自身免疫性肝病診斷和治療課件

自身免疫性肝病

的診斷和治療進(jìn)展1自身免疫性肝病自身免疫性肝炎(AIH)原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）重疊綜合征(OverlapSyndromes)自身免疫性膽管炎（AIC）2自身免疫性肝?。ˋILD）發(fā)病機(jī)理目前尚未十分明確遺傳易感性:人主要組織相容性復(fù)合物（MHC），又稱人類白細(xì)胞抗原（HLA），其中Ⅰ類分子及Ⅱ類分子被認(rèn)為是主要遺傳易感因素。誘發(fā)因素:病原微生物或藥物等。免疫耐受的打破:導(dǎo)致機(jī)體免疫系統(tǒng)尤其是細(xì)胞免疫對肝抗原的攻擊，導(dǎo)致發(fā)生肝內(nèi)炎癥壞死和纖維化異常免疫效應(yīng)。共同作用下致病。3

自身免疫性肝炎

AutoimmuneHepatitis(AIH)免疫介導(dǎo)的肝細(xì)胞損害病理特點(diǎn)為界面性肝炎和漿細(xì)胞浸潤

-球蛋白、IgG增高自身抗體(+)女性多見(4:1)激素治療有效CzajaAJ&FreeseDK.DiagnosisandtreatmentofAIH.Hepatology2002;36:479-4974AIH的病理變化特點(diǎn)界面性肝炎（界板碎屑樣壞死）明顯的漿細(xì)胞浸潤匯管區(qū)周圍肝細(xì)胞碎屑樣壞死肝細(xì)胞玫瑰花樣改變小膽管病變5AIH-Interfacehepatitis6AIH-Plasmacellinfiltration7AIH的臨床表現(xiàn)臨床類型：起病隱匿，慢性肝炎，急性、重型等癥狀、體征乏力，消化道癥狀，黃疸等體征肝外表現(xiàn)：關(guān)節(jié)炎，甲狀腺炎，潰瘍性結(jié)腸炎、1型糖尿病等實(shí)驗(yàn)室檢查生化檢查，免疫球蛋白，自身抗體等8AIH的自身抗體自身抗體抗核抗體（ANA）抗平滑肌抗體（SMA）抗肝腎微粒體I型抗體（抗LKM-1）抗可溶性肝/胰抗原抗體（抗SLA/LP）相關(guān)自身抗體核周抗中性粒細(xì)胞胞漿抗原抗體（pANCA）抗唾液酸糖蛋白受體抗體（抗ASGPR）抗肝特異性細(xì)胞質(zhì)I型抗原抗體（抗LC-1）9ANA在AIH陽性率為67％（單獨(dú)陽性13％，和SMA同時(shí)陽性54％）。ANA在PBC，PSC，慢性病毒性肝炎，藥物相關(guān)性肝炎，酒精性肝炎以及非酒精性脂肪性肝炎亦可檢出。SMA在AIH陽性率為87％（單獨(dú)陽性33％，和ANA同時(shí)陽性54％）?？垢文I微粒體抗體(抗LKM1)主要是少年人群，常發(fā)生在ANA和SMA陰性的AIH病抗人中。

10抗可溶性肝/胰抗原抗體（抗SLA/LP）為高特異性AIH抗體。抗中性粒細(xì)胞核周抗體(pANCA)在AIH約90％為陽性。在隱源性慢性肝炎中，檢測pANCA常常有助于AIH的診斷?？垢渭?xì)胞胞漿I型抗體（抗LC1）在診斷AIH中具有一定的特異性，抗LC1在40歲以上的AIH病人很少檢出，主要見于20歲以下的年輕人。32％抗LC1陽性者中抗LKM1同時(shí)陽性。11抗肌動(dòng)蛋白抗體在AIH診斷中較SMA更具特異性。但該抗體敏感性較SMA差。發(fā)病年齡早，而且對激素治療反應(yīng)差，提示該抗體提供對病情和療效的預(yù)測?？雇僖核崽堑鞍资荏w抗體（抗ASGPR）可與ANA，SMA及LKM1同時(shí)存在，對疾病也具有一定的預(yù)測作用。該抗體存在與肝臟組織活動(dòng)度有關(guān)，其消失常意味著對激素治療的應(yīng)答，而持續(xù)存在則預(yù)示激素撤除的復(fù)發(fā)，可能作為治療效果評價(jià)的指標(biāo)。

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根據(jù)自身抗體譜AIH分型

Ⅰ型：占AIH60%~80%?？购丝贵w、抗平滑肌抗體、抗肝細(xì)胞膜抗體或核周型抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體陽性為其特征。ANA在AIH陽性率為67％,SMA在AIH陽性率為87％，ANA和SMA同時(shí)陽性54％。

Ⅱ型AIH：主要發(fā)生于兒童，以抗肝腎微粒體Ⅰ型抗體或抗肝細(xì)胞胞質(zhì)Ⅰ型抗體陽性為特征。

Ⅲ型AIH：以抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗體（SLA/LP）陽性為特征。13AIH診斷

診斷依據(jù)：血清生化學(xué)檢查：ALT不同程度升高，ALP,GGT,TBil升高不明顯。血清免疫球蛋白：γ球蛋白或IgG升高大于正常1.5倍。血清抗體：ANA，SMA或抗LKM1陽性,AMA陰性。肝組織學(xué)改變：表現(xiàn)為中重度界面性肝炎，漿細(xì)胞浸潤，無膽道損害或結(jié)節(jié)病變等。排除其它致病因素：HBV、HCV、CMV、EBV、藥物或酒精性肝病、遺傳性疾病。14AIH診斷的積分系統(tǒng)因素積分因素積分

性別+2ALP/AST>3-2<1.5+2γ球蛋白或IgG>2+31.5~2+21~1.4+1ANA,SMA或抗LKM1>1:80+31:80+21:40+1<1:40AMA+-4病毒指標(biāo)陽性-3

陰性+3HLA-DR3或HLA-DR+1肝毒性藥物應(yīng)用陽性-4

陰性+1酒精攝入<25g/d+2>60g/d-2共存自身免疫性疾病-2其他肝臟相關(guān)性抗體-2界面性肝炎+3漿細(xì)胞浸潤+1玫瑰花型肝細(xì)胞+1非特征性表現(xiàn)-5膽道病變-3其他表現(xiàn)（脂肪變，結(jié)節(jié)）-3治療反應(yīng)完全+2復(fù)發(fā)+3

治療前：積分>15，確診；積分10～15，疑診。治療后：積分>17，確診；積分12～17，疑診。15AIH診斷簡化評分系統(tǒng)-2008標(biāo)準(zhǔn)1分2分IgG>16g/L>18g/LANA或SMA或LKM-1>1：100>1:320或SLA（+）AIH典型組織學(xué)符合AIH典型AIH病毒學(xué)指標(biāo)陰性結(jié)果判斷=6分可能AIH;≥7分確診AIH準(zhǔn)確性陽性和陰性預(yù)測值90%以上16治療治療目的：臨床癥狀緩解，改善生物化學(xué)指標(biāo)和組織學(xué)炎癥，并最終能在停藥后持續(xù)維持緩解狀態(tài)。免疫抑制治療是首選治療，療效良好17免疫抑制治療方案藥物劑量及療程副作用聯(lián)合治療血細(xì)胞減少癥強(qiáng)的松30mg1周孕婦，活動(dòng)性腫瘤

20mg1周

15mg2周

10mg維持

硫唑嘌呤50mg維持單一強(qiáng)的松治療60mg1周肥胖，骨質(zhì)疏松，

40mg1周

30mg2周

20mg維持18糖皮質(zhì)激素治療的適應(yīng)癥絕對適應(yīng)癥相對適應(yīng)癥不需要治療血清AST

大于正常10倍癥狀（乏力，黃疸）無癥狀

血清AST5倍且血清AST和/或γ球蛋白輕度界面或匯管區(qū)炎癥γ球蛋白升高

正常2倍低于絕對標(biāo)準(zhǔn)

橋接樣壞死或多小葉壞死界面肝炎失代償非活動(dòng)性肝硬化19強(qiáng)的松治療建議40mg~50mg/日,一周30mg~40mg/日,2周~1月20mg~30mg/日,2周~2月15mg~20mg/日,2月~6月10mg或5mg/日，維持療程：2~4年后停藥20其他治療方法其他免疫抑制劑環(huán)孢霉素(Cyclosporine）：5~6mg·kg·d驍悉(霉酚酸酯，MycophenolateMofetil,MMF)：1~2g/d6-硫基嘌呤：1.5mg·kg·d氨甲喋呤（Methotrexate)：7.5mg/week布德松奈：3mg，2/d熊去氧膽酸：15mg·kg·d免疫調(diào)節(jié)劑如IL-10、T細(xì)胞基因蛋白產(chǎn)物的單克隆抗體（抗T細(xì)胞增殖）亦在初步研制階段。

原位肝移植:5年后長期存活達(dá)90％以上。21AIH治療免疫抑制劑是首選治療標(biāo)準(zhǔn)治療強(qiáng)的松單一治療強(qiáng)的松加用硫唑嘌呤聯(lián)合治療候選的治療布地奈德抗CD4單克隆抗體其他免疫抑制劑：環(huán)孢素、FK506、嗎替麥考酚酯（MMF)UDCA肝移植22療效判斷標(biāo)準(zhǔn)完全緩解癥狀顯著改善或基本消失肝功能改善在首月治療過程中，肝功能50%改善藥物減量至維持量治療的6個(gè)月內(nèi)，降至正常上限的2倍以內(nèi)治療的12個(gè)月內(nèi)，肝功能完全恢復(fù)正常肝活組織學(xué)恢復(fù)正常，或顯示病變活動(dòng)度最低23治療終點(diǎn)治療終點(diǎn)是指經(jīng)治療出現(xiàn)下述情況而停止治療病情明顯緩解（癥狀消失，AST

正常值的2倍和肝組織學(xué)恢復(fù)正常或僅輕微異常）不完全反應(yīng)（治療延長至3年仍未能緩解）出現(xiàn)藥物毒性反應(yīng)（如外源性肥胖、滿月臉、痤瘡、糖尿病、情緒紊亂及多毛癥等）治療失?。ㄖ委熎陂g病情惡化、AST和/或血清膽紅素

前值的67%和肝組織學(xué)活動(dòng)病變進(jìn)展，如出現(xiàn)腹水或肝性腦病等24

原發(fā)性膽汁性肝硬化（primarybiliarycirrhosis，PBC）是一種好發(fā)于中老年女性，由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的，以肝內(nèi)小膽管進(jìn)行性、非化膿性炎癥為特征的慢性、進(jìn)行性膽汁淤積性疾病，并進(jìn)一步發(fā)展為肝纖維化、肝硬化，最終導(dǎo)致肝功能衰竭。25病理變化特點(diǎn)及分期

慢性進(jìn)行性、非化膿性、破壞性膽管炎

I期（非化膿性破壞性膽管炎期）：匯管區(qū)炎癥，膽管周圍有淋巴、單核細(xì)胞浸潤，小葉間膽管破壞II期（膽管增生期）：匯管區(qū)周圍炎癥，膽管增殖，閉塞，肉芽腫形成，肝細(xì)胞出現(xiàn)碎片樣壞死III期（纖維化期或肝硬化前期）：碎屑樣、橋接樣壞死，纖維間隔形成，瘀膽IV期（肝硬化期）：肝臟呈大小不等的再生結(jié)節(jié)，匯管區(qū)膽管消失26PBC的病理學(xué)－分期27PBC自然病程經(jīng)過無癥狀階段

疾病進(jìn)展階段

失代償肝硬化階段6～10年6～10年

6～10年GGT，ALP乏力，搔癢，黃疸

明顯黃疸AMA、M2ALT，膽汁酸門脈高壓膽管炎

碎屑樣壞死

硬化結(jié)節(jié)膽管減少

膽管減少、閉塞

肝硬化

纖維間隔形成28臨床表現(xiàn)

臨床表現(xiàn)乏力(70%)搔癢(69%)黃疸(30%)色素沉著(55%)肝大(50%)脾大(30%)黃色瘤(20%)無癥狀(30%)門脈高壓代謝性骨病

脂溶性維生素吸收障礙尿路感染腫瘤29相關(guān)檢查血清生化指標(biāo)：ALP、GGT明顯升高，ALT僅輕度升高，TBiL、DBiL早期正常晚期隨病情進(jìn)展升高。IgM增高。2.血清抗線粒體抗體（AMA）95%陽性；ANA、甲狀腺抗體等自身抗體亦可（+）。抗核膜上核孔蛋白gp62和核孔蛋白復(fù)合體gp210，核蛋白體sp100，可出現(xiàn)陽性，對病情進(jìn)展、預(yù)后判斷有重要價(jià)值。ANA陽性在AMA陰性的PBC患者診斷中尤為重要。3.影像學(xué)檢查常用于鑒別診斷。30PBC相關(guān)自身抗體AMA可分為M1～M9共9個(gè)亞型，M2抗體最具有特異性。ANA陽性。約50%的PBC患者可出現(xiàn)ANA陽性，主要是核膜型和顆粒型，少部分為著絲點(diǎn)型。抗核膜抗體對應(yīng)的主要抗原是核孔蛋白gp62和核孔蛋白復(fù)合體gp210，以及核蛋白體sp100，檢測其抗體可作為PBC的輔助診斷，對病情進(jìn)展、預(yù)后判斷也有重要價(jià)值。ANA陽性在AMA陰性的PBC患者診斷中尤為重要。31診斷（1）膽汁淤積ALP、GGT升高；（2）血清AMA陽性（3）肝活組織檢查有非化膿性膽管炎及肝內(nèi)小膽管破壞。以上3項(xiàng)中2項(xiàng)符合者可確診。從診斷標(biāo)準(zhǔn)中可知組織學(xué)檢查已不再是診斷PBC的必備標(biāo)準(zhǔn)，但AMA陰性的PBC患者仍需肝活組織檢查，發(fā)現(xiàn)局灶性膽管炎若伴肉芽腫形成更具診斷意義。

診斷時(shí)應(yīng)考慮無癥狀型PBC及AMA陰性PBC，并需與其它膽汁淤積性肝病進(jìn)行鑒別。32PBC的治療PBC的治療包括基礎(chǔ)疾病的治療和對癥治療。基礎(chǔ)治療中主要是藥物和晚期的肝移植治療。熊去氧膽酸（UDCA）是治療PBC藥物的惟一選擇。13-15mg/kg/d。對癥及并發(fā)癥治療搔癢的治療：消膽胺、利福平、苯巴比妥鈉、納絡(luò)酮。門脈高壓、骨質(zhì)疏松、高脂血癥等并發(fā)癥治療。33熊去氧膽酸

熊去氧膽酸（UDCA）為親水性膽汁酸，具有細(xì)胞保護(hù)、抗凋亡、抗氧化和免疫調(diào)節(jié)等重要作用，是目前唯一被FDA批準(zhǔn)用于治療膽汁淤積性肝病的藥物，已廣泛用于臨床治療各種原因引起的肝內(nèi)膽汁淤積癥。34EffectofUDCAonALPALPU/LFollowuptime(months)Casesp<0.05

0m3m6m12m24m302826211535近期的多項(xiàng)研究表明，對UDCA生物化學(xué)應(yīng)答較好的PBC患者的生存率與健康對照組相似，而對UDCA治療無應(yīng)答的患者生存率明顯低于健康對照組。因此多項(xiàng)研究探索應(yīng)答欠佳患者的治療。UDCA聯(lián)合布地奈德(budesonide)治療肝移植36原發(fā)性膽汁性肝硬化

PrimaryBiliaryCirrhosis,PBC診斷要點(diǎn)中老年女性臨床表現(xiàn)：乏力，搔癢，黃疸生化檢查：ALP，GGT升高明顯，免疫球蛋白尤其IgM升高自身抗體：AMA和(或)M2陽性，ANA和SMAB超：肝內(nèi)沿膽管走行回聲增強(qiáng)，膽管閉塞病理為膽管炎和肉芽腫形成，管腔狹窄，膽管消失治療：熊去氧膽酸(優(yōu)思弗），聯(lián)合布地奈德、肝移植37原發(fā)性硬化性膽管炎

PrimarySclerosing

Cholangitis(PSC)慢性膽汁淤積性疾病，其特征為肝內(nèi)外膽管炎癥和纖維化，進(jìn)而導(dǎo)致多灶性膽管