仿制藥在歐盟上市策略研究

摘

要：以A企業(yè)某仿制藥申請在歐盟上市的準備過程為例，探討了歐盟注冊審批制度、國家選擇、CTD文件編寫等方面的相關(guān)問題，為我國制藥企業(yè)的藥品申報提供參考。關(guān)鍵詞：仿制藥；藥品注冊；審批程序；英國；德國；CTD

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引言歐盟是我國原料藥貿(mào)易的主要市場之一，我國目前出口歐盟的西藥仍以原料藥為主，而制劑出口所占比重較小，2015年西藥類出口情況如圖1所示。國辦發(fā)〔2016〕8號文《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》強調(diào)，國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)已在歐盟、美國和日本獲準上市的仿制藥，可以國外注冊申報的相關(guān)資料為基礎(chǔ)，按照化學(xué)藥品新注冊分類申報藥品上市，批準上市后視同通過一致性評價；在中國境內(nèi)用同一生產(chǎn)線生產(chǎn)上市并在歐盟、美國和日本獲準上市的藥品，視同通過一致性評價。這條政策實質(zhì)上從側(cè)面支持我國的藥品生產(chǎn)企業(yè)走出國門，進入醫(yī)藥發(fā)達國家市場。

仿制藥出口需通過3個關(guān)鍵環(huán)節(jié)：（1）獲得上市許可；（2）生產(chǎn)環(huán)節(jié)符合EUGMP要求；（3）打開銷售渠道。本文以A企業(yè)某仿制藥申請在歐盟上市的準備過程為例，重點從前兩個環(huán)節(jié)探討仿制藥在歐盟上市的策略，整體申報流程如圖2所示。

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歐盟藥品審批程序歐盟仿制藥審批程序分為4種：集中審評程序（CentralisedProcedure，CP）、非集中審評程序（DecentralisedProcedure，DCP）、互認程序（MutualRecognitionProcedure，MRP）、單一成員國審評程序（NationalProcedure，NP）。A企業(yè)首先應(yīng)確定選擇何種程序進行申請。由于歐盟包含國家眾多，各國要求雖原則上大體一致，但細節(jié)有所不同，下面將以英國為例進行說明。1.1

集中審評程序（CP）集中審評是指藥品通過EMA的上市許可后，即可在所有的歐盟成員國及冰島、挪威、列支敦士登上市。EMA網(wǎng)站明確規(guī)定了必須或可以選擇集中審批程序的藥品分類。經(jīng)分析，A企業(yè)該仿制藥并不在此范圍內(nèi)，通過EMA數(shù)據(jù)庫也并未查詢到與其相關(guān)的人用藥信息。此外，集中審評程序申請難度大，審評周期長（申報資料評審約需210天，審評結(jié)論形成約需90天），若產(chǎn)品不能通過集中審批程序，再通過其他審批程序獲得上市批準的可能性也會大大降低。故排除采用集中審批程序進行申報。集中審評流程如圖3所示。1.2

互認程序（MRP）當(dāng)產(chǎn)品在至少一個成員國獲得授權(quán)，且上市許可持有人希望在至少另一個成員國獲得同一產(chǎn)品的市場準入時，可申請互認程序?；フJ程序?qū)儆诜羌袑徳u程序范疇，其審批分別在各成員國的藥品審批部門進行。申請程序以英國為例：先將產(chǎn)品名稱及PL號碼發(fā)給MR-DCprocedures@.uk，MHRA會確認是否接受產(chǎn)品進入互認程序，并且簽發(fā)一個互認程序碼。英國成為參照成員國（ReferenceMemberState，RMS），其他國家則變?yōu)橄嚓P(guān)成員國（ConcernedMemberStates，CMS），該流程大概耗時90天。如果申請被同意，MHRA及每個CMS會在30天內(nèi)為產(chǎn)品頒發(fā)國家執(zhí)照，具體流程如表1所示。1.3

非集中審評程序（DCP）非集中審評程序與互認程序的區(qū)別在于，使用互認程序的前提是已經(jīng)在至少一個成員國獲得上市許可；如產(chǎn)品未在任何成員國獲得授權(quán)，且想要同時在兩個或者兩個以上國家獲得上市許可，但不希望采用或者不適用于集中審評程序，則可以通過非集中審評程序申請。非集中審評程序流程如圖4所示，其具體流程如表2所示。

1.4

單一成員國審評程序（NP）若藥品只銷往某一成員國，則建議采用單一成員國審評程序，此程序較為簡單。以英國為例，該流程約需210天。如果后期想要在更多的成員國上市，也可以再通過互認程序申請。1.5

小結(jié)通過查閱HMA數(shù)據(jù)庫，A企業(yè)的該仿制藥的原研藥品1996年在法國首次申請上市，而后通過互認程序，以法國為RMS，以愛爾蘭、意大利、西班牙和英國為CMS。A企業(yè)綜合考慮原研藥品及申報難度、時間等因素，計劃首先選擇在影響力較大、認可度較高的成員國通過NP程序上市，而后再通過MRP程序擴大市場。2

首個上市國家的選擇由于與A企業(yè)進行合作的代理商目前在英國具有上市子公司，同時綜合考慮語言難度、后期互認程序的認可度等因素，將英國作為首個上市的備選國家。但是，由于英國脫歐，目前英國與歐盟關(guān)系尚不明朗，為降低風(fēng)險，同時也將德國作為首個上市備選國家。2.1

選擇英國作為首個上市國家2.1.1

優(yōu)勢（1）英國在語言上相較于其他歐洲國家障礙較小。（2）英國作為歐洲最具代表性的國家，獲得英國的上市許可，可為企業(yè)帶來較好的宣傳效果。2.1.2

劣勢（1）2016年6月24日，英國脫歐公投，51.9%的民眾選擇支持脫離歐盟。2017年2月8日晚，英國議會下院投票正式通過政府提交的“脫歐”法案，授權(quán)首相特雷莎·梅啟動“脫歐”程序，英國政府距正式獲準啟動“脫歐”，在法律程序上只剩議會上院投票這一道程序。脫歐后，若采用MRP或者DCP程序，以英國為參照國，不知道是否會對之后在其他國家上市有所影響，英國能否繼續(xù)成為進入歐盟市場的“跳板”有待考證。（2）國辦發(fā)〔2016〕8號文規(guī)定，視同通過一致性評價是在“歐盟、美國和日本獲準上市的仿制藥”，如今英國脫歐，CFDA如何決策還未可知。（3）MHRA網(wǎng)站關(guān)于仿制藥注冊的內(nèi)容非常有限，而且當(dāng)局的行政審批和回復(fù)速度較慢，時間可能會比較長。2.1.3

英國不同審批程序?qū)τ诜轮扑幍淖允召M英國不同審批程序?qū)τ诜轮扑幍淖允召M細則如表3所示。2.2

選擇德國作為首個上市國家2.2.1

優(yōu)勢（1）德國作為歐盟最核心的國家之一，在歐盟具有較大的話語權(quán)，在德國首先獲得上市許可，可為以后通過互認程序在其他國家上市獲得較好的競爭力和說服力。（2）德國作為歐洲最具代表性的國家，獲得德國的上市許可，可為企業(yè)帶來較好的宣傳效果。2.2.2

劣勢（1）德國官方語言為德語，并且要求部分注冊資料用德語編寫，在資料編寫和郵件溝通、現(xiàn)場檢查溝通中可能會存在一定障礙。如根據(jù)德國《藥品法》Section22sub-section1a要求，在上市申請中用德語編寫的資料有：公司名、生產(chǎn)商和申請者的地址、藥品名、成分、劑型、劑量、適應(yīng)證、禁忌證、不良反應(yīng)、藥物相互作用、標簽信息、包裝說明書等。（2）在德國申請上市許可費用相對較高。（3）德國GMP檢查較為嚴格。2.2.3

德國國家程序?qū)τ诜轮扑幍淖允召M德國國家程序?qū)τ诜轮扑幍淖允召M細則如表4所示。3

注冊資料的編寫3.1

CTD簡介ICH統(tǒng)一制定了CTD格式用于藥品的注冊申請，其具體要求頒布在ICHM4文件中。全套注冊文件分5個模塊，CTD結(jié)構(gòu)模塊如圖5所示。EUCTD與FDACTD模塊一結(jié)構(gòu)對比如表5所示。3.1.1

模塊一：地區(qū)管理資料從圖5可以看出，5個模塊呈金字塔型排布，不僅代表相互之間的關(guān)聯(lián)，也代表著信息量與文件數(shù)目的限制。模塊一位于金字塔頂端，其特點：（1）管理性：包括了所有的管理性文件，如申請表格、會議往來文件等。（2）綜合性：凡不屬于模塊二～五標題的文件，或是包括1個以上模塊的文件均收入模塊一，成為綜合性文件，如產(chǎn)品標簽、臨床試驗者手冊等。（3）地區(qū)性：模塊一不屬于CTD的一部分，各國家/地區(qū)要求有所不同。3.1.2

模塊二：CTD文件概述模塊二為CTD的正式開始，自成一統(tǒng)，具有高度的概括性，其所有的關(guān)鍵數(shù)據(jù)都可以從模塊三、四、五中找到出處，起到了承上啟下的作用。書寫模塊二的人員應(yīng)具有豐富的管理和實踐經(jīng)驗，對于CMC（ChemistryManufacturingandControls）應(yīng)當(dāng)有著深入的理解。3.1.3

模塊三、四、五模塊三、四、五位于金字塔底端，分別代表藥品質(zhì)量、非臨床研究、臨床研究模塊。與模塊二不同，這3個模塊分別設(shè)參考文件庫，參考文獻應(yīng)提供全文，且應(yīng)翻譯為申報國所要求語言。3.2

eCTD簡介eCTD（ElectronicCommonTechnicalDocument）即電子化的CTD注冊申報方式，由于網(wǎng)絡(luò)的普及和信息化傳遞速度的提升，eCTD申報將逐漸成為無紙化注冊申報的主流形式?；仡欕娮由陥蟀l(fā)展歷程，eCTD在提交文檔的撰寫、審閱以及生命周期管理的便捷度等方面，相對于最初的傳統(tǒng)紙質(zhì)申報有著巨大的提升。從2016年1月開始，在歐盟上市的所有仿制藥都要通過eCTD格式提交。因此，建議A企業(yè)購買專業(yè)的軟件來進行eCTD申報。4

中歐GMP對比由于我國新版GMP的制訂主要是參考了歐盟GMP和WHOGMP，歐盟GMP和我國2010版GMP的主體框架相似，雖然目前附錄還沒有歐盟GMP完善，但從法規(guī)要求的層面來看，新版GMP和歐盟GMP并無原則上的差異。即使A企業(yè)已經(jīng)通過新版GMP認證，這并不表示A企業(yè)能夠完全理解、執(zhí)行SOP，進行內(nèi)部監(jiān)督。只有當(dāng)A企業(yè)通過不斷地整改，真正符合新版GMP要求時，其硬件和軟件才基本符合制劑出口要求，才有充分的基礎(chǔ)去通過歐盟認證。

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結(jié)語由于制劑利潤遠遠高于原料藥，且國家大力支持我國制劑走出國門，很多制藥企業(yè)躍躍欲試。但由于對歐美的注冊體系及相關(guān)法規(guī)