細(xì)菌耐藥的現(xiàn)狀及進(jìn)展

細(xì)菌耐藥的現(xiàn)狀及其進(jìn)展

Surveillanceandadvancementofbacterialresistance

主要內(nèi)容一、細(xì)菌感染和耐藥的總體趨勢(shì)二、細(xì)菌耐藥性變遷的原因三、細(xì)菌耐藥性的機(jī)制四、一些臨床重要細(xì)菌的耐藥現(xiàn)狀及其治療對(duì)策

葡萄球菌腸桿菌科細(xì)菌腸球菌非發(fā)酵菌群肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌五、預(yù)防和控制細(xì)菌耐藥的綜合對(duì)策

細(xì)菌感染的趨勢(shì):多元化20-30年代：鏈球菌50-60年代：葡萄球菌（產(chǎn)青霉素酶）70-80年代：GNB，MRSA現(xiàn)在：GNB中：腸桿菌科、非發(fā)酵菌群

GPC中：PRSP、MRSA、腸球菌

細(xì)菌感染趨勢(shì)銅綠假單胞菌、大腸桿菌、凝固酶陰性葡萄球菌已經(jīng)成為三大主要病原菌。少見(jiàn)菌種，如嗜麥芽窄食單胞菌、伯克霍德?tīng)柧?、黃桿菌屬等，呈逐年上升趨勢(shì)。耐藥菌株不僅出現(xiàn)在院內(nèi)感染，而且也出現(xiàn)在社區(qū)感染、甚至健康攜帶者中?？咕幨菄?guó)內(nèi)耗量最大的藥物1998全球抗感染藥銷(xiāo)售400億美元抗生素250－260億抗病毒藥55億～56億抗真菌藥40－42億國(guó)內(nèi)藥廠抗菌藥生產(chǎn)量>>需求。不合理用藥現(xiàn)象嚴(yán)重WHO合理用藥專(zhuān)家委員會(huì)在內(nèi)羅畢會(huì)議上提出的藥物合理應(yīng)用定義為：“患者所用藥物適應(yīng)其臨床需要，所用劑量及療程符合患者個(gè)體情況，所耗經(jīng)費(fèi)對(duì)患者和社會(huì)均屬最低?！笨咕幬锊缓侠響?yīng)用的主要表現(xiàn)

抗菌藥物的選擇錯(cuò)誤給藥途徑錯(cuò)誤忽略藥物相互作用?？咕幬镉盟帟r(shí)間不足或過(guò)長(zhǎng)。無(wú)適應(yīng)癥使用抗菌藥物。

不必要的多種藥物聯(lián)合或重復(fù)使用。無(wú)原則使用新藥與價(jià)格昂貴藥物。患者不適當(dāng)自我用藥。

抗菌藥應(yīng)用與耐藥的關(guān)系相當(dāng)多的證據(jù)表明：抗菌藥應(yīng)用和耐藥的產(chǎn)生有因果聯(lián)系。治療或預(yù)防過(guò)程中的耐藥選擇是導(dǎo)致耐藥菌感染的重要因素，這種因素比病人之間相互傳播導(dǎo)致耐藥感染的作用更大。

其證據(jù)是：⑴抗菌藥應(yīng)用的變化與耐藥率的變化平行；⑵醫(yī)院內(nèi)菌株耐藥率比社區(qū)獲得菌株的耐藥率高；⑶院內(nèi)感染爆發(fā)流行過(guò)程中，耐藥菌感染病人感染前使用抗菌素的比例比對(duì)照組病人高；⑷醫(yī)院內(nèi)耐藥率最高的病區(qū)，其抗菌藥使用率也最高；⑸病人用抗菌藥的時(shí)間越長(zhǎng)，耐藥菌繁殖的可能性越大。因此，人群的抗生素使用強(qiáng)度是選擇耐藥的最重要因素，抗菌藥使用是耐藥的原因。使用抗生素中的9大誤區(qū)

★誤區(qū)1：抗生素=消炎藥★誤區(qū)2：抗生素可預(yù)防感染★誤區(qū)3：廣譜抗生素優(yōu)于窄譜抗生素★誤區(qū)4：新的抗生素比老的好，貴的抗生素比便宜的好★誤區(qū)5：使用抗生素的種類(lèi)越多，越能有效地控制感染★誤區(qū)6：感冒就用抗生素★誤區(qū)7：發(fā)燒就用抗生素★誤區(qū)8：頻繁更換抗生素★誤區(qū)9：一旦有效就停藥使用抗生素中的9大誤區(qū)

細(xì)菌耐藥現(xiàn)象日趨嚴(yán)重

最近三年，中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)組對(duì)從18家醫(yī)院分離的2081株致病菌進(jìn)行了敏感試驗(yàn)。（1）葡萄球菌對(duì)抗菌藥物的耐藥率：1）甲氧西林耐藥金葡萄（MRSA）檢出率為27.55%；苯唑西林耐藥金葡菌（ORSA）檢出率為28.5%；2）甲氧西林耐藥表皮藥菌球菌（MRSE）檢出率為15.67%；3）金葡萄、表皮葡萄球菌和溶血葡萄球菌對(duì)青霉素的耐藥率分別為83.67%、56.72%、95.16%；4）未發(fā)現(xiàn)對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥的金葡萄、表皮萄菌球菌和溶血性葡萄球菌株，（2）肺炎球菌對(duì)抗菌藥物的耐藥率；1）青霉素與氨芐青霉素對(duì)肺炎鏈球菌仍有較好的抗菌作用，MIC90為0.5mg/L；2）肺炎鏈球菌對(duì)青霉素G的R%為2.5%。肺炎鏈球菌對(duì)苯唑西林的耐藥率為17.5%。3）肺炎鏈球菌對(duì)頭孢曲松，頭孢噻肟與頭孢呋辛的耐藥率均為0，敏感率分別為100%、97.5%、87.5%；4）肺炎鏈球菌對(duì)司帕沙星的敏感率為80%；5）肺炎鏈球菌對(duì)紅霉素的耐藥率為40%。敏感率為57.5%。（3）大腸桿菌與肺炎克雷伯桿菌的耐藥率：1）大腸桿菌對(duì)頭孢他啶，頭孢噻肟與頭孢曲松的耐藥率分別為4.46%、8.04%和9.82%。2）大腸桿菌對(duì)亞胺培南的敏感率為99.55%；3）大腸桿菌對(duì)氨芐西林的耐藥率已達(dá)82.59%；4）大腸桿菌對(duì)喹諾酮類(lèi)耐藥率為60%左右；5）肺炎克雷伯桿菌對(duì)三代頭孢菌素與氟喹諾酮類(lèi)的耐藥率在10～20%之間，對(duì)亞胺培南為2.4%，對(duì)頭孢他啶，頭孢噻肟為20%；6）肺炎克雷伯桿菌對(duì)氨芐西林的耐藥率為51.10%。

（4）銅綠假單胞菌敏感率頭孢他啶81.55%，亞胺培南87.73%,環(huán)丙沙星86.9，不動(dòng)桿菌對(duì)亞胺培菌的敏感率為96.6%。細(xì)菌耐藥性發(fā)展速度抗菌藥物開(kāi)發(fā)速度細(xì)菌耐藥性變遷的原因一、醫(yī)源性因素抗菌藥物的不合理使用介入性操作交叉感染轉(zhuǎn)診住院時(shí)間延長(zhǎng)耐藥菌院內(nèi)寄植消毒隔離措施二、患者自身因素的變化：年齡免疫力基礎(chǔ)疾病耐藥菌定植三、社會(huì)因素：人口的流動(dòng)性增大

抗生素的作用機(jī)制1.阻斷細(xì)胞壁的合成3.損傷細(xì)胞漿膜影響通透性如B內(nèi)酰胺類(lèi)、萬(wàn)古、如多粘菌素、兩性霉素和制桿菌肽霉菌素

5.阻斷RNA2..阻斷核糖體蛋白合成DNA的合成4.影響葉酸代謝如氨基糖苷類(lèi)、四環(huán)喹諾酮類(lèi)、利福平如磺胺類(lèi)、異菸肼、素、紅和氯霉素阿糖腺苷、新生霉素、甲硝唑乙胺丁醇

細(xì)菌對(duì)抗生素耐藥的機(jī)制

1、

細(xì)菌耐藥的類(lèi)型天然或基因突變產(chǎn)生的耐藥性，通過(guò)染色體遺傳基因DNA發(fā)生突變，細(xì)菌經(jīng)突變后的變異株對(duì)抗生素耐藥。特點(diǎn)：突變率很低，耐藥菌生長(zhǎng)和分裂緩慢，不占主要地位。1、

細(xì)菌耐藥的類(lèi)型質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性指細(xì)菌接觸抗生素后產(chǎn)生的耐藥性，發(fā)生的遺傳基礎(chǔ)是染色體外的DNA片段，即耐藥質(zhì)粒。耐藥基因可從一個(gè)質(zhì)粒轉(zhuǎn)移到另一個(gè)質(zhì)粒，或從質(zhì)粒到染色體或從染色體到噬菌體。特點(diǎn)：耐藥因子增多，易于傳播，院內(nèi)外流行，威脅嚴(yán)重。2、細(xì)菌耐藥的生化機(jī)制

產(chǎn)生滅活酶：1、－內(nèi)酰胺酶

2、氯霉素乙?；D(zhuǎn)移酶

3、紅霉素酯化酶

4、氨基糖甙類(lèi)鈍化酶乙酰轉(zhuǎn)移酶磷酸轉(zhuǎn)移酶核苷轉(zhuǎn)移酶2、細(xì)菌耐藥的生化機(jī)制膜通透性的改變：包括改變細(xì)菌細(xì)胞壁和細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)、降低細(xì)菌細(xì)胞壁通透性和主動(dòng)外排兩種機(jī)制。（1）阻止抗菌素進(jìn)入細(xì)菌（2）將抗生素快速泵出2、細(xì)菌耐藥的生化機(jī)制結(jié)合靶位改變抗生素與PBP親和力的改變：PBP基因的變異，使細(xì)菌細(xì)胞壁合成的蛋白酶的分子結(jié)構(gòu)改變，β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素?zé)o法與之結(jié)合或結(jié)合能力降低（1）產(chǎn)生新的青霉素結(jié)合蛋白：如MRSA的PBP－2”使其對(duì)青霉素、頭孢菌素類(lèi)不敏感（2）PBP的結(jié)構(gòu)改變，使與β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的親和力下降而導(dǎo)致耐藥，如淋球菌、肺炎鏈球菌、銅綠假單胞菌代謝途徑改變各類(lèi)抗生素耐藥機(jī)制β-內(nèi)酰胺類(lèi)：產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶；改變PBPs；細(xì)胞壁通透性降低；增強(qiáng)藥物外排；細(xì)菌自溶酶缺乏

氨基糖苷類(lèi)：產(chǎn)生鈍化酶；細(xì)胞膜通透性改變；核糖體30S亞基蛋白改變

喹諾酮類(lèi)：DNA回旋酶A亞基蛋白改變；細(xì)胞外膜膜孔蛋白OmpF量降低，使喹諾酮類(lèi)攝入減少；同時(shí)細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)通道改變，外流加快，細(xì)菌內(nèi)積蓄減少。

大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)：產(chǎn)生滅活酶；核糖體50S亞基改變；攝入減少和外排增多5.林可霉素類(lèi)：核糖體50S亞基改變，細(xì)菌產(chǎn)生滅活酶。各類(lèi)抗生素耐藥機(jī)制6.多肽類(lèi)：如萬(wàn)古霉素，細(xì)菌不易產(chǎn)生耐藥性,可誘導(dǎo)耐藥菌株產(chǎn)生一種能修飾細(xì)胞壁前體肽聚糖的酶，使藥物不能和前體肽聚糖結(jié)合而耐藥。磺胺類(lèi)：改變二氫葉酸合成酶的結(jié)構(gòu):

增加磺胺的拮抗物PAPA的產(chǎn)量。8.四環(huán)素類(lèi)：藥物外流加快，在細(xì)菌體內(nèi)積蓄減少；核糖體30S亞基改變；產(chǎn)生滅活酶。

9.氯霉素類(lèi)：細(xì)胞膜攝入減少；產(chǎn)生氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶。

多藥耐藥系統(tǒng)

Multidrugresistance(MDR)/multipleantibioticresistance(MAR)

主動(dòng)泵出活動(dòng)增強(qiáng)和外膜藥物通透性下降的協(xié)同作用。例如：銅綠假單胞菌MexA-MexB-OprM表達(dá)增加和OprD2的缺失，對(duì)亞胺培南耐藥。特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)上無(wú)關(guān)的多重抗生素耐藥，但是對(duì)氨基糖甙類(lèi)敏感，多見(jiàn)于大腸埃希菌、銅綠假單胞菌。多藥耐藥系統(tǒng)MDR(多藥耐藥性)的產(chǎn)生主要與P-糖蛋白(P-gp)的過(guò)度表達(dá)有關(guān)P-gp為一能量依賴(lài)型藥泵，能將多種結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制不同的天然藥物排除細(xì)胞外，因而產(chǎn)生MDR。一些臨床重要細(xì)菌的耐藥現(xiàn)狀及其治療對(duì)策

一、葡萄球菌簡(jiǎn)介：

微球菌科Staphylococcus

金黃色葡萄球菌S.aureus

表皮葡萄球菌S.epidemidis

腐生葡萄球菌S.sparophyticus

溶血葡萄球菌S.haemolyticus

人型葡萄球菌S.hominis全球范圍：80年代末以來(lái)，葡萄球菌感染明顯增多；院內(nèi)感染中比例升高；隨著腹膜透析、靜脈留置導(dǎo)管、組織修補(bǔ)等技術(shù)的應(yīng)用，以表皮葡萄球菌為代表的CoNS，比例超過(guò)金葡菌。金葡菌及MRSA在80年代中后期呈逐年上升趨勢(shì)，但進(jìn)入90年代中后期則呈相對(duì)穩(wěn)定。MRSA與MRCoNS

1961年，英國(guó)Barber首次檢出MRSA菌株；現(xiàn)在，MRSA、MRCoNS比例增高趨勢(shì)。

80年代：5-30％90年代：35-60％甚至更高M(jìn)RSA的分類(lèi)：

1.mecA基因型：

編碼產(chǎn)生新的低親和力青霉素結(jié)合蛋白PBP2a，導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞壁的合成不受抑制。2.苯唑青霉素臨界耐藥的金葡菌（BORSA）：

產(chǎn)生大量的－內(nèi)酰胺酶，導(dǎo)致半合成青霉素的部分－內(nèi)酰胺環(huán)被水解，MIC值有所增加。3.修飾青霉素結(jié)合蛋白金葡菌（MODSA）：

修飾PBP2s。MRSA的耐藥特點(diǎn)：具有多重耐藥性青霉素類(lèi)：產(chǎn)生－內(nèi)酰胺酶甲氧西林：由染色體mecA基因介導(dǎo)產(chǎn)生低親和力的PBP2a

氨基糖甙類(lèi)：鈍化酶林可霉素：滅活喹諾酮類(lèi)：滲透障礙四環(huán)素：藥物泵出磺胺類(lèi)：PABA生成過(guò)多甲氧芐啶：合成新的二氫葉酸合成酶VISAVRSA/GISAGRSA

VRE出現(xiàn)后，人們就擔(dān)心耐萬(wàn)古霉素金葡菌的出現(xiàn)；

動(dòng)物試驗(yàn)證明腸球菌把萬(wàn)古霉素耐藥基因傳遞給金葡菌；

1996年日本發(fā)現(xiàn)第一例VISAMU50，1997年美國(guó)首例VISA感染，歐洲、香港陸續(xù)報(bào)道；至2002年6月，美國(guó)共報(bào)道8例VISA感染（MIC8mg/l)；2002年，報(bào)道1例VRSA感染（MIC32mg/l)。

國(guó)內(nèi)MRSA臨床分離株對(duì)萬(wàn)古霉素抑菌圈直徑的分析：94－00年平均直徑（mm）依次為19.919.118.617.418.418.217.8。結(jié)論：MRSA對(duì)萬(wàn)古霉素的敏感性逐年降低。金葡菌對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥的機(jī)制：

1.青霉素結(jié)合蛋白的改變：PBP4減少；

2.細(xì)胞壁通透性下降：肽聚糖合成過(guò)量。

MRSA與MRCoNS感染流行的預(yù)防：一旦成為流行菌株則很難根除（Boyee報(bào)道根除率為13/104）；注意消毒和無(wú)菌操作；MRSA病例應(yīng)予以隔離；

MRSA與MRCoNS的治療：1.糖肽類(lèi)首選；2.莫匹羅星、褐霉素、磷霉素、利福平、SMZCO、米諾環(huán)素等，耐藥率在5-40％不等，單獨(dú)用藥療效不確切，必要時(shí)可以聯(lián)合用藥。

VISAVRSA感染的預(yù)防和治療：嚴(yán)格掌握萬(wàn)古霉素的使用指針；

RechardW建議：VRSA患者作為烈性傳染病患者進(jìn)行隔離治療；有試驗(yàn)證明氨芐西林/舒巴坦對(duì)VISA有效（美國(guó)，1例）；

利用糖肽類(lèi)和－內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物的協(xié)同效應(yīng)，聯(lián)合治療GISA；

streptogramins類(lèi)（Quinupristin/dalfopristin）是最有前景的藥物；

二、腸球菌

腸球菌中糞腸球菌、屎腸球菌占99％，其它還有堅(jiān)韌腸球菌、鳥(niǎo)腸球菌等，共12個(gè)菌種；腸球菌系條件致病菌，致病力不強(qiáng)，免疫功能正常人群和社區(qū)獲得性感染中，腸球菌較少見(jiàn)；在醫(yī)院感染中，常與惡性腫瘤、侵入性操作、放化療、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、不合理應(yīng)用抗生素等因素有關(guān)；感染部位依次為泌尿系統(tǒng)、下呼吸道、胸腹腔、血液、皮膚軟組織等；

全球：70年代氨基糖甙類(lèi)耐藥

80年代

-內(nèi)酰胺類(lèi)、糖肽類(lèi)耐藥

90年代多重耐藥

1983年，Murray鑒定出第一株產(chǎn)－內(nèi)酰胺酶的糞腸球菌；

1993年，Coudron分離出第一株產(chǎn)－內(nèi)酰胺酶的屎腸球菌；

1986年，歐洲首次報(bào)道耐萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE），2年后美國(guó)也見(jiàn)報(bào)道，幾年內(nèi)波及整個(gè)歐洲和美國(guó)。美國(guó)VRE檢出率1989年0.3-0.4％目前占院內(nèi)感染第2-3位7.9-13.6％1998-2000年，VRE檢出率北美12.4％歐洲3.2%拉丁美洲1.6%亞太1.3%全國(guó)：菌種以糞腸球菌為主，其次為屎腸球菌。

98年低度耐藥為3-4％，均為VanB型。

目前VRE檢出率5-6％腸球菌的耐藥機(jī)制：

1.

－內(nèi)酰胺類(lèi)：產(chǎn)生低親和力PBP4、5、6，其次為產(chǎn)酶。2.萬(wàn)古霉素：細(xì)胞壁粘肽鏈末端成分改變，萬(wàn)古霉素不能與之結(jié)合.治療：

VRE治療困難，可以根據(jù)藥敏選用氨芐西林、青霉素、氨基糖甙類(lèi)等；有體外試驗(yàn)研究顯示，環(huán)丙沙星對(duì)多重耐藥腸球菌有一定療效。

三、肺炎鏈球菌全球：肺炎鏈球菌目前仍是社區(qū)獲得性感染（肺炎、中耳炎、鼻竇炎腦膜炎）的主要病原菌；據(jù)估計(jì)全球每年死于SP感染約300萬(wàn)-500萬(wàn)－－與結(jié)核相同；長(zhǎng)期以來(lái)，SP對(duì)青霉素高度敏感，青霉素為首選藥；（1965年，美國(guó)首先發(fā)現(xiàn)PRSP）1967年澳大利亞Hansman發(fā)現(xiàn)耐青霉素菌株（MIC0.6mg/L)

隨后，又陸續(xù)在巴布亞新幾內(nèi)亞、澳大利亞檢測(cè)到；目前，全球范圍內(nèi)PRSP+PISP為10-40％，差別懸殊：較高的國(guó)家：南非80％香港80％沙特72％韓國(guó)70％較低的國(guó)家：捷克3％德國(guó)5％全國(guó)：（98年）情況尚不嚴(yán)重，5-15％

98年以后，對(duì)PRSP的研究增多，綜合各地區(qū)資料顯示，PRSP1－2%。

青霉素耐藥菌株與青霉素敏感菌株對(duì)其它抗生素的敏感性有顯著差別，有以下機(jī)制：1.-內(nèi)酰胺類(lèi)：基因改變，導(dǎo)致PBP1ａ、1b、2ａ、2ｂ、2ｘ改變，親和力降低；與

-內(nèi)酰胺酶無(wú)關(guān)；2.磺胺：二氫葉酸合成酶改變；

TMP：二氫葉酸還原酶改變；3.大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)：靶位改變、泵出機(jī)制；未發(fā)現(xiàn)滅活作用；4.氟喹諾酮類(lèi)：DNA異構(gòu)酶和DNA旋轉(zhuǎn)酶改變（靶位）、泵出機(jī)制；5.氯霉素：氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶。

治療：1PRSP所致輕、中度感染：大劑量青霉素、三代頭孢菌素。

2000－2400萬(wàn)u/d，血藥濃度16-20mg/l，超過(guò)4mg/l2PRSP所致重度感染：首選萬(wàn)古霉素，其它如惡唑烷酮類(lèi)、鏈陽(yáng)性菌素類(lèi)有待進(jìn)一步的臨床觀察。

四、腸桿菌科細(xì)菌埃希菌屬：大腸埃希菌志賀菌屬：痢疾志賀菌，福氏志賀菌，宋內(nèi)志賀菌沙門(mén)菌屬：傷寒沙門(mén)菌，副傷寒沙門(mén)菌，鼠傷寒沙門(mén)菌枸櫞酸菌屬：異形枸櫞酸桿菌克雷白菌屬：肺炎克雷白菌，臭鼻克雷白菌腸桿菌屬：陰溝腸桿菌，產(chǎn)氣腸桿菌沙雷菌屬：粘質(zhì)沙雷菌，紅色沙雷菌變形桿菌屬：普通變形桿菌，奇異變形桿菌……

腸桿菌科細(xì)菌耐藥的機(jī)制：產(chǎn)酶、外膜蛋白的改變、外排系統(tǒng)。

－內(nèi)酰胺酶和超廣譜－內(nèi)酰胺酶(ESBLs)

ESBLs:細(xì)菌產(chǎn)生－內(nèi)酰胺酶的耐藥基因發(fā)生突變，編碼出新的－內(nèi)酰胺酶，使之底物譜擴(kuò)大，可以水解、破壞除碳青霉烯類(lèi)、頭孢噻肟、頭孢他啶等三代頭孢菌素、頭霉素類(lèi)、氧頭孢烯類(lèi)外的－內(nèi)酰胺抗生素。目前為止－內(nèi)酰胺酶已超過(guò)200種，而ESBL大于50種。－內(nèi)酰胺酶的分類(lèi)：

Ambler等，根據(jù)－內(nèi)酰胺酶分子結(jié)構(gòu)中氨基酸的差異，將其分成ABCD四種分子類(lèi)型。

1995年，Bush等人，根據(jù)底物、抑制劑譜不同，進(jìn)行功能分類(lèi)，分成4群。Bush群分子類(lèi)型優(yōu)先底物棒酸EDTA代表酶1C頭孢菌素－－

AmpC、MIR-1等2aA青霉素＋－G+菌的青霉素酶2bA青霉素、頭孢菌素＋－TEM-1,2SHV-12beA青霉素、窄譜和超廣譜頭孢菌素、單環(huán)類(lèi)＋－TEM-32942434652SHV-29PER-1CTX-M-12brA青霉素±－TEM-3041TEM-4445TRC-12cA青霉素、羧芐青霉素＋－PSE-1PSE-3PSE-42dD青霉素、鄰氯青霉素±－OXA-121PSE-22eA頭孢菌素＋－變形桿菌誘導(dǎo)頭孢菌素酶2fA青霉素、頭孢菌素、卡巴配能類(lèi)＋－NMC-AIMI-1Sme-13aB大部分－內(nèi)酰胺類(lèi)－＋L1Ccr-AIMP-13bB卡巴配能類(lèi)－＋CphAPCM-14ND青霉素－？洋蔥假單胞菌的青霉素酶BushI型β-內(nèi)酰胺酶為一誘導(dǎo)酶特點(diǎn)：1.在無(wú)抗生素時(shí)產(chǎn)生極微量的β-內(nèi)酰胺酶；2.接觸抗生素后可誘導(dǎo)產(chǎn)生大量的酶；3.去除抗生素后產(chǎn)酶水平又可恢復(fù)。4.由AmpC基因編碼；5.當(dāng)AmpC基因突變后去阻遏表達(dá)，產(chǎn)生持續(xù)性高水平酶；6.除碳青霉烯、四代頭孢菌素外，大多數(shù)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素及復(fù)方酶抑制劑可被其破壞。BushⅡ型是由質(zhì)粒介導(dǎo)產(chǎn)生的ESBLs，主要由肺炎克雷伯氏菌、大腸埃希氏菌產(chǎn)生。ESBLs可將耐藥質(zhì)粒以轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導(dǎo)、整合、易位等方式傳播給其他細(xì)菌。從而導(dǎo)致多種細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。－內(nèi)酰胺酶：80％的耐藥菌通過(guò)這一機(jī)制實(shí)現(xiàn)耐藥。國(guó)內(nèi)臨床分離菌的定性檢測(cè)結(jié)果（產(chǎn)酶率）：

G－桿菌：80％

G+球菌：58％厭氧菌：91％ESBLs全球：

1982年，美國(guó)首次報(bào)道ESBLs

1983年，德國(guó)發(fā)現(xiàn)產(chǎn)廣譜頭孢菌素酶的KPN90年代，在世界范圍內(nèi)流行

ESBLs陽(yáng)性菌由相對(duì)單一性向多樣性轉(zhuǎn)化，其中，以腸桿菌屬、埃希菌屬、沙雷菌屬、克雷白菌屬較嚴(yán)重，其次為枸櫞酸桿菌屬、變形桿菌屬、沙門(mén)菌屬、志賀菌屬；大腸埃希菌、克雷白菌、陰溝腸桿菌、沙雷菌為主要流行菌株。

產(chǎn)ESBLs菌株的治療：

碳青霉烯類(lèi)作用最強(qiáng)。復(fù)合三代頭孢：舒普生，劑量要大－內(nèi)酰胺酶抑制劑的研究：篩選新的－內(nèi)酰胺酶抑制劑：1.青霉烷砜類(lèi)：Ro88-1220（A、C組），CL-18695（金屬酶），6-亞甲基青霉烷酸砜（A、B、C組）2.碳青霉烯類(lèi)：J-110441（金屬酶）3.青霉烯類(lèi)：（青霉素酶、頭孢菌素酶）4.頭孢烯類(lèi)：7-亞甲基頭孢烯砜酸（A、B、C組）5.單環(huán)類(lèi)；Ro48-1256（C組）6.其它：放線(xiàn)菌產(chǎn)物硫代吡啶二羧酸的衍生物（金屬酶）－內(nèi)酰胺類(lèi)增效劑的研究：與－內(nèi)酰胺合用可使細(xì)菌MIC下降。

五、非發(fā)酵菌群簡(jiǎn)介：假單胞菌屬銅綠假單胞菌熒光假單胞菌惡臭假單胞菌等不動(dòng)桿菌屬鮑曼不動(dòng)桿菌醋酸鈣不動(dòng)桿菌瓊氏不動(dòng)桿菌等窄食單胞菌屬嗜麥芽窄食單胞菌伯克菌屬洋蔥伯克菌等產(chǎn)堿桿菌屬木糖氧化產(chǎn)堿桿菌等黃桿菌屬短黃桿菌等莫拉菌屬鮑特菌屬寡桿菌屬叢毛單胞菌屬食酸桿菌屬等假單胞菌屬最常見(jiàn)，其中銅綠假單胞菌約占50％老年、危重、術(shù)后病人是銅綠假單胞菌的易感人群，感染部位主要是下呼吸道