化學治療藥物藥理

化學治療藥物藥理

一·化學治療概念

1.作用對象：病原體微生物、寄生蟲、腫瘤2.相互作用規(guī)律：兩者→三者藥物、機體、病原體3.化療藥物：抗生素,抗菌藥…

4.抗菌作用:抑菌,殺菌作用活

菌

數(shù)對照

的加藥

對

+抑菌藥（氯霉素）

數(shù)

+殺菌藥（青霉素）

時間抗菌作用:抑菌,殺菌

抗菌譜：作用范圍抗菌活性：作用能力:最低抑菌濃度(MIC)最低殺菌濃度(MBC)5.化療指數(shù)：治療指數(shù)LD50/ED50、LD5/ED95

6.抗菌后效應

(抗生素后效應,PAE)：

定義：血藥濃度降至MIC以下,細菌仍受抑的時間過程：抗菌藥物引起細菌生長受抑

藥物濃度下降后：(

MIC)A.細菌恢復生長

B.細菌繼續(xù)受抑意義:PAE愈長,抗菌活性愈大化療藥物的作用機制：

1.影響葉酸代謝:

PABA→二氫葉酸→四氫葉酸合成酶:磺胺類,氨苯砜還原酶:甲氧芐啶,乙胺嘧啶,甲氨蝶呤2.阻礙細菌細胞壁(粘肽)合成：胞漿內:磷霉素；胞漿膜:萬古霉素胞漿外:

內酰胺類,轉肽酶3.影響細胞膜通透性：

多粘菌素:磷脂,

二性霉素B:麥角固醇(甾醇)4.抑制蛋白質合成：核糖體（核蛋白體）起始介段:始動復合物肽鏈延長介段:翻譯，轉肽，移位終止介段:終止因子，釋放，解離藥物：氨基甙類,四環(huán)素,氯、紅、林可霉素5.影響核酸代謝：

DNA回旋酶:喹諾酮類RNA多聚酶:利福平,放線菌素DDNA轉錄酶:灰黃霉素

抗藥性(耐藥)及其產生機制：

定義:固有或獲得產生機制：1.產生滅活酶：鈍化酶:氨基甙類乙酰,磷酸和核苷轉移酶水解酶:β內酰胺類β內酰胺酶:青霉素、頭孢菌素酶廣譜酶,超廣譜酶2.造成滲透障礙：

通透性改變：微孔蛋白,阻塞蛋白3.改變作用靶位結構：青霉素結合蛋白(PBPS)核糖體30S亞基二氫葉酸合成酶4.增加代謝拮抗物：磺胺藥

二氫葉酸合成酶對氨基苯甲酸(PABA)

P294病原微生物:

球菌：G+：金葡菌、鏈球菌、

肺炎球菌、腸球菌G-：腦膜炎雙球菌、淋球菌桿菌：G+：白喉、破傷風、炭疽桿菌G-：流感、鼠疫、百日咳、綠膿、痢疾、傷寒桿菌、大腸、肺炎、產氣、變形（腸桿菌）其他:螺旋體(鉤端,梅毒),放線菌

立克次體,支、衣原體

結核、麻風桿菌,真菌,軍團菌喹諾酮類抗菌藥第一代:萘啶酸第二代：吡哌酸第三代：氟喹諾酮為主：…沙星

諾氟、培氟、依諾、氧氟環(huán)丙、洛美、左氟…第四代:1.作用機制與抗藥性：

抑制DNA回旋酶，干擾DNA復制2.抗菌作用：G-：腸桿菌科、流感、綠膿桿菌淋球菌，腦膜炎球菌G+：產酶金葡萄厭氧菌,支、衣原體,多種耐藥菌3.口服,T1/2較長,分布廣,肝腎排泄4.臨床應用：泌尿生殖及呼吸系統(tǒng)：氧氟沙星

腸道：諾氟沙星

其它：氧氟，環(huán)丙5.不良反應：

消化道、神經系統(tǒng)、過敏反應

影響軟骨生長,中樞神經,結晶尿磺胺類和甲氧芐啶(TMP)：

一.磺胺分類:口服：吸收:磺胺嘧啶,磺胺甲噁唑

不吸收:酞磺胺噻唑外用:磺胺醋酰磺胺嘧啶銀，磺胺米隆

二.作用機制與抗藥性：

磺胺類TMP,乙胺嘧啶

砜類甲氨蝶呤

二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶

PABA等

二氫葉酸

四氫葉酸1.特點:磺胺類親和力比PABA弱2.復方制劑的組成及意義:

磺胺與TMP合用：抑菌

殺菌

SD、SMZ與TMP復方:血藥濃度三.抗菌譜:

G+：肺炎、鏈球菌

G-：腦膜炎、淋球菌

鼠疫、流感桿菌

四.藥動學:

脂溶性,血漿蛋白結合率,T1/2

五.臨床應用：1.全身性感染:單用或合用TMP

泌尿系統(tǒng),流行性腦脊髓膜炎

其它:鼠疫,傷寒,呼吸道感染2.腸道感染:3.局部感染:燒傷(綠膿桿菌),眼科六.不良反應：泌尿系統(tǒng)損害,過敏反應造血、神經系統(tǒng)反應致畸，局部刺激硝基呋喃類:

呋喃妥因：泌尿道感染，酸性尿活性

呋喃唑酮：腸道感染三十七章β內酰胺類抗生素有β內酰胺環(huán)：三大類

青霉素類,頭孢菌素類及其他

第一節(jié)青霉素類

兩大類:天然與半合成一.天然青霉素:青霉素G,芐青霉素(一).抗菌作用機制與抗藥性

1.抑制細胞壁合成:繁殖期殺菌

細胞壁的成分:粘肽,網狀結構

特點:胞漿膜外,D丙氨酸,轉肽酶

G+含量多,G-含量少,并有外膜保護2.與青霉素結合蛋白(PBPS)結合

PBPS有多種亞型:PBP1,PBP2,PBP3…

含多種代謝酶:轉肽酶3.激活自溶酶4.抗藥性:β內酰胺酶:青霉素酶,

PBPs結構改變(二).抗菌譜與用途:G+菌首選

G+球菌:鏈、肺炎、金葡菌

桿菌:白喉、炭疽、破傷風G-球菌:淋、腦膜炎

其他:螺旋體(鉤端,梅毒),放線菌應用：1.敗血癥,肺炎,扁桃體炎…

2.淋病,腦膜炎

3.白喉,破傷風…(抗毒素）

4.螺旋體病,放線菌病

5.心內膜炎(鏈、腸球菌)(三).藥動學:

口服吸收差(不耐酸)

腦脊液濃度低,炎癥時可用

腎排泄(分泌，濾過),T1/2短(四).不良反應：

1.過敏反應及過敏性休克

預防:過敏史,皮試

搶救:腎上腺素

2.局部刺激,腦毒性,高血鉀二.半合成青霉素：與天然青霉素相比較

相似:藥動學,機制,交叉過敏

不同:耐酸,耐酶,譜及活性增加分類及特點1.耐酸耐酶：苯唑,氯唑,甲氧西林

可口服,耐藥金葡菌有效2.廣譜青霉素類：耐酸,可口服，氨芐西林

G+有效,但

青霉素(腸球菌例外)

G-桿菌有效,但綠膿無效

治療G-桿菌感染

阿莫西林：耐酸,血濃高,下呼吸道感染3.對綠膿桿菌有活性的廣譜青霉素羧芐,哌拉西林:氨芐相似,但不耐酸綠膿有效,用于綠膿桿菌感染4.作用于G-菌:美、替莫西林第二節(jié)頭孢菌素

一.與青霉素相似之處：

1.有β內酰胺環(huán)2.與PBPs結合,抑制細胞壁合成

作用點不同,合用有協(xié)同作用3.部分交叉耐藥4.少數(shù)病人與青霉素有交叉過敏二.藥物分類及其特點

第一代第二代第三代抗G+菌最好兩者之間最差抗G-菌最差兩者之間最好綠膿桿菌無效無效有效厭氧菌無效有效更有效酶穩(wěn)定性部分較好高度藥動學少數(shù)口服酯類口服分布更廣

分布廣個別T1/2長第一代第二代第三代

代表藥頭孢拉定頭孢孟多頭孢噻肟

頭孢唑啉頭孢呋辛頭孢他啶應用金葡菌G-桿菌G-(綠膿)呼吸道肺，膽道嚴重感染泌尿道尿道肺,腦膜炎ADRs腎毒性二重感染二重感染出血出血腎毒性：頭孢噻吩，噻啶，氨芐凝血功能:頭孢孟多,哌酮,拉氧頭孢第三節(jié)新型β內酰胺類

一.β內酰胺酶抑制劑：

1.克拉維酸，舒巴坦，他唑巴坦2.活性低,常與β內酰胺類組成復方3.與青霉素有交叉過敏二.其它頭霉素類:頭霉甲氧噻吩(頭孢西丁)羥羧氧酰胺菌素:拉氧頭孢噻肟單酰胺菌素:氨曲南(單環(huán),抗G-菌)亞胺培南：碳青霉烯類,廣譜高效耐酶37章:第一節(jié)大環(huán)內酯類

交沙、吉他、麥迪、乙酰螺旋霉素

紅霉素:1.抗菌作用:抑制蛋白質合成(50S)(1).抗菌譜與青霉素相似:G+菌,螺旋體(2).G-桿菌:百日咳,流感桿菌,軍團菌支、衣原體，立克次體2.藥動學:不耐酸,制劑,膽汁濃度高3.首選:軍團菌,支、衣原體,白喉帶菌替補:耐藥金葡菌等4.不良反應:消化道,肝毒性,交叉耐藥

大環(huán)內酯類新品種:羅紅,地紅,克拉,阿齊,羅他霉素第二節(jié)克林霉素(與紅霉素比較)

1.作用部位:拮抗,交叉耐藥

2.抗菌譜:G+菌、厭氧菌有效

3.骨、骨髓組織內濃度較高

4.假膜性腸炎第三十八章氨基甙類抗生素

第一節(jié)氨基甙（苷）類共同特點1.抑制蛋白質合成三個介段:70S始動復合物,30S,終止因子繁殖期、靜止期殺菌藥2.耐藥性及交叉耐藥：鈍化酶,核糖體改變,膜通透性3.抗菌譜:G-桿菌作用強(綠膿,結核)4.藥動學:堿性特征

解離度大，口服吸收少

腦脊液濃度低腎皮質，內耳淋巴液濃度高原型腎排泄,T1/2與腎功能有關堿性環(huán)境中抗菌活性略增加5.不良反應：腎毒性(腎功能)耳毒性:前庭(平衡),耳蝸(聽力)過敏反應,神經肌肉阻斷鏈霉素：多數(shù)G-桿菌(綠膿無效)

結核桿菌

1.首選鼠疫,兔熱病2.合用:結核,布氏桿菌病,心內膜炎3.ADRs:聽力，過敏(休克)

慶大霉素：

1.抗菌作用：G-桿菌強(包括綠膿)2.臨床應用:(1)各種G-桿菌感染首選(2)聯(lián)合用藥:心內膜炎，混合感染忌混合滴注(3)局部用藥:腸道,眼睛3.ADRs：腎毒性,前庭損害卡那霉素:與鏈霉素相似,但毒性大阿米卡星：與慶大相似,耐藥菌有效用于耐藥菌感染,免疫功能下降者妥布霉素：少數(shù)耐藥菌有效,抗綠膿桿菌強多粘菌素:增加細胞膜通透性第四十章第一節(jié)四環(huán)素類

土霉素,四環(huán)素;美他,多西,半諾環(huán)素

1.快效抑菌:抑制蛋白質合成(30S)

2.廣譜,但活性不高：G+,G-菌

立克次體,支,衣原體,放線菌,原蟲3.口服吸收受限,骨,牙,膽汁,尿液濃度高

多西環(huán)素等脂溶性大4.斑疹傷寒,恙蟲病;肺炎(支),布氏桿菌病5.ADRs:刺激,二重感染,影響骨、牙生長,肝損害,過敏第二節(jié)氯霉素：

1.抑制蛋白質合成(50S),轉移酶2.廣譜:G+,G-(傷寒、副傷寒,流感)立克次體,衣原體,厭氧菌3.脂溶性大,口服吸收優(yōu)于肌注4.首選傷寒，副傷寒；腦膜炎5.抑制骨髓,灰嬰綜合癥,過敏第四十一章抗真菌藥及抗病毒藥

第一節(jié)抗真菌藥

真菌病:表淺(),深部(念珠菌,隱球菌)一.多烯類：二性霉素B1.靜脈給藥,腦脊液濃度低2.麥角固醇結合:膜通透性增加3.廣譜，首選深部真菌感染:白色念珠菌,新型隱球菌4.毒性大:肝、腎、心血管、血象二.非多烯類

灰黃霉素：口服治療淺表感染

干擾DNA合成三.咪唑類1.抑制麥角固醇合成:膜通透性增加2.廣譜:深部、淺表均有效3.克霉唑,咪、酮、氟康唑酮康唑：廣譜高效吸收胃酸依賴,腦脊液濃度低氟康唑：體內抗菌優(yōu)于酮康唑第二節(jié)抗病毒藥

病毒特點:結構簡單,需要宿主細胞,

病毒類型:DNA,RNA,逆轉錄病毒疾病:流感,感冒,麻疹,腮腺炎,皰疹

小兒麻痹癥,水痘,肝炎廣譜：嗎啉雙胍,三氮唑核苷,干擾素抗DNA病毒：皰疹病毒

碘苷,阿糖腺苷,無環(huán)鳥苷抗RNA病毒：流感病毒,金剛烷胺抗HIV病毒：二脫氧肌苷,齊多夫定第四十二章抗結核藥：

一線：異煙肼,利福平,乙胺丁醇,鏈霉素二線：對氨水楊酸,吡嗪酰胺,卡那霉素，卷曲霉素,丙硫異煙胺…異煙肼：

1.穿透力強：腦脊液，關節(jié)腔，胸、腹水，細胞內，病灶內2.肝乙?；嚎臁⒙?競爭乙?；?.抗結核作用：特效,高效分支菌酸合成酶4.首選各型結核病聯(lián)合用藥:單用易耐藥,但無交叉5.肝損害,神經毒性(中樞,周圍),過敏

利福平：

1.口服吸收受限制:食物,PAS穿透力較強,活性代謝物,桔紅色2.廣譜抗結核藥:結核,麻風桿菌,G+,G-菌,病毒抑制RNA聚合酶3.用于結核，麻風和耐藥金葡菌感染4.肝損害，過敏，致畸，藥酶誘導劑乙胺丁醇：干擾RNA合成,抑制繁殖期菌和耐藥菌視神經炎,肝損害鏈霉素:抑菌,活性不弱,穿透力弱

用于早期、活動期對氨水揚酸（PAS）：二氫葉酸合成酶,肝乙?；?ADR多用藥原則：早用，足量，聯(lián)合用藥氨苯砜：

治療各型麻風病首選與利福平、氯法齊明合用特殊分布(肝腎,皮膚)抑制二氫葉酸合成酶毒性反應：第四十三章抗菌藥物的合理選用

一.

按適應癥選藥:

首選用藥與替補用藥藥動學、患者特點(年齡,肝腎功能)二.預防性應用:三.聯(lián)合用藥:提高療效,

毒性及耐藥鏈霉素+異煙肼:肺結核青霉素+鏈霉素:心內膜炎相互作用：(1).抑菌與殺菌

殺菌:I.

內酰胺類;II.氨基甙類抑菌:III.四環(huán)素,氯霉素,紅霉素IV.磺胺(2).避免毒性相加,注意配伍禁忌四.肝、腎功能減退時抗菌藥物的應用避免使用,慎用或減量,正常使用有肝、腎功能損害及經肝、腎排泄第四十四章抗寄生蟲藥

第一節(jié)抗瘧藥一.瘧原蟲生活史1.蚊子叮咬:子孢子進入血液2.紅細胞前期:子孢子進入肝細胞肝細胞增殖

肝細胞破裂

(乙胺嘧啶)裂殖子(體)3.紅細胞外期:再次進入肝細胞

(伯氨喹)4.紅細胞內期:進入紅細胞增殖

紅細胞破裂

裂殖子(氯喹)5.再次進入紅細胞6.形成配子體（血液）(伯氨喹)7.配子體進入蚊子胃內(有性生殖):

(乙胺嘧啶)

子孢子二.常用抗瘧藥(一).用于控制癥狀的抗瘧藥：氯喹，哌喹，奎寧、青蒿素(二).病因性預防:乙胺嘧啶(三).控制復發(fā)和傳播:伯氨喹氯喹：

1.特殊分布,消除慢,T1/25天

2.殺滅紅內期裂殖子:強、速、長效

控制瘧疾癥狀：根治惡性瘧

延緩良性瘧復發(fā)和傳播3.插入DNA雙螺旋,影響核酸、蛋白質抑制瘧原蟲的蛋白分解酶4.抗腸外阿米巴及免疫抑制作用5.眼毒性(

0.8

g/ml)哌喹:組織親和力更高,T1/210天防瘧三號片:哌喹+周效黃胺奎寧、青蒿素：耐氯喹蟲株、腦型瘧作用短,易復發(fā),奎寧毒性大(二).病因性預防:乙胺嘧啶:

1.二氫葉酸還原酶抑制劑2.吸收,腎排泄慢,有效血濃維持一周3.抑制紅前、內期(未成熟),配子體(蚊)(三).控制復發(fā)和傳播:伯氨喹:

1.殺滅紅外期裂殖子、配子體（血液）2.拮抗輔酶Q，注意G-6-PD缺陷患者第二節(jié)抗阿米巴病藥和抗滴蟲病藥

一.阿米巴病:包囊

滋養(yǎng)體

包囊

(腸腔內)

腸內阿米巴病:阿米巴痢疾

(入血)

腸外阿米巴?。喊⒚装透文撃[

(組織)

二.常用抗瘧藥(一).甲硝唑:替硝唑1.抗腸內、外阿米巴病

2.抗滴蟲病

3.抗厭氧菌(脆弱類桿菌)(二).喹碘方:抗腸內阿米巴病(三).氯喹:抗腸外阿米巴病三.抗滴蟲病:乙酰胂胺第四十五章抗惡性腫瘤藥

第一節(jié)腫瘤細胞增殖周期與化療藥

一.腫瘤細胞增殖周期G2無增殖細胞

SM死亡

G1

G0

增殖細胞群非增殖細胞群G1:DNA合成前期S:DNA合成期G2:DNA合成后期M:分裂期二.藥物對各增殖期作用的分類

(一).周期非特異性藥物:

1.烷化劑:氮芥,環(huán)磷酰胺,塞替派2.抗癌抗生素:絲裂霉素C,博來霉素

放線霉素D,阿霉素,柔紅霉素3.其他:潑尼松,順鉑(二).周期特異性藥物:1.S期:氟尿嘧啶,巰嘌呤,甲氨蝶呤

阿糖胞苷,羥基脲,喜樹堿2.M期:長春堿,長春新堿,紫杉醇第二節(jié)抗腫瘤藥的作用機制與分類:

1.抑制核酸(DNA,RNA)生物合成

胸苷酸合成酶氟尿嘧啶嘌呤核苷酸互變巰嘌呤DNA多聚酶阿糖胞苷核苷酸還原酶羥基脲二氫葉酸還原酶甲氨蝶呤2.直接破壞DNA、并阻止其復制:

烷化劑：氮芥，環(huán)磷酰胺,噻替哌

抗癌抗生素：絲裂霉素C,博來霉素

其他：順鉑，喜樹堿（拓撲異構酶I）3.嵌入DNA干擾轉錄,阻止RNA合成:放線霉素D,阿霉素,柔紅霉素4.影響蛋白質合成(干擾有絲分裂):長春新堿,紫杉醇,三尖杉酯堿5.影響激素平衡:雌,雄激素…第三節(jié)常用抗惡性腫瘤藥

一.抑制DNA合成：5-氟尿