胃癌姑息治療修改版

胃癌姑息治療修改版Her2IHC2+/FISH+,IHC3+進(jìn)展期胃癌患者行姑息化療意義明確可延長生存近一年二、姑息一線治療:獲益肯定胃癌姑息化療藥物選擇原則療效穩(wěn)定可靠,生存獲益明顯有堅(jiān)實(shí)得循證醫(yī)學(xué)證據(jù)一般采用聯(lián)合用藥充分考慮“利弊”(療效與副作用)二、姑息一線治療:選藥原則胃癌姑息化療常用藥物(2000年前)

5-Fu、絲裂霉素、依托泊甙、順鉑、多柔比星、表柔比星

上訴藥物得組合方案包括:FAM、FAMTX、EAP、ELF、CF、ECF經(jīng)過多項(xiàng)Ⅲ期臨床研究對比,CF方案高效、低毒,得到廣泛應(yīng)用,歐洲研究確定ECF方案療效更高,但毒性限制其使用二、姑息一線治療:常用藥物、方案二、姑息一線治療:CF、ECF由來研究名稱化療方案病例數(shù)RR(105%)P值中位生存時(shí)間P值EORTC1991FAMFAMTX103105941<0、000129w42w0、004MSKCC1992FAMTXEAP30303320NS7、3m6、1mNSMRC

1997FAMTXECF10811121450、0025、7m8、9m0、009EORTC2000FAMTXELFCF13313213412920NS6、7m7、2m7、2mNSJCOG920520035-FuFPUFTM1051057012366<0、00017、17、36NS胃癌姑息化療常用藥物(2000年后新藥涌現(xiàn))卡培她濱:ML17032、REAL-2奧沙利鉑:REAL-2、G-SOX多西紫杉醇:V325替吉奧S-1:SPIRITS(日本)、START(日本)、SC-101(中國)、FLAGs(西方)伊立替康CPT-11:V306、JCOG

9912、TOP-002(更推薦用于二線化療)二、姑息一線治療:常用藥物、方案CF方案XP方案CS方案SOX方案XELOX方案FOLFOX方案雙藥聯(lián)合化療:CF方案(順鉑聯(lián)合5-Fu)就是重要得基礎(chǔ)方案,可被類似藥物替代臨床試驗(yàn)多以CF方案為對照組進(jìn)行研究

二、姑息一線治療:CF就是基礎(chǔ)二、姑息一線治療:XP方案希羅達(dá)替代5-Fu:XP方案療效更佳、證據(jù)充分、全球結(jié)果一致、治療劑量窗充足、毒性反應(yīng)低ML17032研究:國際多中心III期臨床研究

研究名稱化療方案病例數(shù)RR(%)P值中位生存時(shí)間(月)P值ML17032XPFP16015641290、0310、59、30、27二、姑息一線治療:CS方案替吉奧替代5-Fu:CS方案全球研究存在不均一性,亞洲人群療效好重要代謝酶細(xì)胞色素P4502A6(CYP2A6)人種分布差異明顯

中國人群:III期隨機(jī)對照研究SC-101證實(shí)有效,推薦選用

研究名稱化療方案病例數(shù)RR(%)P值中位生存時(shí)間(月)P值SPIRITS2008(亞洲)S-1CS(S-1+CDDP001811130、04SC-1012008(中國)S-1CSCF77747324、737、819、20、021(CS

vs

CF)8、914、410、30、038(CS

vs

CF)FLAGs2010(西方)CSCF52752629、131、90、48、67、90、2CS方案相關(guān)臨床研究(東西方存在差異)二、姑息一線治療:CS方案二、姑息一線治療:OXP代替DDP奧沙利鉑替換順鉑FOLFOX6方案、XELOX方案均有II期臨床研究證實(shí),無III期研究SOX方案:臨床目前常用,一項(xiàng)III期臨床研究G-SOX證實(shí)可替代SP方案

SOX（n=318）

SP（n=324）二、姑息一線治療:SOX方案G-SOX研究:SOX

vs

SP

主要終點(diǎn)PFS達(dá)到,SOX方案高效、低毒,可以考慮替代SP方案,作為進(jìn)展期胃癌化療得一線方案【緩解率】大家學(xué)習(xí)辛苦了，還是要堅(jiān)持繼續(xù)保持安靜二、姑息一線治療:三藥方案CF方案CF+E方案EOFCF+D方案EOX以CF方案為基礎(chǔ)得三藥化療方案

ECXCF方案:順鉑+5-FuECF方案歐洲常用二、姑息一線治療:ECF方案研究化療方案病例數(shù)中位生存時(shí)間(月)P值Webb

et

al、

JCO

1997Waters

et

al、

BJC

1999FAMTXECF1301266、18、70、0005Ross

et

al、

JCO

2002

MCFECF2852898、79、40、315ECF方案毒副作用較CF方案大,3/4度中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率>30%,并有心臟毒性ECF方案得改良方案:REAL2研究卡培她濱與5-Fu、奧沙利鉑與順鉑可替換二、姑息一線治療:ECF改良方案

EOX方案有效率更高,生存期更長,且

嚴(yán)重粒缺更低ECFN=263ECXN=250EOFN=245EOXN=244P值:ECF

vs

EOXRR(%)414642481

year

OS

(%)37、740、840、446、8OS

(mo)9、99、99、311、20、025二、姑息一線治療:DCF方案化療方案DCFN=221CFN=224P值RR(%)37250、01PFS(mo)5、63、70、0004OS(mo)9、28、60、02DCFCFG3-4>G3%G3-4>G3%白細(xì)胞降低1818212657中性粒細(xì)胞減少144657031貧血40185726血小板減少1783013胃炎46216127腹瀉4319188感染2813167感覺神經(jīng)異常17863DCF方案:V325研究高效、高毒后續(xù)許多研究探索改良DCF方案降低其毒性新化療方案選擇:START研究(S-1

vs

DS)二、姑息一線治療:DS方案DOC+S-1S-1G3/4(>G3%)G3/4(>G3%)白細(xì)胞59/9(21、9)6/2(2、6)中性粒細(xì)胞減少44/46(29、0)11/2(4、2)血小板2/2(1、3)2/0(0、6)血紅蛋白30/3(10、6)20/1(6、7)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少8/1(2、9)0/0(0、0)AST1/1(0、6)6/0(1、9)ALT3/0(1、0)4/0(1、3)膽紅素3/1(1、3)4/1(1、6)惡心17/0(5、5)10/0(3、2)嘔吐8/1(2、9)6/1(2、2)腹瀉9/0(2、9)14/1(4、8)治療相關(guān)死亡1(0、3%)0(0、0%)在S-1得基礎(chǔ)上添加多西她賽改善OS、PFS和RR,但也導(dǎo)致血液學(xué)毒性增加進(jìn)展期胃癌姑息一線化療方案:雙藥vs三藥？雙藥聯(lián)合毒性更低,新方案RR提高,OS延長小樣本II期研究對比提示三藥無優(yōu)勢,暫無大型臨床試驗(yàn)結(jié)果身體條件適合患者可考慮三藥方案充分考慮“利弊得失”,一般推薦雙藥二、姑息一線治療:推薦雙藥分子靶向治療藥物應(yīng)用:ToGA研究HER2-陽性

進(jìn)展期胃癌患者

(n=584)5-FU或卡培她濱a

+順鉑(n=290)R

a由研究者得判別來選擇

5-FU或卡培她濱a

+順鉑+赫賽汀(n=294)

分層因素局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性胃體部vs胃食管連接部可測量vs不可測量ECOG評(píng)分0-1vs2卡培她濱vs5-FU全球、多中心、隨機(jī)、開放III期臨床研究

3807位患者接受篩選810HER2-陽性(22、1%)二、姑息一線治療:分子靶向治療ToGA研究:主要研究終點(diǎn)OS時(shí)間(月)294290277266246223209185173143147117113909064714756324324301621141371266540100011、113、80、00、10、20、30、40、50、60、70、80、91、0024681012141618202224262830323436FC+TFC事件167

182HR0、7495%CI0、60,0、91p值0、0046中位

OS13、8

11、1處于風(fēng)險(xiǎn)得患者數(shù)二、姑息一線治療:分子靶向治療IHC2+/FISH+或IHC3+患者得OS(探索性分析)1131、00、80、60、40、20、0363432302826242220181614121086420時(shí)間(月)11、816、0FC+TFC事件120

136HR0、6595%CI0、51,0、83中位

OS16、0

11、80、10、30、50、70、921819840531242011228218196170170141142112122

9610075845365395128100039202813處于風(fēng)險(xiǎn)得患者數(shù)二、姑息一線治療:分子靶向治療二、姑息一線治療:分子靶向治療ToGA研究中赫賽汀心臟毒性(不顯著)赫賽汀治療注意事項(xiàng):使用前及使用過程中評(píng)估心功能出現(xiàn)顯著左室功能減退考慮停藥不推薦與蒽環(huán)類等有潛在心臟毒性藥物聯(lián)用心臟不良事件,n(%)XP/FPN=290曲妥珠單抗+XP/FPN=294

心衰

G3-42(<1)1(<1)LVEF下降,無癥狀(基線及每12周檢測)<50%<50%及下降≥10%2(1、1)2(1、1)14(5、9)11(4、6)致死性事件2(<1)2(<1)胃癌赫賽汀治療得歐盟標(biāo)準(zhǔn)0FISH+–可接受赫賽汀治療IHC腫瘤標(biāo)本二、姑息一線治療:赫賽汀適應(yīng)癥+1+2+30-2最佳支持治療≥2分或存在全身化療禁忌PS評(píng)分進(jìn)展期胃癌患者一線治療Her-2檢測陰性曲妥珠單抗+化療(XP/FP)FP及其替代方案,身體條件允許者可加多西紫杉醇或表阿霉素三藥聯(lián)合方案IHC2+/FISH+IHC3+二、姑息一線治療:選擇程序三、姑息二線治療:效果肯定二線化療作用得到廣泛認(rèn)同德國AIOⅢ期研究(2011年):小樣本僅40例,伊立替康單藥組較最佳支持治療OS延長(4、0m

vs

2、4m)韓國一項(xiàng)多中心Ⅲ期臨床研究(2012年)確定二線化療地位英國COUGAR-02研究(2014年)三、姑息二線治療:DTXor

CPT-11韓國研究:隨機(jī)入組PF方案一線化療失敗進(jìn)展期胃癌患者202例,69例給予最佳支持治療BSC,試驗(yàn)組133例給予單藥化療SLC(多西她賽或伊立替康)

OS:BSC

3、8月vs

SLC

5、3月p=0、007多西紫杉醇5、2月伊立替康6、5月單藥化療耐受性好三、姑息二線治療:DTX英國COUGAR-02研究:隨機(jī)入組PF方案一線化療或輔助治療短期失敗進(jìn)展期食管胃食管結(jié)合部及胃腺癌患者168例,84例最佳支持治療,84例多西紫杉醇單藥化療OS:BSC

3、6月vs多西組5、2月p=0、01化療組癥狀控制更好,毒性耐受可三、姑息二線治療:選藥原則二線化療方案選擇？紫杉醇vs伊立替康？

日本Ⅲ期臨床試驗(yàn)WJOG4007,頭對頭比較伊立替康或周劑量紫杉醇(wPTX)二線化療療效,OS無差異(8、4月vs

9、5月,

p=0、38)

單藥vs聯(lián)合方案？PF及類似方案治療失敗后二線治療暫無Ⅲ期研究報(bào)道聯(lián)合方案情況。一項(xiàng)日本研究納入S-1治療失敗患者二線行伊立替康聯(lián)合順鉑雙周方案BIRIP方案與伊立替康單藥治療對比,聯(lián)合組PFS延長,OS無差異三、姑息二線治療:分子靶向治療二線治療新進(jìn)展:抗血管生成治療新藥應(yīng)用

(VEGFR-2單抗Ramucirumab

IMC-1121B)

2項(xiàng)全球多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)REGARD研究:確定Ramucirumab單藥有效RAINBOW研究:聯(lián)合紫杉醇療效可喜三、姑息二線治療:Ram暫不推薦研究名稱化療方案病例數(shù)中位無進(jìn)展生存時(shí)間(月)P值中位生存時(shí)間(月)P值REGARDRamucirumab安慰劑2381172、11、3<0、00015、23、80、047RAINBOWRAM+wPTXwPTX3303354、42、9<0、00019、67、40、017Ramucirumab單抗FDA批準(zhǔn)上市應(yīng)用于進(jìn)展期胃癌二線治療

RAINBOW亞組分析示亞洲人群獲益不明顯,需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)驗(yàn)證三、姑息二線治療:選藥原則二線治療方案選擇原則:根據(jù)一線治療情況,若一線治療結(jié)束6個(gè)月后進(jìn)展,特別就是大于1年進(jìn)展者可考慮原方案治療一線治療含鉑方案失敗患者,紫杉醇類及伊立替康單藥就是推薦方案若一線治療未使用含鉑方案患者可考慮聯(lián)合鉑類治療抗血管生成分子靶向藥物新藥值得期待四、姑息三線化療繼續(xù)化療療效不佳,緩解率小于5%

多種新藥在進(jìn)行臨床試驗(yàn),鼓勵(lì)參加臨床試驗(yàn)我國自主開發(fā)新型VEGFR酪氨酸激酶抑制劑阿帕替尼(YN968D1)

完成II期、Ⅲ期研究根據(jù)患者情況具體選擇,體力差者行最佳支持治療四、姑息三線治療:阿帕替尼組織學(xué)確認(rèn)轉(zhuǎn)移性胃癌,且接受至少兩次化療后失敗年齡18-70歲PS0-1足夠肝腎骨髓功能可測量疾病N=144A組，安慰劑組（n=48）C組,425mg阿帕替尼BID（n=46）主要終點(diǎn)PFS*RB組,850mg阿帕替尼QD（n=47）主要終點(diǎn);PFS次要終