原發(fā)性肝癌診療規(guī)范

原發(fā)性肝癌診療規(guī)范在過去的幾十年中原發(fā)性肝癌（primaryhepatocellularcarcinomas，HCCs），簡稱“肝癌”，是最常見的惡性腫瘤之一。原發(fā)性肝癌主要采用以手術(shù)為主的綜合治療。然而，只有15%～30%的肝癌患者可以進行手術(shù)治療，另外手術(shù)后的復發(fā)率高達36%～66%，是目前預后較差的癌腫之一。【診斷要點】1．臨床表現(xiàn)（1）亞臨床期肝癌：指沒有明顯肝癌癥狀和體征者，通常通過甲胎蛋白或影像學發(fā)現(xiàn)。（2）臨床期肝癌：多屬中、晚期肝癌，主要臨床表現(xiàn)有上腹疼痛、脹滿，上腹部包塊、食欲減退、乏力、消瘦、黃疸、腹水、發(fā)熱等。此外還有出血傾向、腹瀉、右肩背疼痛、雙下肢浮腫和皮膚瘙癢等癥狀，以及肝硬化的表現(xiàn)，如脾大、肝掌、蜘蛛痣等。肝癌后期可出現(xiàn)肺、骨等多器官轉(zhuǎn)移，并可有相應表現(xiàn)。2．影像學檢查（1）超聲顯像。（2）CT檢查CT是目前肝癌診斷中的常規(guī)檢查。（3）MRI檢查。（4）肝動脈造影。（5）放射性核素顯像。2．血清學檢查（1）甲胎蛋白（AFP）：AFP對肝細胞癌的診斷具有很高的特異性。如AFP≥500ng/L持續(xù)1個月或≥200ng/L持續(xù)2個月，無活動性肝病證據(jù)，并排除妊娠和生殖腺胚胎癌，即可作出肝癌診斷，此診斷可早于肝癌癥狀6～12個月出現(xiàn)。AFP可作為肝癌切除術(shù)后療效的觀察指標，血中AFP的半衰期約為3～9.5天，一般在術(shù)后兩個月內(nèi)降至正常水平，如未能降至正常水平或降至正常水平后又上升，則提示腫瘤未能完全切除或切除后又出現(xiàn)復發(fā)或轉(zhuǎn)移。利用AFP還有助于鑒別肝內(nèi)的原發(fā)和繼發(fā)性腫瘤，以及原發(fā)性肝細胞癌或膽管細胞癌。但必須強調(diào)的是只有約60%～70%肝細胞癌患者出現(xiàn)AFP升高，按AFP診斷標準其假陽性率約2%。（2）其他標記物：由于我國AFP陰性肝癌約占30%～40%，因此，其他的腫瘤標記物對AFP陰性的病例的診斷有一定的參考價值。目前認為比較有意義的有：異常凝血酶原（DCP），γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶同工酶Ⅱ（γ-GTⅡ），鐵蛋白，a-L巖藻糖苷酶（AFU）等。（3）肝功能及肝炎標志物：90%以上的肝癌有肝硬化、肝炎等肝病背景，如檢測到肝功能異常、乙肝或丙肝標記物陽性，則提示有肝癌的肝病基礎，對協(xié)助診斷有一定幫助。常規(guī)肝功能檢查包括膽紅素、白球蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、γ-GT、凝血酶原時間等，無助于肝癌的直接診斷，但在肝病和肝癌的鑒別診斷、肝癌治療方案的選擇、治療后處理和隨訪具有一定價值。3．診斷標準（1）病理診斷：①肝組織學檢查證實為原發(fā)性肝癌；②肝外組織學檢查證實為肝細胞癌；③腹水中找到肝癌細胞。（2）臨床診斷：①如無其他肝癌證據(jù)，AFP≥400ng/L，持續(xù)四周以上或AFP≥200ng/L持續(xù)2個月以上，并能排除妊娠、活動性肝炎、生殖腺胚胎癌及轉(zhuǎn)移性肝癌者；②影像學檢查有明確肝內(nèi)實質(zhì)性占位病變，能排除肝血管瘤和轉(zhuǎn)移性肝癌，并具有以下條件之一者：A．典型的原發(fā)性肝癌影像學表現(xiàn)；B．放免法AFP≥200ng/L；C．明確的肝?。ǜ斡不⒙曰顒有愿窝祝┍尘白C據(jù)。（3）分期：我國在1977年全國肝癌防治研究協(xié)作會通過的分期標準為：Ⅰ期：（早期、亞臨床期）無明確的肝癌的癥狀和體征。Ⅱ期：超過I期標準而無Ⅲ期證據(jù)。Ⅲ期（晚期）：有明確的惡病質(zhì)、黃疸、腹水或遠處轉(zhuǎn)移之一。4．鑒別診斷：原發(fā)性肝癌的鑒別診斷可分AFP陽性肝癌和AFP陰性肝癌2個方面，可分別進行鑒別：（1）AFP陽性肝癌的鑒別診斷：AFP陽性應與妊娠期、生殖腺胚胎癌及消化道腫瘤肝轉(zhuǎn)移性以及伴AFP升高的活動性肝炎、肝硬化鑒別。①妊娠期：妊娠期AFP升高，分娩后轉(zhuǎn)為陰性，且B超未發(fā)現(xiàn)肝占位，通常不難鑒別。如分娩后AFP繼續(xù)升高，則應進一步檢查排除合并肝癌或生殖腺胚胎性腫瘤可能。②生殖腺胚胎癌：對AFlP陽性而未發(fā)現(xiàn)肝占位者，需通過睪丸檢查或婦科檢查以排除生殖腺胚胎性腫瘤。③胃癌、胰腺癌伴肝轉(zhuǎn)移：胃癌、胰腺癌偶有AFP升高，但濃度多較低，B超、CT和胃腸鋇餐等影像學檢查常可明確診斷。④肝炎、肝硬化：如伴有AFP升高較難與肝癌鑒別，必須做細致的肝影像學檢查，了解是否有肝占位病變，并定期檢查AFP和肝功能，觀察其動態(tài)變化。（2）AFP陰性肝癌的鑒別診斷：AFP陰性肝占位的性質(zhì)多樣，易誤診。需要與肝癌鑒別的疾病包括：繼發(fā)性肝腫瘤、肝血管瘤、肝囊腫、肝膿腫、肝腺瘤、肝局灶性增生、肝結(jié)核等。①繼發(fā)性肝腫瘤：常有原發(fā)腫瘤史，影像學見散在多個病灶，AFP常為陰性，通常無肝炎和肝硬化背景，且肝炎標記物陰性。②血管瘤：肝小血管瘤最難于與AFP陰性的小肝癌鑒別。肝血管瘤病程長、發(fā)展慢，通常無肝炎和肝硬化背景，且肝炎標記物陰性。CT肝延遲掃描、MRI和核素血池有助于診斷。③肝膿腫：常有發(fā)熱、畏寒、肝區(qū)痛、白細胞升高等炎癥表現(xiàn)，抗感染治療有效。影像學常見病灶有液化或壞死，AFP陰性。④肝囊腫和肝包蟲：病程長，一般情況好，影像學示液性占位、囊壁薄，肝囊腫常伴腎臟多發(fā)性囊腫。肝包蟲者常有疫區(qū)居住史，肝包蟲皮內(nèi)試驗陽性，B超示液性暗區(qū)內(nèi)浮蓮征。AFP及肝炎標記物陰性。⑤肝腺瘤：多見于女性，常有多年口服避孕藥史；常無肝病史，AFP及肝炎標記物陰性。⑥肝局灶性增生：少見，男女皆可，可無肝病背景；彩色多普勒部分可測得動脈血流，CT、MRI等不易與肝癌區(qū)分，易誤診為肝癌。⑦肝結(jié)核：可有或無肺結(jié)核或腸結(jié)核的病史，多無肝炎病史或肝病背景；可有午后低熱等表現(xiàn)，但不易與癌熱區(qū)分；B超檢查雖可提示肝內(nèi)良性病變可能，但確診較困難?！局委熢瓌t】原發(fā)性肝癌主要采用以手術(shù)為主的綜合治療。早期有效綜合、積極是肝癌治療的3個原則。一、手術(shù)治療（見外科部分）二、局部治療盡管外科手術(shù)是肝癌的首選治療方法，但是在確診時大部分患者已達中晚期，往往失去了手術(shù)機會，據(jù)統(tǒng)計僅約20%的患者適合手術(shù)。因此，需要積極采用非手術(shù)治療，可能使相當一部分患者的癥狀減輕、生活質(zhì)量改善和生存期延長。（一）局部消融治療局部消融治療是借助醫(yī)學影像技術(shù)的引導對腫瘤靶向定位，局部采用物理或化學的方法直接殺滅腫瘤組織一類治療手段。主要包括射頻消融（RFA）、微波消融（MWA）、冷凍治療（Cryoablation）、高功率超聲聚焦消融（HIFU）以及無水乙醇注射治療（PEI）；具有微創(chuàng)、安全、簡便和易于多次施行的特點。而影像引導技術(shù)包括US、CT和MRI，而治療途徑有經(jīng)皮、經(jīng)腹腔鏡手術(shù)和經(jīng)開腹手術(shù)三種。1．適應證和禁忌證。（1）適應證：通常適用于單發(fā)腫瘤，最大徑≤5cm；或腫瘤數(shù)目≤3個，且最大直徑≤3cm。無血管、膽管和鄰近器官侵犯以及遠處轉(zhuǎn)移。肝功能分級為Child-PughA或B級，或經(jīng)內(nèi)科護肝治療達到該標準。有時，對于不能手術(shù)切除的直徑﹥5cm的單發(fā)腫瘤，或最大直徑﹥3cm的多發(fā)腫瘤，局部消融可以作為姑息性綜合治療的一部分，但是需要嚴格掌握。（2）禁忌證：①腫瘤巨大或彌漫型肝癌；②合并門脈主干至二級分支癌栓或肝靜脈癌栓、鄰近器官侵犯或遠處轉(zhuǎn)移；③位于肝臟臟面，其中1/3以上外裸的腫瘤；④肝功能分級為Child-PughC級，經(jīng)護肝治療無法改善者；⑤治療前1個月內(nèi)有食管胃底靜脈曲張破裂出血；⑥不可糾正的凝血功能障礙和明顯的血象異常，具有明顯出血傾向者；⑦頑固性大量腹水，惡液質(zhì)；⑧合并活動性感染，尤其是膽管系統(tǒng)炎癥等；⑨肝腎、心肺和腦等重要臟器功能衰竭；⑩意識障礙或不能配合治療的患者。同時，第一肝門區(qū)腫瘤應為相對禁忌證；腫瘤緊貼膽囊、胃腸、膈肌或突出于肝包膜為經(jīng)皮穿刺路徑的相對禁忌證；伴有肝外轉(zhuǎn)移的肝內(nèi)病灶不應視為絕對禁忌，有時仍可考慮采用局部消融治療控制局部病灶發(fā)展。2．常見消融手段的選擇和應用。（1）射頻消融（adiofrequencyablation，RFA）：是肝癌微創(chuàng)治療的代表性治療方式，也是應用最廣泛的熱消融手段；其優(yōu)點是操作方便，可以避免開腹手術(shù)，住院時間短，療效確切，花費相對較低。對于小肝癌患者，RFA的遠期療效與肝移植和肝切除相似，且優(yōu)于單純的TAE/TACE治療。與無水乙醇注射相比，RFA對3～5cm的腫瘤具有根治率高、所需治療次數(shù)少和遠期生存率高的顯著優(yōu)勢。RFA治療的精髓是對腫瘤整體進行精準滅活并盡量減少正常肝組織損傷，其前提是對腫瘤浸潤范圍和衛(wèi)星灶的確認。因此，十分強調(diào)治療前精確的影像學檢查，超聲是引導RFA治療的首選方法。近年來，超聲造影技術(shù)（CEUS）發(fā)揮了重要作用；CEUS有助于確認腫瘤的實際大小和形態(tài)，界定腫瘤浸潤范圍，檢出微小肝癌、衛(wèi)星灶，為制定消融方案滅活腫瘤提供了可靠的參考依據(jù)。RFA治療中晚期HCC主要有三大難題：大的腫瘤不易整體滅活；鄰近心膈面、胃腸、膽囊和肝門等外周區(qū)域的腫瘤安全范圍不足，易發(fā)生并發(fā)癥；侵犯鄰近大血管或腫瘤富血供致熱量損失（即“熱沉效應”），造成腫瘤易殘留復發(fā)。對于﹥5cm腫瘤，RFA治療難以獲得根治性療效；易遺漏小衛(wèi)星灶，而造成復發(fā)率高；RFA難以控制轉(zhuǎn)移射頻消融存在導致針道轉(zhuǎn)移、穿刺所致周圍臟器損傷及誘發(fā)肝癌破裂等問題，此外，也不適用于位于影像盲區(qū)的肝癌。（2）微波消融（Microwaveablation，MWA）：我國常用的熱消融方法，在局部療效、并發(fā)癥發(fā)生率以及遠期生存方面與RFA相比都無顯著差異。現(xiàn)在的MWA技術(shù)也能一次性滅活腫瘤。血供豐富的腫瘤，可先凝固阻斷腫瘤主要滋養(yǎng)血管，再滅活腫瘤，可以提高療效。建立溫度監(jiān)控系統(tǒng)可以調(diào)控有效熱場范圍，保證凝固效果。（3）無水乙醇注射（ercutaneousethanolinjection，PEI）：適用于直徑≤3cm以內(nèi)的小肝癌及復發(fā)小肝癌的治療。對﹥3cm以上不適合手術(shù)的肝癌或復發(fā)灶，也可起到姑息治療的作用。臨床上，有的癌灶貼近肝門、膽囊及胃腸道組織，熱消融治療（RFA和MWA）可能容易造成損傷；此時，可以考慮采用PEI或PEI與熱消融并用，以防止并發(fā)癥發(fā)生。RFA與MWA都是通過熱效應使得局部腫瘤組織細胞壞死。MWA導入的能量可能較大，消融的范圍相對更大，不過兩者之間無論是在局部療效和并發(fā)癥，還是生存率方面都無顯著差異。消融治療后應定期觀察病灶壞死的情況，如有病灶殘留，應積極治療，提高消融治療的療效。3．基本技術(shù)要求。（1）特別強調(diào)操作醫(yī)師必須經(jīng)過嚴格培訓和細致負責，治療前，應該全面而充分地評估患者的全身狀況、病情、腫瘤生物學行為（預測可行性及效果，確定治療及聯(lián)合治療措施、步驟）和影像學檢查情況，根據(jù)腫瘤的大小、浸潤范圍、位置等，制定完整的治療方案和策略，保證足夠的安全范圍，盡可能獲得一次性、適形的完全消融治療。（2）強調(diào)選擇適合的影像技術(shù)引導下進行操作，并監(jiān)控治療過程，以保證治療的安全性、準確性和有效性。（3）腫瘤距肝門部肝總管、左右肝管的距離應至少為5mm。不推薦對﹥5cm的病灶單純施行消融治療。對于多個病灶或更大的腫瘤，根據(jù)患者肝功能狀況，采取治療前肝動脈化療栓塞（TACE或TAE）＋射頻聯(lián)合治療明顯優(yōu)于單純的射頻治療。（4）消融范圍應力求包括5mm的癌旁組織，以獲得“安全邊緣”，徹底殺滅腫瘤。對于邊界不清晰、形狀不規(guī)則的浸潤型癌或轉(zhuǎn)移癌灶，在鄰近肝組織及結(jié)構(gòu)條件許可的情況下，建議適當擴大消融范圍。對于血供豐富的腫瘤，可以考慮先凝固阻斷主要滋養(yǎng)血供再消融腫瘤以提高滅活效果。（5）評估局部療效的規(guī)范方法是在消融后1個月左右，治療后1個月，復查肝臟三期CT/MRI掃描，或者超聲造影，以評價消融療效。療效可分為：①完全消融（completeresponse，CR）：經(jīng)肝臟三期CT/MRI掃描或者超聲造影隨訪，腫瘤所在區(qū)域為低密度（超聲表現(xiàn)為高回聲），動脈期未見強化；②不完全消融（incompleteresponse，ICR）：經(jīng)肝臟三期CT/MRI掃描或者超聲造影隨訪，腫瘤病灶內(nèi)局部動脈期有強化，提示有腫瘤殘留。對治療后有腫瘤殘留者，可以進行再次消融治療；若2次消融后仍有腫瘤殘留，視為消融治療失敗，應放棄消融療法，改用其他療法。（6）要有適宜的綜合治療方案和科學合理的隨訪計劃。治療后應定期隨訪復查，以及時發(fā)現(xiàn)可能的局部復發(fā)病灶和肝內(nèi)新病灶，利用經(jīng)皮消融微創(chuàng)安全和簡便易于反復施行的優(yōu)點，有效地控制腫瘤進展。4．消融治療與外科手術(shù)治療≤5cm肝癌的選擇。目前，對于≤5cm的肝癌是首選外科手術(shù)還是經(jīng)皮消融治療，臨床上存在著爭議。數(shù)項臨床前瞻性隨機對照和回顧性比較研究的結(jié)果顯示局部消融治療（主要是RFA與MWA）可以獲得與手術(shù)切除治療小肝癌相近的遠期生存療效；但是兩者相比，外科手術(shù)切除的優(yōu)勢是積累的經(jīng)驗豐富、普及率高和復發(fā)率低，可切除同一解剖區(qū)域內(nèi)多病灶、微小灶及癌栓；而經(jīng)皮局部消融具有并發(fā)癥發(fā)生率低、恢復快和住院時間短的特點。兩項隨機對照研究已顯示消融治療與手術(shù)切除者的生存率并無明顯差別，但在無瘤生存期（DFS）和復發(fā)率方面，手術(shù)具有優(yōu)勢。在臨床實踐中，應該根據(jù)患者的體質(zhì)和肝功能，腫瘤的大小、數(shù)目、位置，本單位的技術(shù)力量以及患者的意愿等，全面考慮后選擇合適的初始治療手段。通常認為，如果患者能夠耐受解剖性肝切除，應首選外科切除，可以同時清除相應肝段或肝葉的微小轉(zhuǎn)移灶，有效地防止術(shù)后復發(fā)。因此，外科治療仍是≤5cm的肝癌治療首選，對于同時滿足局部手術(shù)治療和消融治療指征的≤5cm肝癌，在有條件時還是進行手術(shù)治療，而局部消融可作為手術(shù)切除之外的另一種治療選擇。對于2～3個癌灶位于不同區(qū)域、肝功能差不能進行切除手術(shù)者，包括肝功能Child-PughB級或經(jīng)保肝治療后可達B級者，可以考慮局部消融治療。對于肝臟深部或中央型≤3cm的肝癌，局部消融可以達到手術(shù)切除療效，獲得微創(chuàng)下根治性消融，可以優(yōu)先選擇；對于3～5cm的肝癌，通過選擇適宜的儀器針具、掌握合理的消融技術(shù)和積累一定的治療經(jīng)驗等，可以提高治療效果。一般認為，局部消融后多數(shù)患者還需要采用綜合性輔助治療。目前還缺乏局部消融治療與肝移植、解剖性肝切除術(shù)相比較的研究數(shù)據(jù)。對于體積較大的肝癌（﹥5cm），是否可以多位點或分次消融或開腹或腹腔鏡下消融，也缺乏充分的循證醫(yī)學證據(jù)可供參考，不作推薦。（二）肝動脈介入治療1．基本原則：（1）要求在數(shù)字減影血管造影機下進行；（2）必須嚴格掌握臨床適應證；（3）必須強調(diào)治療的規(guī)范化和個體化。2．適用人群：（1）不能手術(shù)切除的中晚期原發(fā)性肝癌患者；（2）可以手術(shù)切除，但由于其他原因（如高齡、嚴重肝硬化等）不能或不愿接受手術(shù)的患者。對于上述患者，介入治療可以作為非手術(shù)治療中的首選方法。國內(nèi)的臨床經(jīng)驗表明，肝動脈介入治療對于包膜比較完整的巨塊型肝癌和大肝癌具有一定的效果，但是對于可以手術(shù)切除的肝癌，優(yōu)先選擇外科切除。介入治療的主要影響因素有：=1\*GB3①血清AFP水平；②腫瘤病灶是否包膜完整、邊界清楚；③門靜脈有無癌栓。3．適應證。（1）TACE的主要適應證為不能手術(shù)切除的中晚期HCC，無肝腎功能嚴重障礙，包括：①巨塊型肝癌：腫瘤占整個肝臟的比例﹤70%；②多發(fā)結(jié)節(jié)型肝癌；③門靜脈主干未完全阻塞，或雖完全阻塞但肝動脈與門靜脈間代償性側(cè)支血管形成；④外科手術(shù)失敗或術(shù)后復發(fā)者；⑤肝功能分級（Child-Pugh）A或B級，ECOG評分0～2分；⑥肝腫瘤破裂出血及肝動脈-門脈靜分流造成門靜脈高壓出血。（2）肝腫瘤切除術(shù)前應用，可使腫瘤縮小，有利于二期切除，同時能明確病灶數(shù)目；（3）小肝癌，但不適合或者不愿意進行手術(shù)、局部射頻或微波消融治療者；（4）控制局部疼痛、出血以及栓堵動靜脈痿；（5）肝癌切除術(shù)后，預防復發(fā)。4．禁忌證。（1）肝功能嚴重障礙（Child-PughC級）；（2）凝血功能嚴重減退，且無法糾正；（3）門靜脈主干完全被癌栓栓塞，且側(cè)支血管形成少；（4）合并活動性感染且不能同時治療者；（5）腫瘤遠處廣泛轉(zhuǎn)移，估計生存期﹤3個月者；（6）惡液質(zhì)或多器官功能衰竭者；（7）腫瘤占全肝比例≥70%癌灶；如果肝功能基本正常，可考慮采用少量碘油乳劑分次栓塞；（8）外周血白細胞和血小板顯著減少，白細胞﹤3.0×109/L（非絕對禁忌，如脾功能亢進者，與化療性白細胞減少有所不同），血小板﹤60×109/L。七、系統(tǒng)治療（全身治療）HCC治療棘手的重要原因在于同一位患者、同一臟器、同時存在著性質(zhì)截然不同的兩種疾?。簮盒阅[瘤和慢性肝病，往往相互影響，惡性循環(huán)。在我國HCC常見高發(fā)，而大多數(shù)患者具有乙肝和肝硬化背景，起病隱襲、進展迅速，確診時往往已達晚期，不能手術(shù)、消融或TACE治療的患者較多，生存期較短和預后極差；即使可以手術(shù)，術(shù)后復發(fā)率也較高，長期生存率低，因此，十分有必要去積極采用多種方法綜合治療，包括系統(tǒng)治療（systemictherapy，全身治療）。多數(shù)情況下，在肝癌確診時患者常有不同程度的肝功能異常。對于嚴重肝功能不全（Child-PughC級）的患者，僅采取支持對癥治療是最常用和唯一的選擇；肝功能基本正?；蚪咏＃–hild-PughA級或B級），而無手術(shù)、消融或TACE治療指征者，可以進行系統(tǒng)治療?，F(xiàn)有證據(jù)表明，對于沒有禁忌癥的晚期HCC患者，系統(tǒng)治療優(yōu)于支持對癥治療；可以減輕腫瘤負荷，改善腫瘤相關(guān)癥狀和提高生活質(zhì)量，還可延長生存時間和有其他獲益。一般認為，系統(tǒng)治療主要適用于：已經(jīng)發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移的晚期患者；雖為局部病變，但不適合手術(shù)切除、射頻或微波消融和TACE治療，或者局部治療失敗進展者；彌漫型肝癌；合并門靜脈主干癌栓和/或下腔靜脈者。（一）分子靶向藥物治療已知肝癌的發(fā)病機制十分復雜，其發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移與多種基因的突變、細胞信號傳導通路和新生血管增生異常等密切相關(guān)，其中存在著多個關(guān)鍵性環(huán)節(jié)，正是進行分子靶向治療的理論基礎和重要的潛在靶點。分子靶向藥物治療在控制HCC的腫瘤增殖、預防和延緩復發(fā)轉(zhuǎn)移以及提高患者的生活質(zhì)量等方面具有獨特的優(yōu)勢。近年來，應用分子靶向藥物治療HCC已成為新的研究熱點，受到高度的關(guān)注和重視。索拉非尼是一種口服的多靶點、多激酶抑制劑，既可通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）和血小板源性生長因子受體（PDGFR）阻斷腫瘤血管生成，又可通過阻斷Raf/MEK/ERK信號傳導通路抑制腫瘤細胞增殖，從而發(fā)揮雙重抑制、多靶點阻斷的抗HCC作用。多項國際多中心Ⅲ期臨床研究證明，索拉非尼能夠延緩HCC的進展，明顯延長晚期患者生存期，且安全性較好；同時，不同的地域、不同的基線水平和不同的預后因素的HCC患者應用索拉非尼治療都有臨床獲益，療效相似。目前，索拉非尼已相繼獲得歐洲EMEA、美國FDA和我國SFDA等批準，用于治療不能手術(shù)切除和遠處轉(zhuǎn)移的HCC。其常規(guī)用法為400mg，po.Bid；應用時需注意對肝功能的影響，要求患者肝功能為Child-PughA或相對較好的B級；肝功能情況良好、分期較早、及早用藥者的獲益更大。索拉非尼與肝動脈介入治療或系統(tǒng)化療聯(lián)合應用，可使患者更多地獲益，已有一些臨床觀察和研究證實；至于與其他治療方法（手術(shù)、射頻消融和放療等）聯(lián)合應用，正在進行研究。其他新的分子靶向藥物，采用單藥或是聯(lián)合手術(shù)、介入治療和系統(tǒng)化療等手段治療肝癌的臨床試驗也正在陸續(xù)開展。（二）系統(tǒng)化療（全身化療）系統(tǒng)化療（systemicchemotherapy，全身化療）是指主要通過口服、肌肉或靜脈途徑給藥進行化療的方式。早在20世紀50年代起，系統(tǒng)化療就開始用于治療肝癌，是臨床常用的姑息性治療手段。多數(shù)傳統(tǒng)的細胞毒性藥物，包括ADM/EADM、5-Fu、PDD和MMC等，都曾試用于肝癌，但單藥有效率都比較低（一般﹤10%），缺乏高級別的循證醫(yī)學證據(jù)表明具有生存獲益；僅個別研究提示：與BSC相比，含ADM的系統(tǒng)化療可能延長晚期HCC患者總的生存時間；同時，可重復性差，毒副反應明顯，嚴重影響了其臨床應用和療效。因此，多年來有關(guān)研究較少，水平低下，停滯不前。亞砷酸注射液：三氧化二砷（As2O3，亞砷酸）是中藥砒霜的主要成分，我國學者首創(chuàng)應用其注射液（亞砷酸注射液）治療早幼粒細胞白血病，取得了重大突破。2004年，國內(nèi)多中心協(xié)作臨床研究的結(jié)果表明采用亞砷酸注射液治療中晚期原發(fā)性肝癌具有一定的姑息治療作用，可以控制病情進展，改善患者生活質(zhì)量、減輕癌痛和延長生存期，同時不良反應較輕，患者的耐受性較好；因此，亞砷酸注射液已經(jīng)獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）批準增加晚期肝癌的適應證，成為第一個通過多中心臨床研究證明有效而獲得批準治療肝癌的系統(tǒng)化療藥物。在臨床應用時，應注意選擇適當?shù)幕颊?，注意積極防治不良反應，特別是肝腎毒性。（三）FOLFOX方案近年來，奧沙利鉑（OXA）等新一代的化療藥物相繼問世和應用，使得胃腸癌化療進步明顯，預后顯著改善，推動和啟發(fā)了肝癌化療的研究，使肝癌不適合系統(tǒng)化療的傳統(tǒng)觀念受到挑戰(zhàn)和質(zhì)疑。國內(nèi)外已進行了一系列的臨床觀察和Ⅱ期研究，均提示含OXA的方案治療肝癌有效，客觀有效率有所提高，能夠控制病情發(fā)展，減輕癥狀，可能延長生存，因而廣受重視。2010年FOLFOX4方案與單藥ADM對照用于不適于手術(shù)或局部治療的晚期肝癌患者姑息性化療的國際多中心Ⅲ期臨床研究（EACH研究）結(jié)果已經(jīng)公布，已證明含OXA的聯(lián)合化療可以為晚期HCC患者帶來較好的客觀療效、控制病情和生存獲益，且安全性好。該項研究得到了國際國內(nèi)學術(shù)界的高度重視，改變了晚期HCC系統(tǒng)化療長期缺乏標準方案的現(xiàn)狀，引起肝癌治療觀念的重大變革。目前認為，HCC是對含OXA等新型化療方案具有一定敏感性的腫瘤。對于沒有禁忌證的晚期HCC患者，系統(tǒng)化療明顯優(yōu)于一般性支持治療，不失為一種可以選擇的治療方法，其主要適應證：1．合并有肝外轉(zhuǎn)移的晚期患者；2．雖為局部病變，但不適合手術(shù)治療和肝動脈介入栓塞化療者，如肝臟彌漫性病變或肝血管變異；3．合并門靜脈主干或下腔靜脈瘤栓者；4．多次肝動脈栓塞化療（TACE）后肝血管阻塞以及或介入治療后復發(fā)的患者。當然，系統(tǒng)化療應當嚴格掌握臨床適應證，及時評估療效，密切監(jiān)測和防治不良反應。原則上，對于具有以下情況之一的患者不宜進行系統(tǒng)化療：①ECOG﹥2分，Child-Pugh﹥7分；②白細胞﹤3.0×109/L或中性粒細胞﹤1.5×109/L，血小板﹤60×109/L，血紅蛋白﹤90g/L；③肝、腎功能明顯異常，氨基轉(zhuǎn)移酶（AST或ALT）﹥5倍正常值和/或膽紅素顯著升高﹥2倍正常值，血清白蛋白﹤28g/L，肌酐（Cr）≥正常值上限，肌酐清除率（CCr）≥50mi/min；④具有感染發(fā)熱、出血傾