2024年迪哲醫(yī)藥研究報告：立足全球的差異化創(chuàng)新藥企業(yè)

2024年迪哲醫(yī)藥研究報告：立足全球的差異化創(chuàng)新藥企業(yè)1.差異化管線布局，立足全球創(chuàng)新填補全球未被滿足臨床需求的創(chuàng)新藥企業(yè)。迪哲醫(yī)藥成立于2017年，是一家創(chuàng)新型生物醫(yī)藥企業(yè)，專注于惡性腫瘤、免疫性疾病領(lǐng)域創(chuàng)新療法的研究、開發(fā)和商業(yè)化。公司堅持源頭創(chuàng)新的研發(fā)理念，以推出全球首創(chuàng)藥物（First-inclass）和具有突破性潛力的治療方法為目標，旨在填補全球未被滿足的臨床需求。基于行業(yè)領(lǐng)先的轉(zhuǎn)化科學和新藥分子設計與篩選技術(shù)平臺，公司已建立了六款具備全球競爭力的產(chǎn)品管線，兩大領(lǐng)先產(chǎn)品處于全球關(guān)鍵性臨床試驗階段，其中一款已獲批上市。高管團隊國際化背景優(yōu)勢明顯，研發(fā)經(jīng)驗豐富。公司的核心研發(fā)團隊具備全球領(lǐng)先的轉(zhuǎn)化科學技術(shù)和卓越的分子設計能力。以公司創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官張小林博士為例，張博士擁有超過20年的新藥研發(fā)管理經(jīng)驗，曾就職于哈佛大學醫(yī)學院癌癥中心、波士頓大學生物分子工程研究中心等科研機構(gòu)，并擔任阿斯利康全球創(chuàng)新研發(fā)中心副總裁、亞洲及新興市場創(chuàng)新研發(fā)中心負責人。張博士于1998年加入阿斯利康波士頓研究中心，擔任全球項目負責人、研發(fā)總監(jiān)等職，也是全球癌癥、抗感染研究領(lǐng)域高級管理團隊成員之一；2006年，回國建立了阿斯利康中國研發(fā)中心，領(lǐng)導了阿斯利康全球腫瘤轉(zhuǎn)化醫(yī)學、亞洲及新興市場創(chuàng)新藥物研發(fā)項目。在阿斯利康任職期間，曾主導或參與了易瑞沙、泰瑞沙等原創(chuàng)新藥研發(fā)。除張博士以外，公司多名高管曾在阿斯利康、賽諾菲、輝瑞等跨國藥企任職，為公司注入了國際化創(chuàng)新的基因，從而能夠高效推動公司創(chuàng)新藥物的研發(fā)和商業(yè)化進程，以滿足全球患者未滿足的臨床需求。重點布局惡性腫瘤、免疫性疾病領(lǐng)域創(chuàng)新療法。截至2024年5月，公司已建立了六款具備全球競爭力的產(chǎn)品管線，兩大領(lǐng)先產(chǎn)品處于全球關(guān)鍵性臨床試驗階段，其中一款已獲批上市。其中，舒沃替尼于2023年8月在國內(nèi)上市，是公司首個商業(yè)化產(chǎn)品，首個適應癥為既往接受含鉑化療出現(xiàn)疾病進展，或不耐受含鉑化療，并且經(jīng)檢測確認存在EGFRExon20ins突變型晚期NSCLC，是首款針對該適應癥的國創(chuàng)新藥，也是全球唯一全線獲FDA“突破性療法認定”治療EGFRExon20ins突變型NSCLC的藥物。根據(jù)公司公告，截至2024年一季報，舒沃替尼上市僅七個多月，累計銷售收入約1.73億元。戈利昔替尼是公司自主研發(fā)的新一代特異性JAK1抑制劑，其首個申報上市的適應癥r/rPTCL，于2023年9月獲NMPA受理并納入優(yōu)先審評程序。戈利昔替尼是全球首個且唯一治療PTCL的高選擇性JAK1抑制劑，也是首個且唯一獲FDA“快速通道認定”的PTCL國創(chuàng)新藥，我們認為戈利昔替尼有望成為公司第二個商業(yè)化產(chǎn)品，為公司在惡性腫瘤、免疫性疾病領(lǐng)域增強競爭力。研發(fā)投入持續(xù)加大，研發(fā)隊伍穩(wěn)定增長。公司通過加強國際化人才隊伍的建設和資金的持續(xù)穩(wěn)定投入，已建立覆蓋創(chuàng)新藥從早期研發(fā)到商業(yè)化一體化能力，高效推動創(chuàng)新藥物的研發(fā)和商業(yè)化進程。根據(jù)公司2023年年報，公司2023年研發(fā)投入8.06億元，同比增長21.23%，各項臨床試驗工作順利進行；研發(fā)隊伍也保持穩(wěn)定增長，2023年研發(fā)人員達到261名，較2022年增加50名，其中碩博學歷占比達到75.9%，公司擁有一支經(jīng)驗豐富、具備全球協(xié)調(diào)能力的早期研發(fā)、臨床開發(fā)和運營團隊，保證了公司創(chuàng)新藥物臨床研究的高效、順利推進。2.舒沃替尼：NSCLCEGFR20號外顯子同類最優(yōu)產(chǎn)品2.1.臨床未被滿足的市場廣闊，傳統(tǒng)治療效果有限約10%的EGFR突變類型為20號外顯子插入突變，存在臨床未被滿足市場。肺癌是2019年全球和中國發(fā)病率最高的癌癥種類，全球及中國新發(fā)肺癌患者人數(shù)分別達到215.3萬人和89.5萬人。其中非小細胞肺癌是最常見的肺癌類型，發(fā)病數(shù)量約占肺癌總數(shù)的85%左右。根據(jù)弗若斯特沙利文的分析，20號外顯子插入突變類型占EGFR突變非小細胞肺癌患者比例約為10%左右。2019年全球EGFR/HER220號外顯子插入突變非小細胞肺癌新發(fā)患者的數(shù)量為6.4萬，預計到2024年將達到7.4萬；2019年中國EGFR20號外顯子插入突變非小細胞肺癌新發(fā)患者的數(shù)量為3.0萬，預計到2024年將達到3.5萬。表皮生長因子受體（EGFR）屬于酪氨酸激酶受體家族，控制著體內(nèi)最重要的生物學信號之一。由EGFR控制的信號通道受到嚴格的生長因子調(diào)控。在正常情況下，細胞外的生長因子，如AREG，EGF，TGFα結(jié)合到細胞膜上的EGFR，可迅速打開信號通道，并在幾分鐘內(nèi)啟動下游基因，達到調(diào)節(jié)細胞凋亡、增殖、遷移等生物學效應的目的。EGFR基因突變主要發(fā)生在編碼胞內(nèi)酪氨酸激酶活性中心的18-21外顯子，這些突變基因編碼的EGFR蛋白可不依賴細胞外生長因子的信號，直接導致胞內(nèi)酪氨酸激酶自動磷酸化，啟動下游信號傳導通路，促進腫瘤增殖，抑制腫瘤凋亡。最常見的突變?yōu)?9號外顯子的缺失性突變和21號外顯子的L858R點突變，這些突變對傳統(tǒng)的EGFR抑制劑反應敏感。但約10%的EGFR突變類型為20號外顯子插入突變，這部分突變對傳統(tǒng)的EGFR抑制劑不敏感。目前已批準上市的第一、二和三代EGFR-TKI對于EGFR敏感突變即19號外顯子缺失及21號外顯子L858R突變的非小細胞肺癌具有良好療效，第三代EGFR-TKI對于EGFRT790M耐藥突變亦有效，但上述藥物對于20號外顯子插入突變沒有明顯效果。EGFR20號外顯子插入突變非小細胞肺癌患者的預后較差，目前臨床標準治療僅為化療，通常為含鉑雙藥化療，然而其一線治療的客觀緩解率（ORR）、中位無進展生存期（mPFS）及中位總生存期（mOS）僅分別約為19%、6個月和24個月。表2傳統(tǒng)EGFR20外顯子突變NSCLC療2.2.臨床差異化下的BIC產(chǎn)品高效低毒，療效/安全性均為同類最佳。舒沃替尼是公司自主研發(fā)的全球首創(chuàng)針對EGFR20號外顯子插入突變的小分子抑制劑，同時也是全球唯一全線獲FDA“突破性療法認定”治療EGFRExon20ins突變型NSCLC的藥物，首選適應癥為EGFR20號外顯子插入突變的非小細胞肺癌。與其他針對EGFR20號外顯子插入突變開發(fā)的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）和大分子抗體相比，具有以下產(chǎn)品優(yōu)勢：1）具有良好的靶點選擇性；2）代謝途徑更加優(yōu)化，口服吸收利用度好，人體內(nèi)代謝半衰期長；3）臨床療效數(shù)據(jù)優(yōu)異。2L國內(nèi)獲批上市，開啟公司商業(yè)化元年。2023年8月，舒沃替尼在國內(nèi)獲得NMPA批準上市，用于既往經(jīng)含鉑化療出現(xiàn)疾病進展，或不耐受含鉑化療，并且經(jīng)檢測確認存在表皮生長因子受體（EGFR）20號外顯子插入（Exon20ins）突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者，成為首款針對EGFRExon20ins突變型晚期NSCLC的國創(chuàng)新藥。國內(nèi)：舒沃替尼在中國的獲批上市基于中國注冊臨床試驗（悟空6，WUKONG6），該研究是一項針對含鉑化療進展或不耐受的EGFRExon20ins突變型晚期NSCLC患者的單臂、多中心II期注冊研究，主要終點為獨立影像評估委員會（IRC）評估的客觀緩解率（ORR），研究結(jié)果在2023ASCO大會上以口頭報告形式公布：經(jīng)IRC確認的ORR高達60.8%，突破現(xiàn)有治療瓶頸，且安全性與傳統(tǒng)EGFRTKI相似，整體耐受性好，臨床可管理可恢復。舒沃替尼高效低毒，無論是療效還是安全性均為同類最佳，有望成為EGFRExon20ins突變晚期NSCLC患者更優(yōu)治療選擇，重塑EGFRExon20ins突變晚期NSCLC的治療格局。2024年4月，獲《CSCO非小細胞肺癌診療指南（2024版）》I級推薦。截至2024年一季報，舒沃替尼上市僅七個多月，累計銷售收入約1.73億元，商業(yè)化快速放量。海外：截止2023年年報，舒沃替尼針對該適應癥的全球注冊臨床研究（悟空1B部分，WU-KONG1PartB），已順利完成全部患者入組，海外新藥上市申請（NDA）正在積極準備中，最新積極研究數(shù)據(jù)將首次在2024年美國臨床腫瘤學會（ASCO）大會上以口頭報告形式公布。1L全球快速推進，同類最佳潛力凸顯。2023ESMO，公司公布了舒沃替尼一線單藥治療EGFRExon20ins突變型晚期NSCLC的療效和安全性匯總分析的最新數(shù)據(jù)。匯總分析研究納入舒沃哲?全球多中心I/II期研究“悟空1（WU-KONG1）”和中國研究者發(fā)起的II期研究“悟空15（WU-KONG15）”中的EGFRExon20ins突變型晚期NSCLC初治患者。截至2023年9月15日，28例患者納入療效分析。研究者評估結(jié)果顯示，100%患者靶病灶出現(xiàn)了腫瘤縮小，舒沃替尼一線單藥治療EGFRExon20ins突變型晚期NSCLC經(jīng)確認的ORR達78.6%，其中300mg組中位無進展生存期（mPFS）為12.4個月，突破既往研究報道。舒沃替尼單藥展現(xiàn)出強效持久的抗腫瘤活性，針對多種EGFRExon20ins突變亞型患者均表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性，同類最佳潛力凸顯，且耐受性良好，整體安全性與既往二/后線報道一致，并與傳統(tǒng)EGFRTKI類似。國產(chǎn)首款創(chuàng)新藥，競爭格局良好。2L治療方面，隨著武田主動在美國撤回莫博賽替尼，國內(nèi)莫博賽替尼大概率已退出中國，目前獲批的舒沃替尼競爭格局良好，有望快速占據(jù)2L國內(nèi)市場；1L治療方面，目前埃萬妥單抗+化療已于2024年3月在美國獲批，并于2023年10月國內(nèi)NDA，舒沃替尼處于全球多中心臨床三期，獲批有望通過口服可及性、臨床差異化數(shù)據(jù)等優(yōu)勢搶占市場。3.戈利昔替尼：差異化布局的高選擇JAK1抑制劑3.1.尋找臨床未滿足市場，差異化布局外周T細胞淋巴瘤（PTCL）適應癥外周T細胞淋巴瘤（PTCL）是一種異質(zhì)性、通常為侵襲性的非霍奇金淋巴瘤（NHL），在全球占所有NHL病例的7%。我國PTCL的發(fā)病率顯著高于歐美國家，約占NHL的25%。根據(jù)弗若斯特沙利文的分析，2019年全球約有3.6萬例外周T細胞淋巴瘤新發(fā)患者，預計發(fā)病患者數(shù)量將會以2.3%的復合年增長率增長到2024年的4.1萬例。2019年中國約有2.26萬例新增外周T細胞淋巴瘤患者，預計將會以2.4%的復合年增長率增長到2024年的2.54萬例。PTCL是一組起源于成熟T淋巴細胞的非霍奇金淋巴瘤。PTCL異質(zhì)性較強，絕大多數(shù)病理亞型的侵襲性較強，預后極差。大部分PTCL病理亞型的初診患者會采取以CHOP化療方案為基礎的綜合治療，其緩解率一般在50%-65%。對于部分化療緩解后的患者，臨床上可能還會采取造血干細胞移植以進一步鞏固療效。然而，PTCL患者初治緩解后仍存在極高的復發(fā)風險。目前臨床上缺乏對于復發(fā)難治性PTCL的有效治療手段，復發(fā)難治患者的3年總體生存率為21%-28%。因此，臨床上亟需開發(fā)針對復發(fā)難治性PTCL的有效治療方法。目前JAK/STAT路徑的激活與血液腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系科學報導較少。根據(jù)公司招股說明書，公司內(nèi)部的研究結(jié)果表明JAK1和STAT3/5在T細胞淋巴瘤（PTCL或CTCL）的發(fā)生和發(fā)展中有主導作用，因此抑制異常激活的JAK1/STAT通路可以作為治療這類腫瘤的潛在有效治療手段。戈利昔替尼是公司自主研發(fā)的JAK1抑制劑，作為新一代JAK1高選擇性抑制劑，戈利昔替尼對JAK家族其它成員有200-400倍的選擇性，有效地降低了泛JAK抑制導致的藥物安全性風險，其首個申報上市的適應癥r/rPTCL，于2023年9月獲NMPA受理并納入優(yōu)先審評程序。戈利昔替尼是全球首個且唯一治療PTCL的高選擇性JAK1抑制劑，也是首個且唯一獲FDA“快速通道認定”的PTCL國創(chuàng)新藥。3.2.產(chǎn)品即將上市，競爭格局良好戈利昔替尼全球注冊臨床研究成果顯示，經(jīng)IRC評估，戈利昔替尼二線治療r/rPTCL患者ORR達44.3%，CR率達23.9%，且在多種PTCL常見亞型中均觀察到腫瘤緩解。經(jīng)IRC評估的mDoR長達20.7個月，超越現(xiàn)有療法，可為患者帶來更為持久的臨床獲益。截至2023年8月31日，mPFS為5.6個月，中位生存期（OS）達19.4個月且尚未成熟。此外，2023ASH大會上，公司首次公布了戈利昔替尼用于患者一線系統(tǒng)性治療后的維持治療的臨床研究數(shù)據(jù)。目前一線標準治療后的PTCL患者尚無標準維持治療方案，約40%的CR患者和80%的部分緩解（PR）患者在初次腫瘤緩解后的2年內(nèi)會出現(xiàn)疾病復發(fā)或進展。JACKPOT26是一項旨在評估戈利昔替尼用于經(jīng)一線系統(tǒng)性治療后緩解的PTCL維持/鞏固治療的安全性和有效性的II期臨床試驗。截至2023年10月12日，一線治療后CR患者組中位無病生存期（DFS）尚未達到，76.7%未觀察到DFS事件。一線治療后PR患者組中33%治療后達到CR，mDoR尚未達到，85.7%的患者仍持續(xù)緩解；mPFS達16.7個月。研究中的TRAEs與既往戈利昔替尼的研究結(jié)果相似，大多可恢復或臨床可管理。PTCL起源于胸腺后成熟T細胞，侵襲性較強，大多數(shù)患者預后極差，特別是標準系統(tǒng)性治療已經(jīng)失敗的復發(fā)難治性患者，五年生存率低于30%。目前已批準用于治療復發(fā)難治性PTCL的藥物多為HDAC抑制劑，包括羅米地辛（Romidepsin）、貝林司他（Belinostat）和西達本胺。根據(jù)第22屆AsiaPacificCancerConference會議，這些HDAC抑制劑臨床療效有限，其II期關(guān)鍵性研究中的主要療效終點客觀緩解率約為25%-28%。目前國內(nèi)市場上批準用于治療復發(fā)難治性PTCL的HDAC抑制劑只有西達本胺，其關(guān)鍵性臨床研究數(shù)據(jù)顯示客觀緩解率為28%。除HDAC抑制劑外，其它獲批用于復發(fā)難治性PTCL的藥物還有美國及中國上市的葉酸拮抗劑普拉曲沙（Pralatrexat）。4.技術(shù)平臺積累造就候選藥物產(chǎn)品矩陣4.1.多個技術(shù)平臺布局，提升新藥研發(fā)成功率公司具有在小分子創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域擁有轉(zhuǎn)化科學（TranslationalScience）研究能力和研發(fā)技術(shù)，并形成多個技術(shù)平臺。轉(zhuǎn)化科學是全球制藥行業(yè)的前沿技術(shù)領(lǐng)域，其目的是促進科學發(fā)現(xiàn)從實驗室到臨床使用的轉(zhuǎn)化。公司基于對腫瘤基礎科學和臨床科學的深刻理解，整合了生物科學、藥物化學、藥物ADME（吸收、分布、代謝、排泄）等多個學科，并通過獨特的轉(zhuǎn)化科學平臺深入了解臨床特征以及可能的異常驅(qū)動基因、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能與腫瘤疾病之間關(guān)系，從而為新藥研發(fā)立項提供關(guān)鍵支持，提升公司新藥研發(fā)的成功率。在此基礎上，公司形成了包括腫瘤中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移研究平臺、生物標志物的發(fā)現(xiàn)驗證和臨床應用技術(shù)、模型引導的藥物早期臨床研究、腫瘤免疫與放療聯(lián)合治療研究平臺技術(shù)等轉(zhuǎn)化科學研究中的核心技術(shù)平臺。同時，公司還擁有小分子藥物發(fā)現(xiàn)研發(fā)領(lǐng)域的化合物設計和優(yōu)化技術(shù)、高效的藥物代謝和綜合評估技術(shù)等核心技術(shù)平臺。4.2.候選藥物產(chǎn)品矩陣初步形成DZD8586：DZD8586是公司自主研發(fā)的一款全球首創(chuàng)、針對B-NHL的非共價LYN/BTK雙靶點抑制劑，可完全穿透血腦屏障。盡管BTK抑制劑為部分B-NHL患者帶來較好的臨床獲益，但耐藥性問題仍是全球挑戰(zhàn)。研究表明，BTK抑制劑的耐藥主要由兩種機制導致，一種BTK通路依賴性耐藥，如BTKC481S突變導致BTK抑制劑無法與BTK形成共價結(jié)合；另一種由非BTK依賴性BCR信號通路的激活引起，這一類型的耐藥機制在非共價BTK抑制劑治療失敗的患者中更為常見。目前，尚無能夠同時應對這兩種耐藥機制的藥物。2023ASH大會上DZD8586共有2項研究入選，包括DZD8586的臨床前研究，以及針對r/rB-NHL的I/II期臨床研究。臨床前研究表明，DZD8586可強效抑制LYN和BTK激酶介導的信號通路，可同時阻斷BTK依賴性和非依賴性BCR信號通路，有效抑制多種B-NHL亞型細胞的生長，有望克服BTK抑制劑的耐藥問題，且在彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）和慢性淋巴細胞白血?。–LL）模型中DZD8586展現(xiàn)出相比現(xiàn)有BTK抑制劑更優(yōu)的抗腫瘤活性。此外，現(xiàn)有BTK抑制劑的血腦屏障透過率有限，中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（CNSL）的治療一直是臨床挑戰(zhàn)，而DZD8586具備完全的血腦屏障穿透能力，提示該產(chǎn)品針對CNSL的治療潛力。臨床研究結(jié)果顯示，DZD8586針對多線治療失敗的B-NHL患者展現(xiàn)出令人鼓舞的抗腫瘤活性以及良好的安全性和藥代動力學（PK）特征。在17例中位既往接受過3線治療的B-NHL患者中，口服DZD8586的ORR達64.7%，50mg劑量下ORR高達71.4%，且針對不同B-NHL亞型，包括DLBCL、CNSL、CLL均顯示抗腫瘤療效，其中在DLBCL患者中，ORR高達83.3%。此外，在前線接受過BTK抑制劑的患者中，口服DZD8586的ORR達50%，該臨床研究成果表明，DZD8586有望克服BTK抑制劑的耐藥問題，為r/rB-NHL提供全新治療選擇。DZD6008：DZD6008是公司自主研發(fā)的針對晚期肺癌的小分子靶向抑制劑。據(jù)國家癌癥中心發(fā)布的最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)，2022年中國新增肺癌病例數(shù)達106.06萬例，位居所有惡性腫瘤首位。臨床前研究顯示，DZD6008各項成藥指標都達到預期，可以有效抑制肺癌細胞的生長。2024年4月，公司在中國獲批開展DZD6008的I期臨床研究。DZD2269：DZD2269是公司