DB32-T 4718-2024 化學(xué)藥品上市后變更質(zhì)量對(duì)比規(guī)范

ICS

.CCS

C

DB

化學(xué)藥品上市后變更質(zhì)量對(duì)比規(guī)范

COMPARISON

CHANGES

CHEMICAL

DRUGS--

發(fā)

布 --

實(shí)

施江蘇省市場(chǎng)監(jiān)督管理局 發(fā)布DB

目 前言

……………………………Ⅲ引言

……………………………Ⅳ1

范圍

…………………………12

規(guī)范性引用文件

……………13

術(shù)語和定義

…………………14

基本要求

……………………25

溶出曲線對(duì)比

………………26

雜質(zhì)譜對(duì)比

…………………47

關(guān)鍵理化指標(biāo)對(duì)比

…………………………5參考文獻(xiàn)…………………………7DB

本文件按照

GB/T

—2020《標(biāo)準(zhǔn)化工作導(dǎo)則第

1

部分：標(biāo)準(zhǔn)化文件的結(jié)構(gòu)和起草規(guī)規(guī)定起草。請(qǐng)注意本文件的某些內(nèi)容可能涉及專利。本文件的發(fā)布機(jī)構(gòu)不承擔(dān)識(shí)別專利的責(zé)任。本文件由江蘇省藥品監(jiān)督管理局提出并歸口。本文件起草單位：江蘇省藥品監(jiān)督管理局審評(píng)中心、江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗(yàn)研究院。本文件主要起草人：孫駿、陳民輝、楊立偉、嚴(yán)菲、崔小紅、黃朝瑜、華蘇、潘文、周樂、于艪。DB

2021

年

1

月，國家藥品監(jiān)督管理局正式發(fā)品上市后變更管理辦行）》，該辦法鼓勵(lì)持有人運(yùn)用新生產(chǎn)技術(shù)、新方法、新設(shè)備、新科技成果，不斷改進(jìn)和優(yōu)化生產(chǎn)工藝，持續(xù)提高藥品質(zhì)量，提升藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性。同時(shí)要求：藥品上市后變更不應(yīng)對(duì)藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生不良影響。2021

年

2

月，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原行）》，該原則強(qiáng)調(diào)化學(xué)藥品上市后變更原料藥生產(chǎn)工藝、變更制劑所用原料藥的供應(yīng)商、變更制劑中的輔料、變更制劑生產(chǎn)工藝、變更生產(chǎn)批量、增加規(guī)格、變更生產(chǎn)場(chǎng)地等七種情形，如涉及部分微小變更、中等及以上變更情形的應(yīng)進(jìn)行變更前后的質(zhì)量對(duì)比研究，并明確重點(diǎn)比較變更前后樣品的溶出曲線、雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化指標(biāo)等，且應(yīng)符合相關(guān)指導(dǎo)原則的要求?！丁秶宜幤繁O(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心已經(jīng)制定學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原普通口服固體制《《劑溶出曲線測(cè)定與比較指導(dǎo)原

普通口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原指導(dǎo)原則，但這些指導(dǎo)原則有些時(shí)間太久，與現(xiàn)在技術(shù)要求差異較大；有些指導(dǎo)原則是針對(duì)新藥申請(qǐng)或一致性評(píng)價(jià)等專項(xiàng)任務(wù)，與藥品上市后變更要求不完全相符。在技術(shù)審評(píng)的過程中會(huì)出現(xiàn)審評(píng)員與申請(qǐng)人對(duì)質(zhì)量對(duì)比研究工作理解不一致的情形，在一定程度上影響了審評(píng)的進(jìn)度和申請(qǐng)產(chǎn)品的上市時(shí)間。因此，本文件在現(xiàn)有指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上規(guī)范并明確化學(xué)藥品上市后變更的質(zhì)量對(duì)比研究要求，重點(diǎn)明確變更前后樣品的溶出曲線、雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化指標(biāo)對(duì)比研究要求，以規(guī)范研究工作的操作細(xì)則、統(tǒng)一的技術(shù)審評(píng)尺度，保證審評(píng)的客觀公正性。DB

化學(xué)藥品上市后變更質(zhì)量對(duì)比規(guī)范

范圍本文件規(guī)定了化學(xué)藥品上市后變更質(zhì)量對(duì)比研出曲線、雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化指標(biāo)要求。本文件適用于化學(xué)藥品上市后部分微小變更、中等及以上變更類別下開展的質(zhì)量對(duì)比研出曲線、雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化指標(biāo)動(dòng)。

規(guī)范性引用文件下列文件中的內(nèi)容通過文中的規(guī)范性引用而構(gòu)成本文件必不可少的條款。其中，注日期的引用文件，僅該日期對(duì)應(yīng)的版本適用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版括所有的修改用于本文件。[ICH

M7（R2）評(píng)估和控制藥物中

DNA

反應(yīng)突質(zhì)以限制潛在致癌風(fēng)ASSESSMENT[AND

DNA

（MUTAGENIC

RISK）國際協(xié)調(diào)理事會(huì)（ICH）2023

年

4

月

3

日發(fā)布]ICH

Q3A（R2)新原料藥中的雜

NEW

DRUG

[國際協(xié)調(diào)理事ICH）2006

年

10

月

25

日發(fā)布]ICH

Q3C（R8)雜質(zhì)：殘留溶劑的指導(dǎo)原則（：

國際協(xié)調(diào)理事會(huì)（ICH）2021

年

4

月

22

日發(fā)布]ICH

Q3D（R2)元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則（

ELEMENTAL

國際協(xié)調(diào)理事會(huì)（ICH）2022年

4

月

26

日發(fā)布]已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原出曲線研究的問家藥品監(jiān)督管理局2022

年第

39

化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心

2005

年

3

月

18

日發(fā)

術(shù)語和定義下列術(shù)語和定義適用于本文件。.化學(xué)藥品上市后變更

CHANGES

CHEMICAL

DRUGS化學(xué)藥品注冊(cè)批準(zhǔn)證明文件及其附件載明的技術(shù)內(nèi)容和相應(yīng)管理信息等注冊(cè)管理事項(xiàng)變更，以及藥品生產(chǎn)許可證載明的許可事項(xiàng)和登記事項(xiàng)等生產(chǎn)監(jiān)管事項(xiàng)變更。.質(zhì)量對(duì)比研究

COMPARISON

STUDY通過選取合適的對(duì)照樣品，采用合理、有效、可信的檢測(cè)方法，對(duì)具有代表性的樣品進(jìn)行全面對(duì)比研究。.關(guān)鍵理化指標(biāo) KEY

PHYSICOCHEMIAL

藥品質(zhì)量控制中與關(guān)鍵質(zhì)量相關(guān)的物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)的指標(biāo)。DB

、熔、粒、晶、含、酸、崩解（溶散）時(shí)

基本要求.

對(duì)比項(xiàng)目..

變更事項(xiàng)和質(zhì)量對(duì)比研究結(jié)果決定變更管理分類。..質(zhì)量對(duì)比研究中設(shè)置的對(duì)比項(xiàng)目應(yīng)具有合理性、檢測(cè)方法專屬性及控制水平與當(dāng)前技術(shù)要求符合性。..

對(duì)比項(xiàng)目應(yīng)涵蓋當(dāng)前國家標(biāo)準(zhǔn)中收載的檢驗(yàn)項(xiàng)目，同時(shí)應(yīng)當(dāng)根據(jù)影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵屬性以及當(dāng)前技術(shù)要求，在內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增加考察項(xiàng)目，如雜質(zhì)譜、溶出曲線等，原料藥還應(yīng)考慮晶型、粒度等關(guān)鍵理化指標(biāo)等安全性指標(biāo)和影響制劑功能的指標(biāo)。.

研究方法針對(duì)對(duì)比項(xiàng)目，根據(jù)產(chǎn)品特性和相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則科學(xué)設(shè)計(jì)試驗(yàn)，各項(xiàng)研究均應(yīng)符合相關(guān)指導(dǎo)原則的要求。.

研究樣品..

應(yīng)采用商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模樣品，如果采用中試規(guī)模樣品，應(yīng)提供充分的依據(jù)。..

選擇變更前樣品的代表批次，如臨床試驗(yàn)批、BE

批或其他代表性批次。..

對(duì)于需要進(jìn)行體內(nèi)等效性研究的，建議選擇參比制劑。..

宜用變更后的產(chǎn)品與變更前的產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比研究。..

因各種原因無變更前產(chǎn)品，可采用變更前產(chǎn)品的歷史數(shù)據(jù)與變更后產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比研究，但要求數(shù)據(jù)完整準(zhǔn)確，且與變更后產(chǎn)品有可比性。..

無變更前數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)不符合要求，首選采用參比制劑或原研品進(jìn)行對(duì)比研究。..

無參比制劑或原研品，也可與市售主流產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比研究，但應(yīng)提供充足的理由和依據(jù)。..

無法開展對(duì)比研究，則應(yīng)參考針對(duì)新產(chǎn)品的要求進(jìn)行研究申報(bào)。

溶出曲線對(duì)比.

適用事項(xiàng)普通口服固體制劑、口服緩控釋制劑、腸溶制劑等上市后變更中的以下情形：）

制劑處方中輔料生產(chǎn)批量生產(chǎn)工藝變更；B）

制劑所用原料藥的供應(yīng)商變更；）

制劑生產(chǎn)場(chǎng)地變更；D）

可能影響制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性的原料藥的晶型、粒度等情況的變更；）

增加規(guī)格等。.

對(duì)比研究..

選擇方法研究方法應(yīng)根據(jù)不同情況進(jìn)行選擇。）

國內(nèi)已發(fā)布的個(gè)藥指導(dǎo)原則規(guī)定了溶出曲線研究的，應(yīng)按個(gè)藥指導(dǎo)原則執(zhí)行，個(gè)藥指導(dǎo)原則未DB

明確部分按上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原出曲線研究的問行。B）

如變更前產(chǎn)品為基于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)等豁免生物等效性試驗(yàn)上市的藥物，變更后仍應(yīng)符合相關(guān)的豁免原，ICH

M9

）

注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中的溶出度檢查方法應(yīng)在注冊(cè)上市時(shí)進(jìn)行了科學(xué)的研究。優(yōu)先選擇注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中溶出度檢測(cè)方法；有些上市較早的口服固體制劑的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中沒有溶出度檢查項(xiàng)，申請(qǐng)人在進(jìn)行變更時(shí)，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的研究，擬定合理的檢測(cè)方法。D）

受濃度梯度的影響，不同規(guī)格藥物的體外溶出曲線可能不相似，如能夠證明該結(jié)果僅與原料藥的特性溶解度有關(guān)，與制劑的處方和工藝無：參比制劑各規(guī)格間也存在類似的溶出曲線等），則可以在相同劑量下進(jìn)行溶出曲線對(duì)：采用

2

片

5

MG

規(guī)格與

1

片

10

MG

規(guī)格進(jìn)行對(duì)..

選擇溶出介質(zhì)溶出介質(zhì)的選擇應(yīng)符合以下要求。）

至少在三種溶出介

MOL/L

鹽酸或

PH1.2

鹽酸、PH4.5

緩沖液、PH6.8

緩沖進(jìn)行研究。B）

如標(biāo)準(zhǔn)介注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)所用介以上介質(zhì)不同，應(yīng)增加在標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)中的溶出曲線研究。）

對(duì)于溶解度受

PH

值影響較大的藥物，還應(yīng)在更多種

PH

值的溶出介質(zhì)中進(jìn)行考察。溶出介質(zhì)的配制建議參通口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原行。D）

某些標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)中可能含有少量表面活性劑，除標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)外，其余介質(zhì)通常不建議添加表面活性劑，應(yīng)提供不加表面活性劑的溶出曲線研究數(shù)據(jù)，并進(jìn)行相似性評(píng)估。如變更前后溶出曲線不相似，應(yīng)考慮進(jìn)行生物等效性研究。）

腸溶制劑的溶出介質(zhì)：可先在

MOL/L

鹽酸或

PH1.2鹽酸中考察

2

H，然后再在PH

緩沖液中考察藥物釋放情況。另外

，還宜考察在

PH

介質(zhì)中的釋放情況。如標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)與以上介質(zhì)不同，應(yīng)增加在標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)中的溶出曲線研究。..

選擇溶出介質(zhì)的體積、溫度建

議

溶

出

介

質(zhì)

的

體

積

采

用

900

ML

或

更

議

使

用

注

冊(cè)

標(biāo)

準(zhǔn)

所

選

擇

的

體

積

，若

體

積

不

符

合

應(yīng)

說

明理由，溫度為

37

℃。..

選擇裝置及轉(zhuǎn)速可采用籃法

，轉(zhuǎn)速為

100

R/MIN，或槳法

，轉(zhuǎn)速

50

R/MIN。如在槳法

50

R/MIN

觀察到高變異或堆積效應(yīng)，推薦使用籃法

100

R/MIN。如經(jīng)過充分論證，也可考慮使用其他方如，使用沉降籃或其他適當(dāng)方

決

堆

積

效

應(yīng)

等

問

題，應(yīng)

提

供

全

部

的

試

驗(yàn)

結(jié)

果

。

某

些

標(biāo)

準(zhǔn)

介

質(zhì)

的

轉(zhuǎn)

速

可

能

與

以

上

不

同，除

標(biāo)

準(zhǔn)

介

質(zhì)外，其余介質(zhì)通常不宜調(diào)整轉(zhuǎn)速。..

選擇樣品數(shù)量每次溶出曲線測(cè)定樣品應(yīng)使用至少

12

個(gè)制劑單位。..

取樣點(diǎn)選擇應(yīng)在完全相同的條件下對(duì)變更前后樣品的溶出曲線進(jìn)行測(cè)定，兩條曲線的取樣點(diǎn)應(yīng)相同。）

可選擇有代表性的取樣點(diǎn)

，如

：在

5

MIN、10

MIN、15

MIN、20

MIN、30

MIN、45

MIN、60

MIN、90

MIN、120

MIN

取議可根據(jù)產(chǎn)品特性選擇），或采用其他適宜的時(shí)間間隔取樣，直到藥物溶出DB

90%以上或達(dá)到溶出平出平臺(tái)是指連續(xù)3個(gè)時(shí)間點(diǎn)任意兩點(diǎn)之間溶出量相差不超過5%，如連續(xù)3個(gè)時(shí)間點(diǎn)溶出量均在30%^35%之2 44B）

15

MIN及注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中的取樣時(shí)間為必須的取樣點(diǎn)，高溶解性藥物首個(gè)取樣點(diǎn)不超過

10

2 44）

對(duì)

于

緩

控

釋

制

劑

，可

選

擇

有

代

表

性

的

取

樣

點(diǎn)

，如

在

1

H、

H、

H取

可

根

據(jù)

產(chǎn)

品

特

性

選

擇

適宜的取樣

H后每間隔

2

H取樣，或采用其他適宜的時(shí)間間隔取樣，直至藥物釋放

80%以上或達(dá)到溶出平臺(tái)。D）

對(duì)于腸溶制劑，可在

MOL/L

鹽酸或

PH1.2

鹽酸中考察

2

H，在緩沖液中

5

MIN、10

MIN、15

MIN、20

MIN、30

MIN、45

MIN、60

MIN、90MIN、120

MIN取議根據(jù)產(chǎn)品特性選擇），或采用其他適宜的時(shí)間間隔取樣，直至藥物釋放

80%以上或達(dá)到溶出平臺(tái)。..

溶出曲線相似性計(jì)算應(yīng)采用所有的取樣點(diǎn)數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算，不應(yīng)挑選數(shù)如，跳過一個(gè)取樣點(diǎn)的數(shù)據(jù)選擇后面的取樣點(diǎn)數(shù)據(jù)），同時(shí)應(yīng)符合計(jì)算相似性的要求，并論證其合理性。）

當(dāng)

采

用

非

模

型

依

賴

的

相

似

因

子

法

計(jì)

算

相

似

性

時(shí)

，藥

物

溶

出

量

超

過

85%

的

取

樣

點(diǎn)

或

平

臺(tái)

期

取

樣點(diǎn)不超過一個(gè)，即兩個(gè)樣品中任何一個(gè)樣品的溶出量超過

85%

或達(dá)到平臺(tái)期后，不再計(jì)算后面的取樣點(diǎn)數(shù)據(jù)

。

第一個(gè)取樣點(diǎn)的溶出量相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差不超過

20%，其余時(shí)間點(diǎn)的

溶

出量相

對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差不超過10%。B）

當(dāng)受試制劑和參比制劑在

15

MIN溶出量均≥85%時(shí)，無需進(jìn)行

F2

的比較。）

當(dāng)批內(nèi)藥物溶出量的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差不符合非模型依賴的相似因子法的要求時(shí)，可采用非模型依F2賴多變量置信區(qū)間法、

法、模型依賴法等方法計(jì)算相似性，取樣點(diǎn)規(guī)則同上F2.

對(duì)比結(jié)果..

當(dāng)兩條溶出曲線相似因子（F2）數(shù)值不小于

50

時(shí)，可認(rèn)為溶出曲線相似。..

當(dāng)受試制劑和參比制劑在

15

MIN

的溶出量均≥85%

時(shí)，可認(rèn)為溶出曲線相似。..

當(dāng)采用其他方法計(jì)算相似性時(shí)，應(yīng)在使用時(shí)給予充分論證，并符合相似性要求，如采用非模型依賴多變量置信區(qū)間法，受試制劑的置信區(qū)間上限小于或等于參比制劑的相似性限度等。

雜質(zhì)譜對(duì)比.

適用事項(xiàng)適用于以下情形：）

原料藥生產(chǎn)工藝生產(chǎn)批量變更；B）

制劑處方中輔料生產(chǎn)工藝生產(chǎn)批量變更；）

制劑所用原料藥的供應(yīng)商變更；D）

原料藥或制劑的生產(chǎn)場(chǎng)地變更；）

增加規(guī)格等。.

對(duì)比研究..

選擇方法研究方法應(yīng)根據(jù)不同情況進(jìn)行選擇。）

雜質(zhì)控制方法不變。當(dāng)變更前后的雜質(zhì)控制方法不發(fā)生改變時(shí)，對(duì)變更前的雜質(zhì)檢測(cè)方法經(jīng)過方法學(xué)驗(yàn)證或確認(rèn)后，可直接用于雜質(zhì)質(zhì)量對(duì)比分析。DB

B）

雜質(zhì)控制方法有變更。當(dāng)變更前后雜質(zhì)控制方法發(fā)生改變時(shí)，首先應(yīng)對(duì)檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全面比對(duì)，說明檢測(cè)方法的差異點(diǎn)，并說明變更的理由。譬如工藝及合成路線變化帶來的殘留溶劑控制、工藝雜質(zhì)控制不一致等。其次，應(yīng)進(jìn)行試驗(yàn)比較研究，說明新方法經(jīng)驗(yàn)證或確認(rèn)不但能較好地控制變更后產(chǎn)品質(zhì)量，也能對(duì)變更前樣品中主要雜別是降解雜質(zhì)和或毒性雜行很好的檢測(cè)。）

無雜質(zhì)控制方法。有些上市較早的產(chǎn)品在法定標(biāo)準(zhǔn)中無雜質(zhì)控制項(xiàng)目的，原則上申請(qǐng)人在進(jìn)行變更時(shí)，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的研究，擬定合理的雜質(zhì)檢測(cè)方法，并依據(jù)變更前多批次樣品數(shù)據(jù)制定合理限度。對(duì)于雜質(zhì)檢測(cè)方法的建立及方法學(xué)驗(yàn)證宜參考有關(guān)指導(dǎo)原則和技術(shù)要求。..

選擇樣品數(shù)量變更前后樣品選擇如下：）

變

更

前：按

相

關(guān)

的

指

導(dǎo)

原

則

或

技

術(shù)

要

求

進(jìn)

行

檢

測(cè)

的

1^3批

樣

品，如

標(biāo)

準(zhǔn)

中

無

雜

質(zhì)

控

制

規(guī)

定，也可對(duì)變更前多批次樣品進(jìn)行檢測(cè)，并統(tǒng)計(jì)雜質(zhì)范圍；B）

變更后：按相關(guān)的指導(dǎo)原則或技術(shù)要求進(jìn)行檢測(cè)的1^3批樣品。.

對(duì)比結(jié)果當(dāng)對(duì)比研究結(jié)果符合以下條件時(shí)，可認(rèn)為雜質(zhì)譜一致：）

變更后已有雜質(zhì)及雜質(zhì)總量均在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的限度內(nèi)，如標(biāo)準(zhǔn)中無規(guī)定，應(yīng)在原工藝生產(chǎn)的多批產(chǎn)品測(cè)定范圍內(nèi)；B）

新使用的溶劑殘留量符學(xué)藥物有機(jī)溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原

ICH

Q3C等的有關(guān)規(guī)定；）

合成工藝路線帶來的雜質(zhì)殘留溶劑差異應(yīng)有專門的說明，新增雜質(zhì)未高學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原ICH

Q3A等規(guī)定的鑒定限度；D）

新的無機(jī)雜質(zhì)符學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原ICH

Q3D等的有關(guān)要求；）

致突變雜質(zhì)按照ICH

M7進(jìn)行考察，必要時(shí)進(jìn)行控制。

關(guān)鍵理化指標(biāo)對(duì)比.

適用事項(xiàng)適用于以下情形：）

原料藥生產(chǎn)工藝生產(chǎn)批量變更；B）

制劑處方中輔料生產(chǎn)工藝生產(chǎn)批量變更；）

制劑所用原料藥的供應(yīng)商變更；D）

原料藥或制劑的生產(chǎn)場(chǎng)地變更；）

增加規(guī)格等。.

對(duì)比研究..

確定指標(biāo)應(yīng)根據(jù)各變更事項(xiàng)，確定關(guān)鍵理化指標(biāo)：）

對(duì)于原料藥，關(guān)鍵理化指標(biāo)包括性狀、含量等項(xiàng)目根據(jù)藥品質(zhì)量屬性、品種性質(zhì)，另考慮選擇熔點(diǎn)、粒徑、晶型、吸濕性等項(xiàng)目；B）

對(duì)于固體制劑，關(guān)鍵理化指標(biāo)包括性狀、崩限溶出度釋放度、水分干燥失重、粒DB

度、均勻性、含量等項(xiàng)目；）

對(duì)于液體制劑，關(guān)鍵理化指標(biāo)包括性狀、澄清度、PH值、相對(duì)密度、含量等項(xiàng)目；D）

對(duì)于注射劑，除考慮以上項(xiàng)目外，還應(yīng)考慮可見異物、不溶性微粒、滲透壓等安全性指標(biāo)；）

其他劑型，應(yīng)根據(jù)各劑型的特殊性，參照有關(guān)指導(dǎo)原則和技術(shù)要求考察相關(guān)的理化指標(biāo)。..

選