醫(yī)療行業(yè)IgA腎病全景分析報告：國內百萬級患者基數(shù)IgAN掘金啟航

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S1：IgA腎病病理、發(fā)病機制、現(xiàn)有治療簡介2：IgA腎病創(chuàng)新療法機制及對應管線3：投資建議：關注在研布局進度領先企業(yè)4：風險提示IgA腎?。阂訧gA沉積為特征的腎小球疾病

IgA腎病主要特征為免疫球蛋白A（IgA）在腎臟中的積聚，無癥狀血尿伴不同程度的蛋白尿是最常見的臨床表現(xiàn)，疾病多始發(fā)于青壯年，20-40歲患者占比約80%。IgA腎病是我國最常見的原發(fā)性腎小球疾病，占原發(fā)性腎病約35%-50%。從患者數(shù)來看，據(jù)沙利文報告數(shù)據(jù)全球IgA腎病患者人數(shù)由2015年的880萬人增加至2020年的930萬人，其中我國約占220萬人；預計2030年全球患病人數(shù)達到1020萬人，中國約達240萬人。在美國IgA腎病屬于罕見病，患者基數(shù)不大，僅約13萬-15萬患者數(shù)，相比之下，我國確診為IgA腎病的存量患者數(shù)百萬級別群體基數(shù)龐大。圖表1：IgA腎病病理學概覽3資料：《NovelTreatmentParadigms:PrimaryIgANephropathy》，平安證券研究所IgA腎病發(fā)病機制：“多重打擊假說”

IgA腎病的“多重打擊假說”。IgA腎病的發(fā)病機制尚未明確，目前被廣泛接受的理論認為，IgA腎病是多種機制共同導致的，而非單一機制，被稱為“多重打擊假說”。此假說有4個環(huán)節(jié)①腎小球IgA屬于IgA1亞類，表現(xiàn)為不完全糖基化（半乳糖缺陷型IgA1，Gd-IgA1），首個環(huán)節(jié)為遺傳決定的致病性Gd-IgA1產生并積聚；②免疫系統(tǒng)合成針對這些Gd-IgA1的抗體；③自身抗體與IgA1結合形成免疫復合物；④免疫復合物在腎小球系膜沉積，引起系膜細胞激活并釋放醛固酮、血管緊張素Ⅱ、促炎細胞因子（白介素介素IL-6）和生長因子TGF-β，導致系膜細胞增殖和補體途徑激活，最終導致腎小球損傷。圖表2：IgA腎病的“多重打擊假說”4資料：《ImmuneabnormalitiesinIgAnephropathy》，平安證券研究所IgA腎病現(xiàn)有治療：優(yōu)化支持性治療方案

IgA腎病治療方式主要是優(yōu)化支持性治療。盡管IgA臨床和病理特點具有高度異質性，但所有IgA患者的共同治療目標是延緩疾病進展和腎功能進一步下降。2021版KDIGO指南指出對于沒有變異形式的原發(fā)性IgA患者，治療方式主要是優(yōu)化支持性治療，即控制血壓、指導生活方式(包括低鹽飲食、戒煙、控制體重、適當運動等)、血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑（ACEi/ARB）至最大耐受劑量、評估心血管風險，并在必要時啟動使用免疫抑制劑治療。免疫抑制劑對于IgA的治療價值仍具有爭議，研究認為糖皮質激素對降低蛋白尿有顯著影響，但長期延緩ESRD進展的獲益結論不一，且不良事件相對常見。關于免疫抑制劑，除環(huán)磷酰胺僅適用于伴有新月體病變及快速進展的臨床病程的患者，霉酚酸酯(Mycophenolate

Mofetil,

MMF)、羥氯喹(Hydroxychloroquine,

HCQ)被證實對于中國IgA患者有特殊獲益外，其他免疫抑制劑(如硫唑圖表4：最大支持治療后仍處于進展高風險的IgA患者的管理方式嘌呤、環(huán)孢素)的療效及安全性仍有待研究證實。圖表3：IgA腎病治療主要方式為優(yōu)化支持性治療5資料：KDIGO2021版指南，《CurrenttreatmentofIgAnephropathy》，平安證券研究所目錄CO

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S1：IgA腎病病理、發(fā)病機制、現(xiàn)有治療簡介2：IgA腎病創(chuàng)新療法機制及對應管線3：投資建議：關注在研布局進度領先企業(yè)4：風險提示IgA腎病創(chuàng)新療法分類

針對IgA發(fā)病機制的“多重打擊”假說各個步驟，治療原發(fā)性IgA不同療法分幾大類：①抑制過度的黏膜免疫反應。從源頭減少Gd-IgA1的產生。腸道免疫耐受缺陷致使腸道黏膜屏障受損時，引發(fā)腸道黏膜相關淋巴組織（MALT）活化和亞臨床腸道炎癥，導致在全身微炎癥背景下Gd-IgA1的產生增加；②IgA發(fā)病機制受血液抗Gd-IgA1自身抗體含量的顯著影響，消除產生抗體的B細胞并減少致病性自身抗體的產生。TNF家族成員BAFF（B細胞活化因子）和APRIL（增殖誘導配體）作為炎癥受體作用于受體TACI（跨膜激活劑和親環(huán)蛋白配體相互作用物）和BCMA（B細胞成熟抗原），維持B細胞庫和體液免疫并參與多種自免疾病的發(fā)病機制，如在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、類風濕關節(jié)炎和IgA患者血清中均檢測到這些細胞因子水平的升高；③內皮素/血管緊張素拮抗劑：擴張血管降低血壓；④補體系統(tǒng)靶向治療：抑制補體活化路徑，降低機體免疫圖表5：抑制B細胞激活因子BAFF和增殖誘導配體APRIL途徑和炎癥反應發(fā)生。③補體激活的抑制以及抑制腎臟損傷和纖維化①抑制過度的黏膜免疫反應7資料：《TheLandscapeofIgANephropathyTreatmentStrategy:APharmacologicalOverview》，平安證券研究所IgA腎病治療（1）：口服靶向釋放糖皮質激素制劑-Nefecon

Nefecon以靶向制劑的形式將布地奈德輸送至回腸的腸道相關淋巴組織（GALT），解決GALT派爾氏區(qū)域免疫失調問題，并下調Gd-IgA1的產生；Nefecon獲批情況：2021年12月在美附條件上市，2023年6月向FDA提交補充新藥申請，2023年11月在美完整獲批；2022年7月歐盟獲批；2023年10月中國澳門獲批；2023年11月國內大陸地區(qū)獲批。

Nefecon臨床3期NeflgArd整體2年完整3期數(shù)據(jù)表明，治療期可顯著減少eGFR下降，并持久減少蛋白尿。（1）Nefecon治療組eGFR自基線下降6.11

ml/min/1.73m2；而安慰劑組自基線下降12.00

ml/min/1.73m2，顯示9個月的Nefecon治療可以延緩腎功能衰退達50%；并且eGFR的獲益與基線UPCR水平無相關性；（2）在整體2年的治療和隨訪期，同時也觀察到了持久的蛋白尿下降作用，Nefecon治療組12-24個月的UPCR（尿蛋白與肌酐比）平均值減少了41%；（3）在研究觀察隨訪期，觀察到具有臨床意義的鏡下血尿患者比例下降，鏡下血尿患者比例較安慰劑組減少60%。圖表6：NeflgArd臨床3期試驗設計圖表7：Nefecon靶向緩釋包裹技術8：《Long-termrenalbenefitover2yearswith

Nefecon

verified:TheNefIgArdPhase3fulltrialresults》，云頂新耀2023年演示資料，平安證券研究所資料IgA腎病治療（1）：口服靶向釋放糖皮質激素制劑-Nefecon圖表8：Nefecon完整臨床3期療效數(shù)據(jù)圖表9：Nefecon完整臨床3期東亞人群療效數(shù)據(jù)9資料：《Long-termrenalbenefitover2yearswith

Nefecon

verified:TheNefIgArdPhase3fulltrialresults》，平安證券研究所IgA腎病治療（2）：B細胞因子（BAFF/APRIL）靶點及在研管線

B細胞因子（BAFF/APRIL）靶點治療IgA腎病機制：在生理條件下，BAFF、APRIL及其受體在B細胞成熟和存活中具有特定作用。其中BAFF與三種受體（BAFF受體；B細胞成熟抗原BCMA；跨膜激活劑、鈣調節(jié)劑和親環(huán)蛋白配體相互作用物TACI）結合作用于原代B細胞發(fā)育和成熟的早期階段，對于B細胞成熟為產生免疫球蛋白的細胞至關重要；APRIL與BCMA強烈結合，與TACI親和力較低，調節(jié)骨髓和黏膜中B細胞和漿細胞成熟存活的后期功能。BAFF和APRIL及其信號通路的失調通過影響B(tài)細胞和漿細胞功能，從而影響IgA和抗聚糖自身抗體的產生、免疫復合物的形成及其作用，從而促進IgA疾病的發(fā)生。

BAFF/APRIL靶點臨床管線進展：截至2024年4月中旬，BAFF&APRIL雙重靶點抑制劑泰它西普和阿塞西普均已進入臨床3期；單靶點APRIL抑制劑zigakibart和sibeprenlimab已推進全球臨床3期；povetacicept（BAFF&APRIL雙重抑制劑）已完成臨床1/2期，預計2024下半年進入全球3期。圖表10：BAFF/APRIL靶點機理示意圖圖表11：BAFF/APRIL靶點臨床管線進展給藥方式皮下注射藥品靶點企業(yè)臨床階段三期計劃入組人數(shù)泰它西普BAFF&APRIL榮昌生物臨床3期308人皮下注射阿塞西普BAFF&APRILAPRILVera臨床3期376人皮下注射

zigakibart諾華臨床3期臨床3期292人600人注射sibeprenlimabAPRILBAFFVisterra（Otsuka）皮下注射

BlisibimodZenyaku

KogyoVertex

PharmaceuticalsAKSO終止臨床臨床1/2期已完成。24H2開展注冊性3期臨床前---皮下注射

povetacicept

BAFF&APRIL-AB001

BAFF&APRIL10資料：《APRIL:AKeyFactorinthePathogenesisofIgANephropathy》，醫(yī)藥魔方，平安證券研究所IgA腎病治療（2）：BAFF&APRIL雙靶點抑制劑-泰它西普

泰它西普治療IgA腎病中美臨床3期進行中，每周一次240mg，皮下注射。泰它西普是通過重組DNA技術將BAFF受體TACI胞外特定的可溶部分與人IgG1

Fc段融合的蛋白，可以阻斷Blys和APRIL與細胞膜受體相互作用。2022年11月在美獲批開展IgA腎病臨床3期，2023年2月啟動國內臨床3期，試驗方案分為兩個階段：A階段雙盲治療期39周，每周1次給藥，1次240mg；B階段給藥頻率每2周1次給藥240mg。其中A階段主要終點為39周尿蛋白肌酐比UPCR相較于基線變化，B階段主要終點為第104周年化腎小球濾過率eGFR斜率。

泰它西普治療IgA腎病臨床2期數(shù)據(jù)：臨床2期共納入44名腎活檢證實的IgA患者，隨機分為160mg泰它西普、240mg泰它西普、安慰劑組共三組，治療時長24周。結果表明，泰它西普顯著改善IgA患者尿蛋白：240mg治療組24小時尿蛋白平均水平較基線下降49%，具有統(tǒng)計學差異；160mg治療組平均24小時尿蛋白水平較基線下降了25%，差異但無統(tǒng)計學意義。且泰它西普治療期間所有治療組患者eGFR基本保持穩(wěn)定。圖表12：泰它西普臨床2期改善IgA患者尿蛋白數(shù)據(jù)11資料：《RandomizedPhase2Trialof

TelitaciceptinPatientsWithIgANephropathyWithPersistentProteinuria》，平安證券研究所IgA腎病治療（2）：

BAFF&APRIL雙靶點抑制劑-Povetacicept(Vertex收購)

Povetacicept每4周皮下注射一次80mg；Alpine預計2024下半年進入臨床3期，預計2027年上市。

Povetacicept臨床1b/2a期數(shù)據(jù)：2024年4月Alpine公布最新1b/2a期數(shù)據(jù)，41例IgA腎病患者每4周皮下注射80或240mg

povetacicept，80mg劑量組在第36周時6名患者UPCR較基線降低64.1%，與此同時67%患者（4名患者）達到緩解（UPCR<0.5g/g），腎功能穩(wěn)定（<=eGFR較基線降低25%）且所有患者均在36周或更長時間（n=4）時實現(xiàn)血尿的消退。此外80mg、240mg兩種劑量治療都與關鍵生物標志物Gd-IgA1的顯著減少有關，其中80mg劑量在40周時減少了67.9%，240mg劑量在20周時減少了78.6%。圖表13：Povetacicept臨床1b/2a期最新數(shù)據(jù)（2024年4月公布）12資料：Alpine官網(wǎng)，平安證券研究所IgA腎病治療（2）：APRIL單靶點抑制劑-Zigakibart(諾華收購)

Zigakibart每2周皮下注射一次600mg（150mg/ml/支，用量4支）；全球3期進行中：2023年7月Chinook宣布首例IgA患者入組關鍵3期BEYOND研究，該臨床3期預計入組292人，實驗組給藥方案為每2周一次皮下注射600mg，持續(xù)104周；主要終點觀測第40周UPCR相較基線的變化幅度，次要終點包括評估eGFR從基線到104周的變化。

Zigakibart臨床1/2期數(shù)據(jù)：2023年在第60屆歐洲腎臟協(xié)會（ERA）大會上Chinook展示了zigakibart（BION-1301）臨床1/2期最新數(shù)據(jù)，在隊列1和隊列2的所有患者中，zigakibart在治療12周時平均蛋白尿降低率20%，在治療24周時降低了39%，在治療52周時降低率67%；且zigakibart的延長治療帶來了持續(xù)的臨床益處，治療76周時，7名患者的平均蛋白尿減少了67%，治療100周時，5名患者的平均蛋白尿減少了圖表14：Zigakibart臨床1/2期數(shù)據(jù)72%。13資料：Chinook官網(wǎng)，醫(yī)藥魔方，平安證券研究所IgA腎病治療（3）：內皮素ET/血管緊張素Ⅱ拮抗劑

血管內皮素系統(tǒng)（內皮素和血管緊張素Ⅱ）參與IgA腎病疾病進展。其中內皮素（ET）尤其是ET1亞型被認為是內皮素家族中對心血管和腎臟作用最強大的內源性縮血管物質，一方面ET通過強烈的收縮血管作用，導致內皮功能不良誘導腎小球過度濾過；另一方面ET還可促進腎臟固有細胞增殖，介導炎癥反應，刺激細胞外基質合成從而加速腎臟纖維化，阻斷內皮素作用有望減少腎臟的損害；此外阻斷血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）可以使血管擴張，降低血壓，有助于減少腎臟再吸收。

上市及在研管線:針對內皮素及血管緊張素靶點，Travere產品司帕生坦已于2023年2月在美獲加速批準，2024年3月遞交了sNDA申請完全批準；諾華阿曲生坦在2023年10月宣布臨床3期中期分析達到主要臨床終點，預計2024年在美遞交上市；國內企業(yè)智弘義SC0062臨床2期中，信立泰SAL0120臨床圖表16：內皮素ET和血管緊張素靶點在研管線情況獲批。圖表15：內皮素ET和血管緊張素AngⅡ作用機制藥品企業(yè)項目進度靶點2023年2月FDA獲批上市；預計24H1提交補充新藥申請，獲得完全批準Sparsentan（司帕生坦）

Travere

TherapeuticsETA&AngⅡ2023年10月臨床3期36周中期分析達到主要療效終點，預計2024年在美遞交上市申請Atrasentan（阿曲生坦）Ambrisentan（安立生坦）Chinook（諾華）Gilead；GSKETAETA（加速上市）2024年1月獲批3期臨床：恒格列凈、安立生坦及二者聯(lián)合用藥治療IgA腎病的單中心、隨機、開放標簽、交叉對照臨床研究智康弘義；總醫(yī)院SC0062SAL0120國內臨床2期2023年10月國內獲批臨床臨床前ETAETAETA信立泰GMA301/getagozumab鴻運華寧14資料：FILSPARI藥品官網(wǎng)，醫(yī)藥魔方，平安證券研究所IgA腎病治療（3）：雙重內皮素血管緊張素受體拮抗劑Sparsentan(司帕生坦)

2023年2月FDA加速批準Sparsentan用于IgA治療，2024年3月Travere向FDA提交補充新藥申請（sNDA）。Sparsentan每日口服一次，前2周200mg/次，若患者耐受則劑量增至400mg/次。

Sparsentan臨床數(shù)據(jù)：Ⅱ期研究表明，與單用厄貝沙坦相比，在局灶性節(jié)段性腎小球硬化癥（FSGS）患者中，Sparsentan可以減少蛋白尿。Ⅲ期PROTECT試驗將活檢證實的IgA和持續(xù)性蛋白尿>1g/天的患者（接受了至少12周的最佳支持治療）隨機分配至Spasentan

400mg每日一次(n=202)或厄貝沙坦300mg每日一次(n=202)，36周預先指定的中期分析顯示，與安慰劑組（-15.1%）相比，Sparsentan組蛋白尿減少幅度更大（-49.8%）；后續(xù)為期兩年的隨訪結果進一步顯示，與厄貝沙坦相比，Sparsentan組在110周時蛋白尿降低了40%，且Sparsentan組患者的eGFR下降速度也慢于厄貝沙坦組，分別為-2.7/ml/min/1.73m2和-3.8ml/min/1.73m2。圖表17：Sparsentan2023年季度間銷售額/萬美元圖表18：Sparsentan服用劑量說明160014001200100080060040020001469.9804.4346.1300.42023Q12023Q22023Q32023Q415資料：FILSPARI說明書，Travere官網(wǎng)，平安證券研究所IgA腎病治療（3）：內皮素受體拮抗劑Atrasentan(阿曲生坦，諾華收購)

Atrasentan預計2024年在美提交上市申請（加速批準）；預計2026年第一季度獲得驗證性終點分析的頂線結果。

ALIGN臨床3期中期分析達到主要療效終點：340名經(jīng)活檢證實患有IgA且基線總蛋白超過1g/天的患者隨機分配至治療組（每日一次口服0.75mg阿曲生坦）或安慰劑組，為期132周，主要療效終點為36周UPCR較基線變化情況，次要終點包括eGFR測定。2023年10月ALIGN臨床3期36周中期分析達到主要終點，研究結果表明IgA患者蛋白尿減少具有臨床意義和統(tǒng)計學差異。

Atrasentan臨床2期數(shù)據(jù)：AFFINITY是一項全球2期開放標簽籃子研究，20名患者加入IgA隊列，結果表明Atrasentan治療6周時，24小時尿蛋白肌酐比值UPCR平均降低38.1%，治療12周時降低48.3%，治療24周時降低54.7%。圖表19：Atrasentan臨床2期AFFINITY16資料：諾華官網(wǎng)，Chinook官網(wǎng)，平安證券研究所IgA腎病治療（4）：補體系統(tǒng)靶向治療

補體系統(tǒng)是參與機體免疫反應和炎癥反應的重要系統(tǒng)之一，是由40多種蛋白組成的高度調節(jié)的蛋白酶級聯(lián)反應體系，包括補體成分蛋白（C3、C5等）、補體調節(jié)因子（H因子、I因子等）和補體受體蛋白（CR1、CR2等）。目前公認的補體活化途徑包括經(jīng)典途徑、凝集素途徑和替代途徑，IgA腎病最常見的補體活化途徑是替代途徑，多項研究發(fā)現(xiàn)IgA腎病患者腎組織廣泛存在替代途徑補體成分（B因子、P因子）及補體調節(jié)因子（H因子）；除替代途徑外，部分IgA患者檢測出凝集素途徑起始蛋白甘露聚糖結合凝集素MBL，表明IgA除替代途徑外，還具有凝集素途徑引起的補體活化；而補體經(jīng)典途徑起始蛋白C1q在IgA腎病患者腎組織中較為罕見。圖表21：補體系統(tǒng)靶向治療在研管線圖表20：補體系統(tǒng)靶向治療機理藥品企業(yè)諾華靶點IgA適應癥臨床進展臨床3期iptacopanCFBIONIS-FB-LRxHRS-5965XH-S003羅氏；Ionis恒瑞醫(yī)藥星浩澎博朗來科技CFB反義療法臨床3期臨床2期臨床1期申報臨床CFBCFBCFBMY008ravulizumabAZC5臨床3期avacopancemdisiranKP104AmgenC5R臨床2期臨床2期臨床2期申報臨床臨床2期Alnylan；再生元KiraPharmaceuticals天辰生物；艾爾健康靶向C5蛋白RNAi療法C5&CFHC3&C5C3LP-005pegcetacoplan

Swedish

Orphan

Biovitrum臨床3期narsoplimabOmerosMASP2（注：臨床3期未達到療效終點）臨床2期CM338SHR-2010vermicopan康諾亞恒瑞醫(yī)藥AZMASP2MASP2CFD臨床2期臨床2期17資料：《IgA腎病補體靶向治療研究》，醫(yī)藥魔方，平安證券研究所IgA腎病治療（4）：補體系統(tǒng)靶向治療-iptacopan（Complement

Factor

B）

Iptacopan臨床3期達到中期分析主要終點，預計2024年向FDA提交加速批準申請。Iptacopan全球多中心臨床3期目標入組患者人數(shù)450人（國內患者數(shù)70人），服用劑量為一天2次，每次200mg，主要終點為治療9個月UPCR降幅及治療24個月eGFR水平。2023年10月諾華宣布iptacopan臨床3期APPLAUSE-IgA研究達到預先指定的中期分析主要終點（9個月UPCR相較基線降