大小容量注射劑配液系統(tǒng)所存缺陷及其改進(jìn)方案

摘

要：簡(jiǎn)要概述了大小容量注射劑配液系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)組成，從脫碳過(guò)濾器系統(tǒng)、配液系統(tǒng)定量裝置、配液系統(tǒng)自動(dòng)化三個(gè)方面，總結(jié)了大小容量注射劑配液系統(tǒng)存在的缺陷，并提出了相應(yīng)的改進(jìn)方案。關(guān)鍵詞：大小容量注射劑；配液系統(tǒng)；組成結(jié)構(gòu)；缺陷；改進(jìn)

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引言藥品的特性是要求藥品安全、有效、均一，而在注射劑生產(chǎn)中決定此特性的關(guān)鍵步驟就是配液操作，配液系統(tǒng)就成了保證產(chǎn)品質(zhì)量的基礎(chǔ)。因此，大小容量注射劑配液系統(tǒng)的合理設(shè)計(jì)、選擇和搭配，可保證系統(tǒng)操作可靠、避免污染和人為差錯(cuò)、提高藥液利用率、提高產(chǎn)品收率、縮短藥液過(guò)濾時(shí)間、降低成本、降低無(wú)菌和內(nèi)毒素風(fēng)險(xiǎn)，符合GMP等法規(guī)要求。大小容量注射劑配液系統(tǒng)的設(shè)計(jì)安裝，不僅要合理，而且要全面，應(yīng)充分考慮配液系統(tǒng)的動(dòng)力、過(guò)濾器的材質(zhì)、過(guò)濾器的安裝方式、系統(tǒng)的自動(dòng)化、整個(gè)系統(tǒng)的CIP與SIP以及微孔膜濾芯的在線完整性檢測(cè)。這些操作應(yīng)能通過(guò)一套PLC控制程序自動(dòng)進(jìn)行，通過(guò)打印機(jī)打印出具體參數(shù)，并對(duì)這些參數(shù)進(jìn)行分析，以此判斷配液系統(tǒng)的配液是否正確以及CIP/SIP是否合格，從而確定整個(gè)配液系統(tǒng)是否合理、有效、無(wú)菌與安全。

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大小容量注射劑配液系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)組成大小容量注射劑配液系統(tǒng)（圖1）由濃配罐、稀配罐、衛(wèi)生泵、鈦棒過(guò)濾器、0.45μm和0.22μm的精密過(guò)濾器、CIP系統(tǒng)、SIP系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)、冷卻水系統(tǒng)、加熱系統(tǒng)、氮?dú)饣蚨趸嫉亩栊詺怏w保護(hù)系統(tǒng)等組成。根據(jù)大小容量注射劑生產(chǎn)工藝要求，采用濃配法或稀配法，使用符合GMP和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的一整套配液系統(tǒng)，將工藝處方內(nèi)的原輔料配制成一定濃度的符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求的溶液。

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大小容量注射劑配液輸送動(dòng)力存在的缺陷2.1

單獨(dú)使用衛(wèi)生泵作為輸送動(dòng)力制藥企業(yè)常用的衛(wèi)生泵是離心泵，利用離心力產(chǎn)生速度，通過(guò)旋轉(zhuǎn)的葉輪來(lái)增加速度，并推動(dòng)流體通過(guò)出口閥。從泵的材質(zhì)來(lái)看，衛(wèi)生泵為316L不銹鋼，泵腔內(nèi)無(wú)衛(wèi)生死角，可實(shí)現(xiàn)CIP在線清洗，密封材質(zhì)為食品級(jí)材料，如丁腈橡膠、氟橡膠、乙丙橡膠、特氟龍等。在利用離心式衛(wèi)生泵從濃配罐往稀配罐，或者從稀配罐往藥液緩沖罐輸送藥液時(shí)，配液罐和輸液管道內(nèi)有殘留液體，無(wú)法輸送干凈。2.2

單獨(dú)使用壓縮空氣作為輸送動(dòng)力制藥行業(yè)利用無(wú)油空氣壓縮機(jī)制備壓縮空氣，經(jīng)過(guò)冷卻、多級(jí)過(guò)濾等凈化處理，就能得到無(wú)味、油、水、固體粒子、生物粒子都符合要求的潔凈壓縮空氣動(dòng)力源，它具有下列特點(diǎn)：清晰透明、輸送方便、沒(méi)有特殊的有害性能、沒(méi)有起火危險(xiǎn)、不怕超負(fù)荷、取之不盡。隨著制藥生產(chǎn)技術(shù)的不斷升級(jí)，潔凈壓縮空氣作為工藝氣源越來(lái)越受到廣泛應(yīng)用。但是，一些藥品需要利用濃配法進(jìn)行配制時(shí)，在濃配罐加入活性炭進(jìn)行吸附、脫色、過(guò)濾時(shí)，壓縮空氣作為輸送動(dòng)力就無(wú)法進(jìn)行自循環(huán)，無(wú)法使鈦棒過(guò)濾器形成碳膜，造成漏碳。

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大小容量注射劑配液系統(tǒng)的改進(jìn)方案為提高藥液利用率，在大小容量注射劑配液系統(tǒng)的濃配罐和稀配罐上同時(shí)安裝壓縮空氣（或者氮?dú)猓┕艿?，使用潔凈壓縮空氣（或者氮?dú)猓┳鳛楣に嚉庠磩?dòng)力；在配液系統(tǒng)的濃配罐和稀配罐輸液管道上安裝離心式衛(wèi)生泵作為機(jī)械輸液動(dòng)力；在輸液操作時(shí)，先使用離心式衛(wèi)生泵輸送藥液，在濃配罐和稀配罐的藥液快要輸送完畢時(shí)，再打開(kāi)潔凈壓縮空氣（或者氮?dú)猓┑墓艿篱y門(mén)，使用潔凈壓縮空氣（或者氮?dú)猓┳鳛楣に嚉庠磩?dòng)力，把配制罐和輸液管道內(nèi)殘留的藥液最大限度地壓濾干凈。3.1

脫碳過(guò)濾器系統(tǒng)存在的缺陷及改進(jìn)方案3.1.1

脫碳過(guò)濾器濾芯材質(zhì)存在的缺陷及改進(jìn)方案3.1.1.1

濾芯材質(zhì)存在的缺陷大小容量注射劑脫碳過(guò)濾器使用的是普通的鈦棒過(guò)濾器（圖2），鈦棒過(guò)濾器的濾芯由鈦粉末高溫真空燒結(jié)而成，一般用于粗濾或中間過(guò)濾。由于這種鈦粉末燒結(jié)成的濾芯孔徑密度大、不均一、工作壓力低、易堵塞、總的過(guò)濾面積小、過(guò)濾速度極慢，造成濃配生產(chǎn)速度慢，送液占用時(shí)間長(zhǎng)。工作運(yùn)行到一定周期后，過(guò)濾元件堵塞，致使壓力升高，流量降低，需要反沖或反洗再生，再生周期比較長(zhǎng)，使用起來(lái)極為不便。鈦棒過(guò)濾器具體參數(shù)：（1）過(guò)濾精度：0.45～50μm；（2）孔隙率：28%～50%；（3）透氣率：0.02～20m3·cm/m2?h?mmH20；（4）抗壓強(qiáng)度：0.5～1.5MPa；（5）耐溫性：300℃（濕態(tài)）；（6）最大工作壓差：0.6MPa。3.1.1.2

濾芯材質(zhì)的改進(jìn)為提高過(guò)濾速度、縮短過(guò)濾時(shí)間、縮短整批藥品的生產(chǎn)時(shí)間、提高生產(chǎn)效率，我們現(xiàn)在選擇使用了由不銹鋼絲濾芯（圖3）組成的過(guò)濾器，其特點(diǎn)：過(guò)濾面積更大、過(guò)濾速度更快、過(guò)濾時(shí)間更短、再生周期短、使用方便。不銹鋼絲濾芯是由不銹鋼絲編織而成的，其具體參數(shù)：（1）過(guò)濾精度：0.45～50μm；（2）孔隙率：75%～90%；（3）透氣率：0.05～40m3·cm/m2?h?mmH20；（4）抗壓強(qiáng)度：1.5～4.5MPa；（5）耐溫性：300℃（濕態(tài)）；（6）最大工作壓差：3.5MPa。3.1.2

脫碳過(guò)濾器安裝方式存在的缺陷及改進(jìn)方案3.1.2.1

脫碳過(guò)濾器安裝方式存在的缺陷目前大小容量注射劑脫碳過(guò)濾器的安裝都是采用一種方式，即過(guò)濾器倒置安裝方式（圖4），藥液從過(guò)濾器的中間位進(jìn)入，從過(guò)濾器的底部流出。這樣的安裝方式，對(duì)小批量品種注射劑的配制過(guò)濾還可以，因?yàn)榕啃　Ⅲw積少，所以脫碳過(guò)濾器體積小、脫碳過(guò)濾器里的濾芯數(shù)量少，脫碳過(guò)濾器手工拆卸清洗和安裝都方便。濃配罐、輸液管道、脫碳過(guò)濾器內(nèi)的殘存藥液在壓縮空氣的壓濾下，都可一次性壓縮輸送，其損失小，再用少量的注射用水進(jìn)行沖洗壓濾，也不會(huì)影響藥液含量。但是，對(duì)于大批量品種注射劑的配制，脫碳過(guò)濾就行不通了，因?yàn)榇笈科贩N注射劑的脫碳過(guò)濾器體積大、重量大、濾芯數(shù)量多（一般的每個(gè)過(guò)濾器的濾芯數(shù)量能達(dá)到20個(gè)左右），對(duì)于脫碳過(guò)濾器的沖洗、拆卸是極為不便的。3.1.2.2

過(guò)濾器安裝方式的改進(jìn)對(duì)于大批量品種注射劑的脫碳過(guò)濾而言，為了縮短過(guò)濾時(shí)間，提高生產(chǎn)效率，方便頂洗濃配藥液和清洗脫碳過(guò)濾器濾芯，我們?cè)O(shè)計(jì)采用脫碳過(guò)濾器正置安裝方式（圖5）：待過(guò)濾藥液從過(guò)濾器的中間位進(jìn)入，從過(guò)濾器的頂部流出。當(dāng)藥液過(guò)濾完畢后，再用足夠量的頂洗水頂洗3次，就能把輸液管道和過(guò)濾器內(nèi)的殘留藥液全部頂洗干凈。再打開(kāi)脫碳過(guò)濾器的上部注射用水沖洗閥門(mén)，對(duì)不銹鋼絲濾芯進(jìn)行在線反沖，沖洗水從脫碳過(guò)濾器的底部流出，完成脫碳過(guò)濾器的過(guò)濾和清洗操作。3.2

配液系統(tǒng)定量裝置存在的缺陷及改進(jìn)方案3.2.1

配液系統(tǒng)定量裝置存在的缺陷目前大多數(shù)制藥企業(yè)采用玻璃管液位計(jì)和差壓式液位計(jì)（圖6）進(jìn)行大小容量注射劑的配制定量。其中，玻璃管液位計(jì)的刻度都是手工刻上去的，精度極差；差壓式液位計(jì)的讀數(shù)，除了自身儀器的誤差外，還受藥液的溫度、罐內(nèi)空氣的壓力影響，每次定量前還要打開(kāi)罐蓋泄壓，不但操作不便，還極易污染配制罐內(nèi)的藥液。

3.2.2

配液系統(tǒng)定量裝置的改進(jìn)對(duì)于大批量品種注射劑，最好的方式是采用稱(chēng)重模塊（圖7）進(jìn)行定量。稱(chēng)重模塊是一種新型傳感器應(yīng)用結(jié)構(gòu)，它既具備剪切梁式稱(chēng)重傳感器精度高、穩(wěn)定性好的特點(diǎn)，又能解決因藥液、設(shè)備自身、人為操作、安裝不當(dāng)?shù)仍蛟斐傻姆Q(chēng)量誤差問(wèn)題。稱(chēng)重模塊由顯示器、傳感器、頂板、底板、連接件等組成，測(cè)量精度極高，操作方便。

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配液系統(tǒng)自動(dòng)化存在的缺陷及改進(jìn)方案3.3.1

配液系統(tǒng)自動(dòng)化存在的缺陷大小容量注射劑配液系統(tǒng)自動(dòng)化，包括整個(gè)系統(tǒng)對(duì)藥液溫度、pH值進(jìn)行監(jiān)控、CIP與SIP、微孔膜濾芯在線完整性檢測(cè)。目前大小容量注射劑配液系統(tǒng)的自動(dòng)化程度很低，所有的操作幾乎都是手工進(jìn)行，包括清洗、滅菌、pH檢測(cè)、藥液過(guò)濾系統(tǒng)的完整性檢測(cè)、數(shù)據(jù)打印等，已經(jīng)嚴(yán)重影響了生產(chǎn)效率，給藥品質(zhì)量帶來(lái)了極大的風(fēng)險(xiǎn)隱患。3.3.2

配液系統(tǒng)自動(dòng)化的改進(jìn)文獻(xiàn)[1]設(shè)計(jì)一套大小容量注射劑配液自動(dòng)化控制系統(tǒng)，包括整個(gè)系統(tǒng)的自動(dòng)化、CIP與SIP、微孔膜濾芯在線完整性檢測(cè)，并能夠?qū)ιa(chǎn)過(guò)程參數(shù)進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)視和報(bào)警，即對(duì)藥液溫度、pH值、注射水溫度、滅菌效果、過(guò)濾器的完整性進(jìn)行精確控制，以保證生產(chǎn)質(zhì)量，同時(shí)還能夠查詢(xún)所有參數(shù)的歷史數(shù)據(jù)和操作記錄，大大提高了生產(chǎn)過(guò)程的自動(dòng)化水平，減少了人為出錯(cuò)的可能性。3.3.2.1

系統(tǒng)組成（1）硬件組成：溫度傳感器、壓力傳感器、液位傳感器、氣動(dòng)閥門(mén)、變頻器、基于PC的嵌入式控制器。（2）監(jiān)控計(jì)算機(jī)系統(tǒng)：數(shù)據(jù)庫(kù)服務(wù)器、工業(yè)PC、流水打印機(jī)、報(bào)表打印機(jī)、報(bào)警器。3.3.2.2

系統(tǒng)主要控制子過(guò)程（1）CIP與SIP滅菌的溫度；（2）微孔膜濾芯在線完整性檢測(cè)；（3）對(duì)生產(chǎn)過(guò)程參數(shù)進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)視和報(bào)警，即對(duì)藥液溫度、pH值、注射水溫度、滅菌效果、過(guò)濾器的完整性進(jìn)行精確控制。3.3.3

改進(jìn)方案的優(yōu)勢(shì)（1）生產(chǎn)過(guò)程自動(dòng)化程度高，提高了生產(chǎn)效率，避免人為出錯(cuò)。（2）對(duì)生產(chǎn)過(guò)程數(shù)據(jù)進(jìn)行集中監(jiān)視和報(bào)警，有利于及時(shí)發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)中出現(xiàn)的問(wèn)題。（3）對(duì)生產(chǎn)數(shù)據(jù)進(jìn)行實(shí)時(shí)記錄，可隨時(shí)追溯生產(chǎn)過(guò)程中出現(xiàn)的問(wèn)題。（4）對(duì)罐體溫度進(jìn)行