CRRT時抗生素使用規(guī)范課件

CRRT時抗生素使用規(guī)范1CRRT時抗生素使用規(guī)范概述連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT)

是搶救危重患者的重要措施之一。在急性腎功能衰竭、全身炎癥反應綜合征、急性呼吸窘迫綜合征、多器官功能障礙綜合征和急性壞死性胰腺炎等危重病的救治中，CRRT有著獨特的優(yōu)勢。然而，接受CRRT治療的患者對藥物的清除率變異極大。這些患者接受抗感染藥物治療時，有些藥物不能達到有效的血藥濃度或維持有效時間，不僅不能產生療效，反而容易誘導耐藥菌株的產生，造成藥物使用不當?？垢腥舅幬镏委熤凶钪饕膯栴}不僅有因藥物過量導致的毒性反應，還包括對病原體治療無效和出現(xiàn)耐藥。2CRRT時抗生素使用規(guī)范藥物性質CRRT機體疾病抗菌藥物臨床療效影響抗菌藥物CRRT清除的因素3CRRT時抗生素使用規(guī)范代謝途徑蛋白結合率分布容積分子量電荷抗菌藥物性質4CRRT時抗生素使用規(guī)范CRRT時藥物的清除途徑抗感染藥物代謝途徑是影響藥物清除的關鍵，通常為腎臟清除、腎外器官清除和體外清除的總和。體內清除---肝、腎及其他代謝途徑體外清除---透析、濾過、吸附和置換等CRRT主要影響通過腎小球濾過清除的藥物藥物的體外清除率占總清除率的25～30％以上時，說明體外清除對藥物的清除影響較大，CRRT時必須調整藥物劑量5CRRT時抗生素使用規(guī)范藥物的清除途徑

如果藥物主要經腎臟清除（腎清除>30%)時,血透患者在使用該藥物時必須調整。相反，主要不是通過腎臟清除的藥物，無需調整劑量例如：培氟沙星的腎清除占10％無需調整肝臟清除90％腎臟清除10％6CRRT時抗生素使用規(guī)范根據(jù)藥物代謝途徑調整劑量主要經腎臟排泄的抗生素，應該根據(jù)AKI時腎功能減退程度進行劑量調整。如：大部分β內酰胺類、氨基糖苷類、氟喹諾酮類以及糖肽類；肝臟代謝或主要由肝膽排泄的抗生素，在AKI時清除所受影響不大，多數(shù)并不需要進行藥物劑量調整，如：大環(huán)內酯類、利福平、螺旋霉素以及唑烷酮類；經肝腎雙通道排泄的β內酰胺類藥物如：苯唑西林、頭孢哌酮、頭孢曲松等在腎功能嚴重減退時需要減量。7CRRT時抗生素使用規(guī)范藥物的表觀分布容積(Vd)概念：當藥物在血漿和組織中達到平衡后，藥物總量除以其血漿濃度，即為該藥物的藥物分布容積

Vd（L/Kg）=藥物劑量（mg/Kg）/藥物血漿濃度（mg/L）Vd的意義：Vd與CRRT清除成反比。藥物Vd≤1L/kg易清除≥2L/kg難以清除脂溶性藥物與組織的親和力高，血藥濃度低，Vd大，血液凈化對此類藥物的清除少。相反，脂溶性差的藥物，組織濃度低，血漿濃度高，Vd小，血液凈化對其清除多危重病人的藥物Vd與正常值有差異，如氨基糖甙類藥物Vd增加25%，而萬古霉素，甲硝唑及大部分β-內酰胺類藥物則接近正常值。

8CRRT時抗生素使用規(guī)范

組織

19克

血漿

1克

分布容積＝藥物劑量/血漿濃度分布容積大CRRT清除效果差例如：地高辛（脂溶性高）在體內的總量20mg,組織19mg,血液1mg,

那么CRRT清除的能力就很有限。9CRRT時抗生素使用規(guī)范

組織

1克

血漿

19克

分布容積＝藥物劑量/血漿濃度分布容積小CRRT清除效果好例如：慶大霉素（水溶性高），組織內量少，血中量多，分布容積小，CRRT清除效果好10CRRT時抗生素使用規(guī)范藥物的分子量常用分子量越小的藥物清除率越高。多數(shù)抗感染藥物的分子量小于500Da，很少大于1500Da。小分子易以彌散方式通過透析膜孔，藥物清除與分子大小成反比。中、大分子常以對流清除。清除取決于超濾率。分子量大小對藥物清除的影響與濾過膜孔徑的大小相關。選擇高通量膜及延長透析時間可促進較大分子清除。11CRRT時抗生素使用規(guī)范小分子物質氯化鈉SodiumChloride58.5尿素urea60磷酸phosphateacid96肌酐Creatinine113尿酸UricAcid168葡萄糖Glucose180中分子物質多肽PeptideA778VitB12VitaminB121355菊糖Inulin5200微球蛋白B2-microglobulin11800肝素Heparin11200肌球蛋白

Myoglobin17000因子DFactorD24000白介素1Interleukin-131000蛋白酶Pepsin35000腫瘤壞死因子TumorNecrosisFactor39000-225000大分子物質前白蛋白

Pre-albumin55000抗凝血酶原3Antithrombin365000白蛋白Albumin66000血紅蛋白Hemoglobin68000凝血酶原Prothrombin68000轉鐵蛋白Transferrin76500免疫球蛋白GIgG160000纖維蛋白原Fibrinnogen341000纖維連接蛋白Fibronectin(dimer)450000

12CRRT時抗生素使用規(guī)范炎癥介質LPS100000TNF-a17400Il-b17000IL-622000-29000IL-88000-9000IL-1035000-40000C3a2500C5a2800TCC1000緩激肽1060B內非肽4000外毒素的分子量LPS200000-900000類脂A相關片斷2000-4000肽聚糖1000-20000胞壁酸400-1000外毒素20000-50000外毒素片斷小于500013CRRT時抗生素使用規(guī)范力量血液側對流方式（血濾）血液側彌散方式（血透）透析液14CRRT時抗生素使用規(guī)范原理與機制彌散對流吸附50050005000015CRRT時抗生素使用規(guī)范藥物所帶電荷由于膜在血液側對陰離子蛋白（如白蛋白）的吸附，增加了陰離子的清除，減少了陽離子的清除。如氨基糖苷類，蛋白質結合率低，Vd小、分子量小，CRRT時似乎容易被清除，但結果恰恰相反。其主要原因，由于其攜帶多價陽離子，血液透析時仍有部分藥物被潴留，這使得估計氨基糖苷類的透析清除率變得復雜。16CRRT時抗生素使用規(guī)范藥物的蛋白結合率一般情況下，只有游離狀態(tài)的藥物才能被清除。藥物的蛋白結合率越高，越不易被CRRT清除。但可以通過吸附、灌流方式清除。蛋白結合率可被多種因素影響，理論數(shù)值可能與實際情況有一定差異。影響藥物-蛋白質結合率的因素：尿毒癥毒素潴留、血pH值、高膽紅素血癥、游離脂肪酸濃度、藥物之間與蛋白競爭性結合等因素的影響。當出現(xiàn)嚴重低蛋白血癥時，藥物游離增多，清除也增多。17CRRT時抗生素使用規(guī)范抗菌藥物性質間的關系當藥物的腎清除百分比>30%時,血透患者在使用該藥物時必須調整。如果一個小分子量藥物，分布容積小，70％的蛋白結合率，那么盡管只有30％的游離藥物在血液中，清除比較充分。相反，一個藥物即使只有10％的蛋白結合率，卻有很大的分布容積，盡管游離藥物比率很大，也不易清除，因為藥物主要存留在組織中，而不是在循環(huán)的血漿中。提示:清除途徑、分子量、蛋白結合率及分布容積之間的相互關系

清除途徑>分布容積>蛋白結合率>分子量18CRRT時抗生素使用規(guī)范藥名半衰期（h）蛋白結合率(%)Vd（L/Kg）腎功能正常劑量HD后追加量CRRT劑量調整青霉素V鉀0.650～800.50.25q6h透后給藥不用調整阿莫西林115～250.260.25～0.5q8h透后給藥不用調整頭孢唑啉2800.13～0.220.5～1.5q6h0.5～10.5～1.5q12h頭孢克洛1250.24～0.350.25～0.5tid0.25不用調整頭孢哌酮1.6～2.5900.14～0.201～2q12h透后給藥不用調整頭孢呋辛1.2330.13～0.180.75～1.5q8h透后給藥1.0q12h頭孢他啶1.2170.28～0.41～2.0q8h1.01～2.0q24～48h阿米卡星1.4～2.3<50.22～0.297.5mg/kgq12h2/3正常量30～70％q12～18h妥布霉素2.5<50.22～0.331.7mg/kgq8h2/3正常量30～70％q12h環(huán)丙沙星3～620～402.50.5～0.75q12h0.25q12h0.2q12h左氧氟沙星4～824～381.1～1.50.5q24h25～50%50%亞胺培南113～210.17～0.30.5～1.0q6h透后給藥50%萬古霉素6～810～500.47～1.10.5q6h0.5q48～96h0.5q24～48h19CRRT時抗生素使用規(guī)范CRRT常用模式ICU常用的為CVVH，CVVHD，和CVVHDF連續(xù)靜脈-靜脈濾過(CVVH)：溶質消除通過對流連續(xù)靜脈-靜脈透析(CVVHD)：溶質消除通過擴散連續(xù)靜脈-靜脈透析濾過(CVVHDF)：前兩者原理的相加。20CRRT時抗生素使用規(guī)范透析膜/濾膜的性質

抗菌藥物的清除率與濾器膜的下述性質成呈正相關：通透性孔徑大小表面積吸附力21CRRT時抗生素使用規(guī)范血流量、透析液流量及超濾量在一定范圍內，隨著血流量、透析液流量的提高，水溶性（Vd小）和游離型（蛋白結合低）的藥物的清除量將增加（主要在血透）在選擇較高通量的濾膜的基礎上，增大跨膜壓，提高超濾量也可有效增加中、大分子藥物的清除（主要在血濾）22CRRT時抗生素使用規(guī)范危重病患者特點血流動力學的不穩(wěn)定臟器功能的不穩(wěn)定營養(yǎng)障礙代謝紊亂氧合低下免疫功能低下多種因素可以改變血漿蛋白結合率，如PH，肝素化治療，高膽紅素血癥，游離脂肪酸濃度，低蛋白血癥，尿毒癥代謝產物等都可影響蛋白結合率不同疾病也會改變藥物的Vd、篩選系數(shù)及超濾率。危重患者自身情況的影響23CRRT時抗生素使用規(guī)范危重患者藥代動力學參數(shù)的變化細胞外液增加引起藥物的Vd增大；由于血pH值、血白蛋白濃度變化，藥物的PB發(fā)生改變藥物清除因合并肝、腎功能損害而發(fā)生改變應用不同的體外血液凈化治療的影響

因此，健康人群或志愿者的藥代動力學參數(shù)并不一定適合危重患者24CRRT時抗生素使用規(guī)范CRRT時抗菌藥物的應用原則CRRT時選擇抗菌藥物劑量的原則：

實現(xiàn)最大的殺菌效果和最小的副作用為接受CRRT治療的膿毒癥患者選擇抗菌藥物劑量時，應考慮以下因素：抗菌藥物的PK、患者的體重、殘留腎功能、腎臟替代治療的模式、疾病的嚴重程度和MIC等。優(yōu)化抗菌藥物劑量依賴于PK的目標值和可疑病原體的MIC值。2024/5/2725CRRT時抗生素使用規(guī)范負荷劑量

負荷劑量不需調整

首次劑量根據(jù)血漿靶目標濃度和藥物分布容積來給以，不需要考慮清除量，對于蛋白結合率高和非腎排泄的藥物也無需調整劑量。（《重癥醫(yī)學?？瀑Y質培訓教材》黃青青）2024/5/2726CRRT時抗生素使用規(guī)范維持量的調整

在無藥物濃度監(jiān)測，應依據(jù)現(xiàn)有臨床資料的推薦劑量來給藥，此時藥物劑量的調整應根據(jù)藥物本身的藥代學和藥效學特性，并結合患者的器官功能狀態(tài)、疾病、CRRT的影響因素等多方面因素來綜合判斷。27CRRT時抗生素使用規(guī)范根據(jù)PK/PD調整給藥方式β內酰胺類、糖肽類以及唑烷酮類抗生素是時間依賴性抗生素，這類抗生素大多沒有抗菌后抑菌效應，藥物的療效主要取決于給藥期間的血漿血藥濃度超過最低抑菌濃度(MIC)的時間(T>MIC)占給藥間期百分比。選擇：增加給藥劑量、縮短給藥間隔、延長輸注時間來保證每日T>MIC>40～60%

氟喹諾酮類及氨基糖苷類藥物屬于濃度依賴性抗生素，具有抗菌后抑菌效應，其中氨基糖苷類抗生素療效主要取決于藥物血漿峰濃度(Cmax)和MIC的比值(Cmax／MIC)；氟喹諾酮類藥物療效主要取決于藥物血藥濃度一時間曲線下面積(AUC)與MIC的比值(AUC／MIC)。選擇：增加單次給藥劑量，以使藥物有較高的峰濃度28CRRT時抗生素使用規(guī)范維持劑量調整的幾種常用方法方法一：根據(jù)總體肌酐清除率(CLCRtot)來估算藥物劑量方法二：根據(jù)現(xiàn)有的有關藥物CRRT時劑量研究的結果來調整方法三：根據(jù)一些公式計算方法來調整方法四：血藥濃度監(jiān)測運用CLCRtot．估測藥物劑量的方法最為方便簡單，適用于絕大多數(shù)的抗生素。29CRRT時抗生素使用規(guī)范一、根據(jù)總體肌酐清除率(CLCRtot)來估算藥物劑量對于大部分需要經腎代謝的抗菌藥物，其生產廠商提供不同GFR或CCr值相對應的劑量CRRT的Ccr，早期CRRT的CCr大多在10～25ml／min左右，目前CRRT的CCr可達到25～50ml／s。計算CLCRtotCLCRtot=CRRT的Ccr＋殘余腎功能的Ccr參照廠商提供的CCr值對應的劑量用藥注意：有些藥物在腎臟清除過程中腎小管分泌或在腎小球濾過后腎小管重吸收比例很大時，這種方法可能會出現(xiàn)顯著的過高或過低調整劑量。

例如：氟康唑經腎小球濾過后，腎小管重吸收比例很高，而CCr同樣為0.33～0.50ml／s的CRRT沒有腎小管的重吸收作用，此時的氟康唑清除率明顯增加，每日需要劑量在800～1000mg。30CRRT時抗生素使用規(guī)范CVVH下藥物的清除總體肌酐清除率(CLCRtot)

CRRT的Ccr殘余腎功能Ccr的計算

Ccr=[(140-年齡)×體重(kg)]/[0.82×Scr(μmol/L)]

或Ccr=(140-年齡)×體重(kg)/72×Scr(mg/dl)

（女性按計算結果×0.85）

注：Ccr為肌酐清除率；Scr為血清肌酐；年齡以歲為單位；體重以kg為單位腎小球濾過率（GFR）GFR＝186×（Scr）-1.154×（年齡）-0.203×