免疫檢查點抑制劑相關肺炎診治專家共識

《免疫檢查點抑制劑相關肺炎診治專家共識》學習近年來，隨著免疫檢查點抑制劑在肺癌治療中的廣泛應用，免疫治療相關不良反應逐漸引起人們的關注。免疫檢查點抑制劑相關肺炎是常見的免疫治療相關肺毒性，也是引起免疫檢查點抑制劑相關死亡的重要原因之一。免疫檢查點抑制劑相關肺炎缺乏典型的臨床癥狀和影像學表現，目前尚無統(tǒng)一的診斷標準，如果診療不當可能危及患者生命。因此，中華醫(yī)學會呼吸病學分會肺癌學組針對免疫檢查點抑制劑相關肺炎的診治進行了研討并形成專家共識，旨在指導臨床醫(yī)生早期識別及診斷免疫檢查點抑制劑相關肺炎，合理治療并進行密切監(jiān)測和隨訪。前言概述1

肺癌是常見的惡性腫瘤之一，對人類健康和生命產生嚴重危害，盡管化療、放療及靶向治療取得了一定成效，但肺癌的療效仍不夠理想。近年來，以免疫檢查點抑制劑（immunecheckpointinhibitors，ICIs）為代表的免疫治療，給肺癌治療帶來了新的希望。ICIs是針對機體免疫檢查點的單克隆抗體，可以阻斷T細胞負性共刺激信號通路，恢復機體的抗腫瘤免疫應答，促進T細胞對腫瘤細胞的清除。常見的ICIs有程序性死亡受體1（programmedcelldeathprotein1，PD-1）抑制劑Nivolumab和Pembrolizumab、程序性死亡配體1（programmeddeath-ligand1，PD-L1）抑制劑Atezolizumab和Durvalumab及細胞毒T細胞抗原4（cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4，CTLA-4）抑制劑Ipilimumab和Tremelimumab。

隨著ICIs在肺癌中的廣泛應用，免疫治療相關不良反應（immune-relatedadverseevents，irAE）逐漸引起人們的關注。多項大型臨床試驗報道irAE的發(fā)生率為60%~80%。不同ICIs的irAE的發(fā)生率有所不同，免疫聯合治療與免疫單藥治療相比irAE的發(fā)生率升高。irAE可發(fā)生于任何器官和組織，主要累及皮膚、胃腸道、內分泌器官、肝臟和肺等。irAE多為輕度至中度，但也會出現一些嚴重的不良反應，如免疫相關性肺炎、免疫間質性腎炎及免疫相關性心肌炎等，有時會危及患者的生命。CTLA-4抑制劑不良反應中腸炎、垂體炎、皮疹更常見；而PD-1抑制劑不良反應中肺炎、甲減、關節(jié)痛和白癜風更常見。

ICIs相關肺炎（checkpointinhibitorpneumonitis，CIP）是一種由ICIs引起的臨床、影像和病理表現各異的肺損傷，是引起ICIs相關死亡的重要原因之一。CIP常見于PD-1或PD-LI抑制劑治療，在CTLA-4抑制劑治療時也有發(fā)生。腫瘤患者CIP的發(fā)生率隨檢查點抑制劑的不同而不同，Meta分析結果顯示，肺癌患者CIP的總發(fā)生率及重度CIP的發(fā)生率均高于其他腫瘤患者。致死性CIP的發(fā)生率為0.2%~0.5%。CIP缺乏典型的臨床癥狀及影像學表現，且尚無統(tǒng)一的診斷標準及流程，如果處理不當可能危及患者的生命，需引起臨床醫(yī)生的關注與重視。中華醫(yī)學會呼吸病學分會肺癌學組針對CIP的診治進行研討并形成專家共識。多項臨床試驗結果顯示，ICIs單藥治療時CIP的發(fā)生率<5%。CIP的發(fā)病時間從第1次使用ICIs后數小時至24個月不等，中位發(fā)病時間為2~3個月，CIP的發(fā)病時間可能晚于大多數免疫相關不良反應。重度CIP一般常發(fā)生于免疫治療開始后6個月，但鑒于免疫反應的滯后性和持續(xù)性，CIP可發(fā)生在免疫治療中的任何時間，故全程進行嚴密的監(jiān)測和隨訪至關重要。臨床表現2CIP缺乏典型臨床癥狀，1/3的患者發(fā)病時可無癥狀。通常CIP可表現為新發(fā)或加重的呼吸困難、咳嗽、胸痛、發(fā)熱及乏力等。在接受PD-1和PD-L1抑制劑治療的回顧性研究中，CIP最常見的臨床癥狀是呼吸困難（53%）與咳嗽（15%）。文獻報道CTLA-4抑制劑治療時可發(fā)生急性間質性肺炎或彌漫性肺泡損傷等危及生命的呼吸系統(tǒng)不良事件。CIP常見的體征缺乏特異性，可出現呼吸頻率增快、口唇發(fā)紺、肺部可聞及濕性啰音或Velcro啰音等。對既往存在肺部基礎疾病（如慢阻肺或肺纖維化）的肺癌患者，在免疫治療過程中如出現原有呼吸系統(tǒng)癥狀及體征加重，需警惕CIP的可能性。影像和實驗室檢查3對所有新發(fā)的呼吸系統(tǒng)癥狀（如呼吸困難、咳嗽、胸痛等）均應謹慎評估，建議完善肺部影像學檢查。肺部CT比X線胸片可以更好地識別CIP，推薦其作為首選的影像學檢查方法。

CIP的影像學表現多樣，可表現為雙肺野散在或彌漫性磨玻璃影、斑片狀實變影、小葉間隔增厚、網格影、牽拉性支氣管擴張及纖維條索影等。除典型肺炎表現外，免疫相關性肺損傷可引起胸腔積液和肺結節(jié)病樣肉芽腫性反應，應引起重視。

懷疑發(fā)生CIP時需進行血常規(guī)、血生化、電解質、ESR及感染相關檢查，推薦常規(guī)進行動脈血氣檢查（或血氧飽和度監(jiān)測）。

如患者一般狀態(tài)尚可，建議行肺功能檢查，應包括反映肺通氣、容量及彌散功能的指標，如第一秒用力呼氣容積（FEV）、用力肺活量（FVC）、肺總量（TLC）及一氧化碳彌散量（DLCO）等。DLCO降低及限制性通氣功能障礙是CIP常見的肺功能異常改變。當CIP與肺部感染、肺癌進展及其他相關疾病鑒別診斷困難時，可結合支氣管鏡檢查或肺穿刺活檢進一步確認。一項回顧性研究結果顯示，67.4%的CIP患者的支氣管肺泡灌洗液中細胞總數升高，以淋巴細胞增多為主，CD4/CD8比例明顯倒置。

診斷和鑒別診斷4CIP的診斷標準同時符合以下三條可診斷CIP：1.免疫用藥史（患者接受過ICIs治療）；2.影像學表現：新出現的肺部陰影（如磨玻璃影、斑片實變影、小葉間隔增厚、網絡影等）；3.鑒別診斷：除肺部感染、肺部腫瘤進展、其他原因引起的肺間質性疾病、肺血管炎、肺栓塞、肺水腫等。臨床中還需進一步除外CIP合并感染、腫瘤進展等復雜情況。鑒別診斷嚴重程度評估5

癥狀分級

嚴重程度分級影像分級無癥狀，僅臨床檢查發(fā)現1病變局限于1個肺葉或<25%的肺臟受累新發(fā)的呼吸困難、咳嗽、胸痛等，或原有癥狀加重，影響工具性日常生活活動2病變累及多于1個肺葉或25%~50%的肺臟受累癥狀嚴重，生活自理能力受限3病變累及>50%的肺臟，未累及全肺有危及生命的呼吸系統(tǒng)癥狀，需要呼吸支持治療。4病變累及全肺當臨床癥狀分級與影像分級不一致時，以高等級的為嚴重程度分級CIP分級治療6輕度CIP（1級）：1.應酌情暫停免疫檢查點抑制劑。2.對癥支持治療。3.密切觀察病情變化監(jiān)測癥狀體征，監(jiān)測血氧飽和度，檢測血常規(guī)生化動脈血氣、感染等指標。4.如不能排除合并感染，建議加用抗感染治療。5.患者癥狀緩解且肺部影像學檢查證實病情痊愈，可考慮重新使用免疫檢查點抑制劑治療。6.如病情進展，按照更高級別處理。中度CIP（2級）1.暫停免疫檢查點抑制劑。2.住院治療，積極氧療，對癥治療。3.激素治療：糖皮質激素：如甲潑尼龍1-2mg/kg/天或等效藥物。激素治療直至癥狀及影像改善，逐漸減量，療程大于6周。4.如不能排除合并感染，建議加用抗感染治療。5.密切觀察病情變化，監(jiān)測血氧飽和度，檢測血常規(guī)生化、感染等指標。6.如病情進展，按照更高級別處理。重度CIP（3-4級）1.可考慮永久性停用免疫檢查點抑制劑。2.住院治療，如病情需要可入住ICU。積極氧療，保證氧合，必要時行生命支持治療。3.激素治療：中大劑量糖皮質激素(靜脈)，如甲潑尼龍2-4mg/kg/天激素治療直至癥狀及影像改善，激素逐漸減量，治療療程大于8周。4.大劑量激素治療期間可預防性使用質子泵抑制劑及補充鈣劑。5.如果不能排除合并感染，建議加用抗感染治療。6.密切觀察病情變化。每天監(jiān)測癥狀和體征，監(jiān)測血氧飽和度、血壓及血糖：進行血常規(guī)、血生化、感染指標、凝血指標、動脈血氣檢查：48~72h后行床旁胸片或如病情允許可行肺部CT檢查。7.如果不能排除合并感染，建議加用抗感染治療。預后及結語7大多數輕度及中度CIP患者的預后良好，超過2/3的CIP患者可通過停用ICls或使用激素治療得到緩解或治愈，對激素反應不佳的患者預后較差。多項研究結果顯示CIP治愈后再次使用ICIs治療的復發(fā)率為25%~30%。曾發(fā)生過重度CIP的患者可考慮永久停用ICIs，發(fā)生過中度CIP且得到緩解或治愈的患者應充分權衡利弊，再決定是否繼續(xù)進行免疫治療。再次使用ICIs時需密切監(jiān)測不良反應，如果再次發(fā)生CIP，建議永久停用ICls?！っ庖邫z查點抑制劑相關肺炎是免疫治療中相對嚴重的不良反應?！IP的發(fā)生率隨瘤種、藥物及治療方案的不同有所差異?！つ壳?/p>