胞液中

催化的反應(yīng)醇脫氫酶(alcoholdehydrogenase,ADH)催化醇類氧化成醛。醛脫氫酶(aldehydedehydrogenase,ALDH)催化醛類生成酸。第十三章-藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝轉(zhuǎn)化

RCH2OH+NAD+RCHO+NADH+H+醇脫氫酶RCHO+NAD++

H2O醛脫氫酶RCOOH+NADH+H+第十三章-藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝轉(zhuǎn)化二、還原反應(yīng)＊硝基還原酶類(nitroreductase)＊偶氮還原酶類(azoreductase)還原產(chǎn)物：相應(yīng)胺類。許多化妝品和染料是偶氮化合物，肝細(xì)胞的偶氮或硝基化合物還原酶（存在微粒體，需要NADH或NADPH參與）分別使偶氮苯和硝基苯還原成胺。第十三章-藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝轉(zhuǎn)化NO2NONHOHNH22HH2O硝基還原酶苯胺

硝基苯亞硝基苯羥氨基苯2H硝基還原酶2HH2O硝基還原酶返回第十三章-藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝轉(zhuǎn)化三、水解反應(yīng)+H2O膽堿脂酶（快）+H2O酰胺酶（慢）NH2COO(CH2)2N(C2H5)2+HO(CH2)2N(C2H5)2NH2CONH(CH2)2N(C2H5)2NH2COOHNH2COOH+H2N-(CH2)2N(C2H5)2普魯卡因普魯卡因酰胺如普魯卡因、雙香豆素醋酸乙酯、有機(jī)磷農(nóng)藥等在多種水解酶作用下生成水溶性增強(qiáng)羧酸。第十三章-藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝轉(zhuǎn)化結(jié)合對(duì)象：凡含有羥基、羧基或氨基的藥物、毒物或激素均可發(fā)生結(jié)合反應(yīng)。結(jié)合劑：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙?；?、甲基等物質(zhì)或基團(tuán)。四、藥物代謝第二相反應(yīng)－－結(jié)合反應(yīng)是指藥物或其它初步代謝物與內(nèi)源性結(jié)合劑的結(jié)合反應(yīng)，使藥物毒性或活性降低和極性增加而易于排出。以葡萄糖醛酸（GA）結(jié)合反應(yīng)為最常見(jiàn)。第十三章-藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝轉(zhuǎn)化1.葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)——最多見(jiàn)的結(jié)合反應(yīng)*葡萄糖醛酸基的直接供體尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)

2NAD+2NADH+2H+UDPG脫氫酶目錄第十三章-藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝轉(zhuǎn)化

葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶

UDPGA：尿苷二磷酸-α-葡糖醛酸OH+UDPGAO--GA+UDP苯-β-葡糖醛酸苯酚嗎啡、可待因、類固醇等在體內(nèi)由微粒體中的葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶催化UDPGA進(jìn)行反應(yīng)，使其水溶性增加，易于排泄。除肝臟外，腎、腸粘膜也能進(jìn)行葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)。第十三章-藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝轉(zhuǎn)化葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶COOH+UDPGAC--GAO+UDPUDPGA：尿苷二磷酸-α-葡糖醛酸苯甲酸苯甲酰-β-葡糖醛酸第十三章-藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝轉(zhuǎn)化OOH+PAPS硫酸轉(zhuǎn)移酶OHO3SO+PAP3’-磷酸酰苷-5’磷酸硫酸2、硫酸結(jié)合反應(yīng)雌酮雌酮硫酸酯含羥基化合物或芳香族胺類的氨基可發(fā)生硫酸鹽結(jié)合反應(yīng)，生成硫酸酯化合物。第十三章-藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝轉(zhuǎn)化NHCOCH3SO2NH2+HS~CoA

乙酰轉(zhuǎn)移酶對(duì)氨基苯磺酰胺

對(duì)乙酰氨基苯磺酰胺3、乙?；Y(jié)合反應(yīng)NH2SO2NH2+CH3CO~SCoA乙酰結(jié)合反應(yīng)是多種芳香胺的結(jié)合形式，通?；前芬阴；词タ咕钚?，水溶性反而降低，在乙?；Y(jié)合反應(yīng)中結(jié)合劑必先活化為乙酰CoA。

第十三章-藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝轉(zhuǎn)化異煙肼乙酰輔酶A乙酰異煙肼輔酶A第十三章-藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝轉(zhuǎn)化4.谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)

環(huán)氧萘谷胱甘肽S-二氫萘醇谷胱甘肽目錄許多鹵代化合物和環(huán)氧化合物可與GSH結(jié)合，該結(jié)合物主要從膽汁排泄，或進(jìn)一步代謝，再乙?；笊闪蛎涯蛩犭S尿排出。第十三章-藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝轉(zhuǎn)化6.甲基化反應(yīng)尼克酰胺N-甲基尼克酰胺甲基的供體：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)許多酚、胺類藥物如兒茶酚胺等可在體內(nèi)進(jìn)行甲基結(jié)合反應(yīng)，甲基化反應(yīng)中的甲基來(lái)自S-腺苷甲硫氨酸（SAM），且常發(fā)生在O、S、N原子上。第十三章-藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝轉(zhuǎn)化五、藥物代謝轉(zhuǎn)化的特點(diǎn)1、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的連續(xù)性2、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型的多樣性3、解毒致毒的雙重性六、影響藥物代謝轉(zhuǎn)化的因素生物轉(zhuǎn)化受年齡、性別、疾病、誘導(dǎo)物、抑制物等多種因素的影響。第十三章-藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝轉(zhuǎn)化1.藥物代謝的抑制劑：包括非醫(yī)用藥物（如沒(méi)食子酸、SKF-525A）和藥物的抑制劑（如雙香豆素可抑制對(duì)苯妥因、甲硫丁脲分解的抑制作用）。第十三章-藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝轉(zhuǎn)化2.藥物代謝的誘導(dǎo)劑：

藥物代謝的誘導(dǎo)劑多數(shù)是脂溶性化合物，并且是非特異性的。它可加強(qiáng)藥物的代謝轉(zhuǎn)化。一般來(lái)說(shuō)藥物經(jīng)過(guò)代謝，活性或毒性降低，此類藥物代謝酶誘導(dǎo)劑可促進(jìn)其活性或毒性降低，如藥物代謝的誘導(dǎo)劑對(duì)藥物代謝影響的實(shí)驗(yàn)--先給予動(dòng)物苯巴比妥，再予以有機(jī)磷殺蟲(chóng)劑，結(jié)果可降低有機(jī)磷的毒性；而有些藥物經(jīng)過(guò)代謝轉(zhuǎn)化后其活性或毒性反而增加，故臨床用藥有配伍禁忌。第十三章-藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝轉(zhuǎn)化3.藥物的代謝轉(zhuǎn)化受種族、個(gè)體、性別、年齡、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、給藥途徑及病理情況等差異的影響：藥物口服或腹腔注射等給藥途徑也影響藥物在肝臟的代謝。此外，食物的成分對(duì)藥物代謝同樣產(chǎn)生影響。第十三章-藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝轉(zhuǎn)化七、藥物在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)化具有重要意義清除外來(lái)異物經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化后藥物的活性或毒性發(fā)生改變