小容量注射劑可見(jiàn)異物的分析及控制

摘

要：從小容量注射劑生產(chǎn)過(guò)程中的內(nèi)包材質(zhì)量、內(nèi)包材清洗滅菌、料液除菌過(guò)濾、灌裝、環(huán)境、人員、燈檢等方面，分析查找了注射劑產(chǎn)生可見(jiàn)異物的原因，并采取了相應(yīng)的控制措施，以最大程度地減少小容量注射劑中的可見(jiàn)異物。關(guān)鍵詞：可見(jiàn)異物；小容量注射劑；內(nèi)包材；除菌過(guò)濾；燈檢

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引言小容量注射劑的給藥途徑是肌肉注射或靜脈注射，從用藥安全角度來(lái)說(shuō)，其質(zhì)量的優(yōu)劣直接關(guān)系到人民群眾的身體健康和生命安全。2005年，《中華人民共和國(guó)藥典》（以下簡(jiǎn)稱《藥典》）將原“澄明度檢查細(xì)則和判斷標(biāo)準(zhǔn)”修訂為“可見(jiàn)異物檢查法”；2010年，《藥典》對(duì)可見(jiàn)異物檢查法作出了明確的要求和規(guī)定；2015年，《藥典》對(duì)可見(jiàn)異物檢查法的標(biāo)準(zhǔn)范圍進(jìn)行了更加嚴(yán)格的規(guī)定。由此可以看出，法規(guī)對(duì)可見(jiàn)異物的控制要求日趨嚴(yán)格。此外，國(guó)家和地方藥監(jiān)部門(mén)對(duì)藥品的抽檢力度不斷加大，可見(jiàn)異物檢測(cè)不合格成為導(dǎo)致藥品檢查不合格的主要原因之一。因此，控制產(chǎn)品的可見(jiàn)異物已經(jīng)成為藥品生產(chǎn)企業(yè)勢(shì)在必行的攻關(guān)重點(diǎn)。小容量注射劑的可見(jiàn)異物主要有黑點(diǎn)、色點(diǎn)、纖維、毛點(diǎn)、玻璃及其他任何明顯異物。本文將從小容量注射劑生產(chǎn)過(guò)程中的內(nèi)包材質(zhì)量、內(nèi)包材清洗滅菌、料液除菌過(guò)濾、灌裝、環(huán)境、人員、燈檢等方面進(jìn)行分析，查找產(chǎn)生可見(jiàn)異物的原因，并采取相應(yīng)的控制措施，以最大程度地減少小容量注射劑中的可見(jiàn)異物。

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直接接觸藥品的內(nèi)包材質(zhì)量控制確保安瓿來(lái)料質(zhì)量可靠是控制產(chǎn)品可見(jiàn)異物的首要環(huán)節(jié)。如果在安瓿生產(chǎn)過(guò)程中，對(duì)其生產(chǎn)環(huán)境控制不規(guī)范，就極易引入玻璃、毛點(diǎn)、纖維等異物。同時(shí)，安瓿材質(zhì)薄且脆，易碎，在來(lái)料包裝和運(yùn)輸過(guò)程中容易破損。此外，如果安瓿材質(zhì)不過(guò)關(guān)，就極易在隧道烘箱內(nèi)發(fā)生冷爆，或在灌裝后與某些料液發(fā)生反應(yīng)產(chǎn)生可見(jiàn)異物。因此，一定要加強(qiáng)對(duì)安瓿供應(yīng)商的管理，定期對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行審計(jì)，并選擇生產(chǎn)工藝控制嚴(yán)格、質(zhì)量可靠的供應(yīng)商進(jìn)行采購(gòu)。應(yīng)對(duì)進(jìn)廠物料的質(zhì)量進(jìn)行各項(xiàng)理化檢驗(yàn)，尤其是脆碎度和內(nèi)應(yīng)力的檢測(cè)，使用符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的安瓿進(jìn)行生產(chǎn)是控制產(chǎn)品可見(jiàn)異物的基礎(chǔ)。在使用安瓿前，要手工挑檢去除不合格安瓿，包括有破口、劃痕、高瓶、矮瓶、漏底、圓底、斜底、銹斑、粗瓶、細(xì)瓶、有色瓶等缺陷的安瓿。對(duì)于安瓿破損成玻璃碎屑的情況，由于在后續(xù)清洗環(huán)節(jié)有可能存在清洗不徹底的風(fēng)險(xiǎn)，所以整盤(pán)安瓿瓶不再使用。而對(duì)于安瓿僅瓶口有破損的情況，將破口安瓿撿出即可。

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內(nèi)包材清洗滅菌的質(zhì)量控制2.1

內(nèi)包材清洗的質(zhì)量控制安瓿在超聲波發(fā)生器的水槽水溫為40～50℃條件下進(jìn)行超聲波清洗后，通過(guò)翻瓶軌道翻轉(zhuǎn)180°使瓶口向下，用循環(huán)水清洗內(nèi)壁2次、外壁1次，用潔凈壓縮空氣吹干內(nèi)壁，再用注射用水清洗內(nèi)壁1次，然后用潔凈壓縮空氣吹干內(nèi)壁2次、外壁1次，最后通過(guò)翻瓶軌道翻轉(zhuǎn)180°使瓶口向上后出瓶，送入滅菌隧道。清洗時(shí)的循環(huán)水壓力為0.2～0.5MPa，注射用水壓力為0.12～0.3MPa，潔凈壓縮空氣壓力為0.2～0.6MPa。由此可見(jiàn)，超聲波發(fā)生器的運(yùn)行情況，洗瓶用水、壓縮空氣的潔凈程度，清洗用水、用氣的壓力控制，洗瓶用水的水溫等因素會(huì)直接影響洗瓶后安瓿內(nèi)的可見(jiàn)異物情況。此外，如果經(jīng)洗瓶后的安瓿存在毛點(diǎn)，在隧道烘箱內(nèi)進(jìn)行高溫滅菌時(shí)，毛點(diǎn)有可能碳化形成黑點(diǎn)附著在安瓿內(nèi)。因此，在日常操作中一定要加強(qiáng)對(duì)設(shè)備的維護(hù)保養(yǎng)，確保超聲波發(fā)生器正常運(yùn)行；每天生產(chǎn)結(jié)束后及時(shí)排空超聲波清洗池，并做好清潔工作；定期測(cè)試用于過(guò)濾洗瓶用注射用水、壓縮空氣的0.22μm濾芯的完整性，若出現(xiàn)完整性檢測(cè)不合格或使用到期的情況，要及時(shí)更換，確保濾芯對(duì)水、氣的正常除菌過(guò)濾；定期檢查清洗用水、用氣的壓力，確認(rèn)其在正常范圍內(nèi)。2.2

內(nèi)包材滅菌的質(zhì)量控制隧道烘箱在輸送安瓿的過(guò)程中，瓶與瓶之間常常發(fā)生擠壓，經(jīng)過(guò)315℃的高溫滅菌，有可能會(huì)發(fā)生爆瓶導(dǎo)致玻璃屑飛濺到其他安瓿內(nèi)。在生產(chǎn)過(guò)程中，如果瓶子在高溫段存放超過(guò)一定時(shí)間，爆瓶風(fēng)險(xiǎn)也隨即增加。同時(shí)，由于隧道烘箱采用熱風(fēng)循環(huán)方式，網(wǎng)帶上的玻璃屑難以全部清除，在熱風(fēng)循環(huán)過(guò)程中玻璃屑會(huì)被吹起，掉落至滅菌后的安瓿內(nèi)，形成二次污染。此外，隧道烘箱內(nèi)若存在環(huán)境潔凈度不高或高效過(guò)濾器泄漏的情況，也會(huì)影響滅菌后安瓿內(nèi)的可見(jiàn)異物情況。因此，首先要調(diào)整洗瓶速度與灌裝速度，使之互相匹配，減少擠瓶現(xiàn)象的發(fā)生，確保安瓿在網(wǎng)帶上運(yùn)行平穩(wěn)。若安瓿在高溫段存放超過(guò)一定時(shí)間后，將不能再用于灌裝生產(chǎn)。其次，每天生產(chǎn)前擦拭清潔隧道烘箱內(nèi)的網(wǎng)帶，定期對(duì)隧道烘箱內(nèi)的底層抽屜進(jìn)行吹掃清洗，減少隧道烘箱內(nèi)殘留的玻璃碎屑。最后，對(duì)隧道烘箱的高效過(guò)濾器進(jìn)行完整性測(cè)試，過(guò)濾器使用到期或發(fā)生泄漏后應(yīng)及時(shí)更換。

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料液除菌過(guò)濾的質(zhì)量控制料液通常在C級(jí)環(huán)境下進(jìn)行配制，料液的配制及輸送系統(tǒng)為密閉系統(tǒng)，料液經(jīng)過(guò)0.22μm濾芯過(guò)濾，去除可見(jiàn)異物。其間存在的主要風(fēng)險(xiǎn)有：濾芯被擊穿，不能正常進(jìn)行過(guò)濾操作，在料液輸送管路進(jìn)行清洗滅菌的注射用水、純蒸汽沒(méi)有經(jīng)過(guò)過(guò)濾器過(guò)濾，有可能引入少量的可見(jiàn)異物。因此，濾芯在使用前后應(yīng)進(jìn)行完整性測(cè)試，確認(rèn)濾芯完整性是否合格；檢查灌裝前段半成品的可見(jiàn)異物，確認(rèn)其是否符合質(zhì)量要求；在用于CIP/SIP和清洗與料液直接接觸部分零部件的注射用水、純蒸汽使用點(diǎn)安裝過(guò)濾器，減少毛點(diǎn)等異物的引入。

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灌裝過(guò)程的質(zhì)量控制安瓿洗烘灌封聯(lián)動(dòng)生產(chǎn)線集清洗、灌裝、封口于一體，結(jié)構(gòu)緊湊，操作人員少，整線按潔凈度要求設(shè)置了不同級(jí)別的層流保護(hù)，最大限度地降低了人員在高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)引入可見(jiàn)異物的風(fēng)險(xiǎn)。但是，在實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中還會(huì)出現(xiàn)如下情況：（1）聯(lián)機(jī)速度不匹配：當(dāng)洗瓶速度小于灌裝速度時(shí)，會(huì)導(dǎo)致安瓿在軌道上倒瓶，增加人員干擾；當(dāng)洗瓶速度大于灌裝速度時(shí)，安瓿在隧道烘箱出口處集聚，而網(wǎng)帶、擋瓶帶材質(zhì)彈性不夠，容易擠壓瓶子使其掉落至灌裝機(jī)上產(chǎn)生玻璃屑；（2）部分品種的料液黏度較高，如果在瓶頸位置有料液，熔封時(shí)料液會(huì)碳化形成黑點(diǎn)；（3）安瓿瓶口較小，針頭位置稍有偏差，針頭就會(huì)戳破瓶口，飛濺出玻璃碎屑，影響其他安瓿內(nèi)的可見(jiàn)異物；（4）若對(duì)隧道烘箱內(nèi)的爆瓶處理不當(dāng)，也會(huì)直接影響產(chǎn)品的可見(jiàn)異物。控制措施：（1）在實(shí)際操作中，要適當(dāng)控制灌裝速度，在隧道烘箱出口處采用具有較高彈性的擋瓶帶；（2）在灌裝過(guò)程中，要調(diào)整針頭高度，選擇合適的針頭形狀，避免產(chǎn)生滴料或針頭戳破瓶口的現(xiàn)象；（3）調(diào)整灌裝機(jī)內(nèi)排風(fēng)系統(tǒng)抽出的熱量，避免熔封處溫度過(guò)高，使料液碳化形成黑點(diǎn)；（4）在灌裝前，增加吹氣措施，用經(jīng)過(guò)過(guò)濾的壓縮空氣或氮?dú)獯党霭碴硟?nèi)的玻璃碎屑等可見(jiàn)異物；（5）加大對(duì)灌裝機(jī)的檢修、維護(hù)、保養(yǎng)工作，保證設(shè)備平穩(wěn)運(yùn)行，減少異常情況下的人員干擾；（6）若在分裝崗位發(fā)現(xiàn)有爆瓶，應(yīng)立即停車(chē)，檢查隧道烘箱有無(wú)異常，推算發(fā)生時(shí)間、區(qū)域，判斷可能受影響的區(qū)域，將該區(qū)域內(nèi)的小瓶全部剔出，不再使用，并通知燈檢崗位重點(diǎn)檢查該區(qū)域段半成品中有無(wú)碎玻璃產(chǎn)生。

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生產(chǎn)環(huán)境控制潔凈區(qū)的生產(chǎn)環(huán)境直接影響產(chǎn)品的可見(jiàn)異物?？照{(diào)系統(tǒng)只有在運(yùn)行過(guò)程中保證具備合格的風(fēng)速和換氣次數(shù)，才能將環(huán)境中的可見(jiàn)異物快速去除。因此，應(yīng)實(shí)時(shí)監(jiān)控灌裝機(jī)風(fēng)速，確認(rèn)灌裝層流是否正常；檢查房間壓差是否在合格范圍內(nèi)，不能出現(xiàn)低級(jí)別潔凈區(qū)空氣倒灌進(jìn)入高級(jí)別潔凈區(qū)的情況；按期監(jiān)測(cè)生產(chǎn)環(huán)境的懸浮粒子，并關(guān)注監(jiān)測(cè)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)異常情況及時(shí)處理。

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人員控制人不僅是微生物的最大污染源，也是可見(jiàn)異物的最大污染源。各工序生產(chǎn)操作人員的質(zhì)量意識(shí)、操作技能以及熟練程度將直接影響產(chǎn)品的可見(jiàn)異物。因此，要加強(qiáng)操作人員相關(guān)法律法規(guī)、微生物知識(shí)、操作技能的培訓(xùn)，提高操作人員的綜合素質(zhì)。例如，對(duì)關(guān)鍵的灌裝崗位操作人員，要嚴(yán)格要求其按規(guī)定穿戴和更換潔凈服，確保身體各個(gè)部位被完全隔離，避免引入微粒；控制潔凈區(qū)內(nèi)的人員數(shù)量；規(guī)范高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)的各項(xiàng)操作，包括戴眼罩、手部消毒、處理發(fā)生異常后網(wǎng)帶滯留的物料及半成品、區(qū)域噴霧消毒等。

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燈檢過(guò)程控制小容量注射劑的大部分品種均使用燈檢機(jī)進(jìn)行燈檢，燈檢機(jī)的工藝參數(shù)應(yīng)與實(shí)際產(chǎn)品匹配。由于燈檢機(jī)的剔除原理為影像拍照，可能存在個(gè)別漏檢的現(xiàn)象，所以，燈檢機(jī)的實(shí)際運(yùn)行狀況也會(huì)直接影響產(chǎn)品的可見(jiàn)異物。因此，燈檢前后均要確認(rèn)燈檢機(jī)的剔廢功能；在