醫(yī)院管理學(xué)習(xí)骨髓增殖性腫瘤的診療進(jìn)展,中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院實(shí)

骨髓增殖性腫瘤的診療進(jìn)展實(shí)踐案例：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院【醫(yī)院管理案例學(xué)習(xí)】骨髓增殖性腫瘤（Myeloproliferative

Neoplasms）的歷史1845187918921943195119601996慢性粒細(xì)胞白血病(英國

John

HughesBennett)真性紅細(xì)胞增多癥(法國Louis

Henri

Vaquez)骨髓增殖性疾病MyeloproliferativedisordersMPD(WilliamDameshek)明確PH染色體陰性的MPN（ET,PV,PMF)骨髓纖維化(德國Gustav

Heuck

)原發(fā)性血小板增多癥(奧地利

Emil

Epstein

和AlfredGoedel

)PeterNowell和DavidHungerford發(fā)現(xiàn)費(fèi)城染色體分出慢性粒細(xì)胞白血病MPN分子機(jī)制的發(fā)展歷程：1960年P(guān)eter

Nowell和David

Hungerford發(fā)現(xiàn)費(fèi)城染色體1972年Janet

Rowley明確慢性粒細(xì)胞白血病t(9;22)(q34;q11)1990年明確Bcr/Abl

p2101996年Nicholas

Lydon和Brian

Druker發(fā)明絡(luò)氨酸激酶抑制劑2005年William

Vainchenker描述了在MPN中的JAK2V617F突變（染色體9p24

JAK2

exon14）2006年發(fā)現(xiàn)了ET和PMF中發(fā)現(xiàn)MPL

W515L

exon10突變2007年JAK2

exon12突變在JAK2V617F突變陰性的PV中發(fā)現(xiàn)2013年發(fā)現(xiàn)在ET和PMF中發(fā)現(xiàn)CALR突變2008慢性髓系白血病真性紅細(xì)胞增多癥原發(fā)性血小板增多癥原發(fā)性骨髓纖維化慢性中性粒細(xì)胞白血病慢性嗜酸細(xì)胞性白血病-非特指型肥大細(xì)胞病MPN未分類型JAMAOncol.

2015;1(1):97-105.真性紅細(xì)胞增多癥滿足三個(gè)主要診斷指標(biāo)原發(fā)性血小板增多癥滿足四個(gè)主要診斷指標(biāo)原發(fā)性骨髓纖維化滿足三項(xiàng)主要診斷指標(biāo)和前骨髓纖維化（PrePMF)或兩個(gè)主要診斷指標(biāo)和或者前三個(gè)主要指標(biāo)和至少一項(xiàng)次要診斷指標(biāo)一個(gè)次要診斷指標(biāo)一個(gè)次要診斷指標(biāo)主要診斷標(biāo)準(zhǔn)1血紅蛋白

>165g/L（

男）>160g/L（女）或紅細(xì)胞壓積>49%

（男）>48%（女）血小板計(jì)數(shù)>450X10*9骨髓顯示巨核系增殖和不典型改變伴隨纖維增生≥2級骨髓顯示巨核系增殖和不典型改變伴隨纖維增生≤1級骨髓細(xì)胞增加伴粒系增殖常伴紅系減少2骨髓高增殖伴三系增殖，伴隨多形成熟巨核細(xì)胞骨髓主要是成熟及巨大的巨核細(xì)胞增多，不伴顯著排除CML，PV，PMF，MDS以及其他髓系腫瘤排除CML，PV，PMF，MDS以及其他髓系腫瘤的粒細(xì)胞左移或增加，以及紅系增殖，輕度纖維化1級3JAK2突變排除CML，PV，PMF，MDS以及其他髓系腫瘤存在JAK2，CALR或MPL突變存在JAK2，CALR或MPL突變或其他克隆性證據(jù)或其他克隆性證據(jù)或排除反應(yīng)性纖維化或排除反應(yīng)性纖維化4存在JAK2，CALR或MPL突變次要診斷標(biāo)準(zhǔn)1血清EPO水平降低存在其他克隆證據(jù)或者排除反應(yīng)性血小板增多貧血貧血2白細(xì)胞>11X10*9白細(xì)胞>11X10*93顯著脾大顯著脾大4血清乳酸脫氫酶增加血清乳酸脫氫酶增加5幼稚白細(xì)胞紅細(xì)胞增多WHO修正MPN診斷（2016）TefferiA.AmJHematol.2015Oct22.doi:

10.1002/ajh.24221.FrequencyofJAK2,CALR,andMPLmutationsinPV,ET,andMF.JAK2mutationsarefoundin97%ofpatientswithPVandin50%–60%ofthosewithETandMF.CALRmutationsarethenextmostfrequentgeneticaberration,affecting1/3ofpatientswithETorMF.

...JyotiNangalia,andTonyR.GreenHematology

2014;2014:287-296?2014byAmericanSocietyof

HematologyJAMAOncol.

2015;1(1):97-105.ModeldepictingthedevelopmentandevolutionofMPNs.MonoclonalexpansionofHSCscanoccurinhealthyindividualsandoftenprecedesacquisitionofmutationsthatdrivethephenotypeofMPNs.JAK2,MPL,andCALRmutationsandothergeneticorpatient

fac...JyotiNangalia,andTonyR.GreenHematology

2014;2014:287-296?2014byAmericanSocietyof

HematologyMPN的血栓癥狀動(dòng)脈血栓心肌梗塞不穩(wěn)定性心絞痛腦血栓短暫性腦缺血發(fā)作急性外周血管和內(nèi)臟栓塞靜脈血栓深靜脈血栓（腿和上肢）肺栓塞淺表靜脈血栓非常規(guī)部位靜脈血栓（包括內(nèi)臟靜脈血栓和中樞靜脈竇血栓）微循環(huán)障礙紅斑性肢痛癥攣性發(fā)作頭痛耳鳴視覺異常出血性黑蒙ETPV ETHematologyAmSocHematolEducProgram.

2012;2012:571-81MPN發(fā)生出血SeminThrombHemost.2013

Feb;39(1):101-11.ET患者發(fā)生出血風(fēng)險(xiǎn)為3~18%，PV為3~8.1%血小板高于100萬/ul后，大分子VWF多聚體減少，半衰期縮短，避免應(yīng)用阿司匹林。MichielsJJ.WorldJCritCareMed.2015Aug

4;4(3):230-9.HT:

Hemorrhagicthrombocythemia;出血性血小板增多癥

ETT:

Erythromelalgic

thrombotic

thrombocythemia;

紅細(xì)胞血栓性血小板增多癥MPN血栓發(fā)生的危險(xiǎn)因素年齡增加和血栓病史----國外891例ET患者隨訪6.2年發(fā)現(xiàn)中年齡大于60和血栓病史的患者分別是年齡低于60歲和無血栓病史患者的1.5倍和1.93倍。血細(xì)胞數(shù)量----白細(xì)胞高于1.5萬/ul心梗增加70%----血小板計(jì)數(shù)并非血栓的預(yù)后因素，而與出血風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，在血小板計(jì)數(shù)高于125萬/ul是，出血風(fēng)險(xiǎn)增加10倍。JAK2V617F基因突變和負(fù)荷心血管危險(xiǎn)因素包括高血壓，糖尿病、冠心病等血栓預(yù)測模型傳統(tǒng)血栓預(yù)測模型因素：年齡、血栓史低危：年齡≤60歲且無血栓史；高危（年齡>60歲或有血栓史）IPSET血栓模型2012年因素：年齡>60歲（1分）、血栓史（2分）、心血管危險(xiǎn)因素（CVF）（1分）及JAK2

V617F（2分）低危（0-1分）、中危（2分）或高危（≥3分）修訂版IPSET模型2015年因素：年齡＞60歲、血栓史、JAK2

V617F極低危（無血栓史、年齡≤60歲且JAK2

V617F陰性）低危（無血栓史、年齡≤60歲且JAK2

V617F陽性）中危（無血栓史、年齡＞60歲且JAK2

V617F陰性）高危（有血栓史；或年齡＞60歲且JAK2

V617F陽性）是否適用于中國ET患者？2015修訂版IPSET提出了修訂版極低危組：無血栓史、年齡≤60歲且JAK2

V617F突變陰性低危組：無血栓史、年齡≤60歲且JAK2

V617F突變陽性中危組：無血栓史、年齡＞60歲且JAK2

V617F突變陰性高危組：有血栓史；或年齡＞60歲伴JAK2V617FIPSET-thrombosis在中國大宗病例中評價(jià)意義研究危險(xiǎn)因素總例數(shù)（%）伴血栓的例數(shù)（%）HR95%CIP年齡>60歲1.9491.209-3.1430.006是259(26.7)41

(15.8)否711

(73.3)58

(8.2)JAK2

V617F突變1.7191.059-2.7910.028陽性380

(50.9)53

(14.0)陰性366(49.1)24

(6.6)伴心血管危險(xiǎn)因素1.8771.173-3.0040.009是266

(27.4)48

(18.1)否704

(72.6)51

(7.2)既往血栓史2.4841.495-4.128<0.001是148

(15.3)35

(23.7)否822

(84.7)64

(7.8)FuR，etal.EurJHaematol.2014

Jun;92(6):502-9.全部患者970例JAK2

V617F陽性380例JAK2

V617F陰性366例P一般資料男/女402/568164/216141/2250.198中位年齡（歲）52（18-87）53（18-87）49（20-80）<

0.001臨床特征臨床癥狀[例（%）]471(48.6）177（46.6）151（41.3）0.143肝脾腫大[例（%）]262（27.0）111（29.2）79（21.6）0.017實(shí)驗(yàn)室檢查中位WBC（×109/L）9.9（4.0-29.6）11.1（4.0-29.6）8.9（4.0-24.8）<

0.001中位中性粒細(xì)胞（

×109/L6.5（1.8-16.3）7.5（1.8-16.3）5.8（1.9-12.8）<

0.001中位HGB（g/L）137（51-164）145（53-164）133（51-164）<

0.001中位PLT（×109/L）900（458-3958）808（458-3958）969（460-3635）<

0.001EEC陽性[例（%）]40/98（40.8）26/48（54.2）13/47（27.7）0.009隨訪[例（%）]915（94.3）350（92.1）343（93.7）中位隨訪時(shí)間（月）49（0-360）45（0-288）37（0-273）IPSET-thrombosis在中國大宗病例中評價(jià)意義研究FuR，etal.EurJHaematol.2014

Jun;92(6):502-9.基因突變譜與血栓發(fā)生占JAK2/MPL突變陰性患者的52.7%中國ET患者歐美ET患者中國ET患者的基因突變譜與歐美患者略有不同，但CALR在ET中的診斷價(jià)值得到驗(yàn)證JAK2

V617F與CALR亞型血栓發(fā)生率的比較FuRetal.Leukemia.2014

Sep;28(9):1912-4CALR突變類型以及合并突變JAK2

V617F+I型CALR突變JAK2

V617F+CALR

點(diǎn)突變c.997

C>T精氨酸→色氨酸體細(xì)胞獲得性突變?yōu)镋T中首次發(fā)現(xiàn)點(diǎn)突變Type1:52bpdeletionType2:5bpinsertion5種新發(fā)突變其它（6%）ParkJH,SevinM,RamlaS,TruffotA,VerrierT,etal.(2015)CalreticulinMutationsinMyeloproliferativeNeoplasms:ComparisonofThreeDiagnosticMethods.PLoSONE10(10):e0141010.

doi:10.1371/journal.pone.0141010FuRetal.Leukemia.2014

Sep;28(9):1912-4基因突變數(shù)量編碼區(qū)改變氨基酸改變SiftPolyPhen21000GFLT363c.680C>Tp.T227M00.9960.5529c.20A>Gp.D7G0.5100.36c.1073A>Tp.D358V0.010.2930.011c.1669G>Ap.V557I0.1800.07SH2B368c.178T>Cp.W60R100.7817c.724C>Tp.P242S0.010.9390.011c.1000G>Ap.A334T0.090.3060.0041c.1097T>Cp.I366T00.674.1c.721C>Ap.R241S0.350.078.TET222c.5284A>Gp.I1762V0.07.0.2120c.86C>Gp.P29R00.9910.0812c.652G>Ap.V218M0.4100.123c.5162T>Gp.L1721W0.02.0.081c.2440C>Tp.R814C0.020.1c.5103G>Tp.M1701I0.16..MPL5c.793C>Tp.L265F0.020.9050.013c.1544G>Ap.W515X0.130.292003.3c.1543T>Ap.W515R0.290.776.2c.775G>Ap.E259K0.90.1c.322C>Tp.H108Y0.010.999.1c.323A>Tp.H108L0.010.999.1c.304C>Tp.R102C0.011.1c.962G>Ap.R321Q0.040.2020.0031c.340G>Ap.V114M0.050.0240.021c.173C>Tp.A58V0.060.1080.0021c.611C>Tp.S204F0.10.025.1c.185C>Tp.T62I0.20.0010.001JAK2V617F/Carl/MPL突變基因陰性原發(fā)性血小板增多患者的基因突變分析選取了81位2012年1月至2015年9月本院臨床上診斷為三陰性ET的患者。提取骨髓單個(gè)核細(xì)胞DNA。進(jìn)行360個(gè)基因的目標(biāo)區(qū)域測序。JuM,etal.BrJHaematol.2016

revised兒童原發(fā)性血小板增多癥Paediatricessential

thrombocythaemia:clinicaland

molecularfeatures,

diagnosisand

treatment樣本量小檢測結(jié)果異質(zhì)性羥基脲治療安全性？缺乏多基因研究數(shù)據(jù)CALR基因突變？發(fā)病早？發(fā)病率低？診斷、分層及治療標(biāo)準(zhǔn)？評價(jià)70例兒童ET患者的臨床特點(diǎn)、治療策略及轉(zhuǎn)歸高通量目標(biāo)區(qū)域捕獲測序檢測55個(gè)血液腫瘤相關(guān)基因突變（20例）比較參數(shù)兒童成人發(fā)病率0.9/100萬0.38-1.7/10萬血栓發(fā)生率0-11.1%12-22%出血發(fā)生率罕見4-10%JAK2V617F陽性率0-50%50-60%JAK2V617F突變負(fù)荷20%33%其它基因突變僅MPL

2例CALR、MPL、LNK、ASXL1…FuR,etal.BrJHaematol.2013

Nov;163(3):295-302.癥狀例次（%）累及患者32(45.7)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀31

(44.3)頭痛23

(32.9)頭暈22

(31.4)暈厥2

(2.9)胃腸道癥狀22

(31.4)惡心12

(17.1)腹痛11

(15.7)嘔吐9

(12.9)微循環(huán)障礙8

(11.4)肢端感覺異常6

(8.6)視物模糊5

(7.1)乏力10

(14.3)皮膚瘙癢2

(2.9)臨床資料17例行顱腦CT檢查6例服用止痛藥物3例誤診為闌尾炎并接受抗生素治療指標(biāo)全部（70例）臨床特征男/女41/29中位年齡（歲）12

(2-18)肝脾腫大[例（%）]31

(44.3)實(shí)驗(yàn)室檢查中位WBC（×109/L）10.0

(4.3-34.0)中位HGB（g/L）129

(71-167)中位PLT（×109/L）1131

(503-4098)FuR,etal.BrJHaematol.2013

Nov;163(3):295-302.JAK2V617F陽性及陰性患者比較指標(biāo)JAK2

V617F陽性(9例)JAK2

V617F陰性(39例)p臨床特征男/女4/524/150.574中位年齡（歲）13

(5-18)12

(3-17)0.681血小板增多癥狀[例（%）]5

(55.6)22

(56.4)1.00肝脾腫大[例（%）]3

(33.3)17

(43.6)0.851實(shí)驗(yàn)室檢查中位WBC（×109/L）9.4(7.4-16.5)9.9(4.3-24.1).947中位HGB（g/L）136

(110-167)129

(101-163）.417中位PLT（×109/L）968

(513-1534)1215

(779-3958).075JAK2

V617F陽性率：18.8%突變位點(diǎn)及突變基因新突變位點(diǎn)：9個(gè)獲得性突變基因 生殖細(xì)胞突變基因JAK2V617F負(fù)荷：26.6%（18.8-30.6%）MPL：0CALR：0

突變位點(diǎn)：16個(gè)獲得性突變：7個(gè)生殖細(xì)胞突變：9個(gè)突變基因：11個(gè)獲得性突變基因：5個(gè)FuR,etal.Leukemia2016

Mar;30(3):746-9.突變基因功能及所在的細(xì)胞通路，不同基因突變間的伴發(fā)關(guān)系合并突變5例NRAS

G13DPositionPositionScoreScoreASXNPHDASXMASXL1R693XNRR106b8oXx基因突變對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)及功能的影響FuR,etal.Leukemia2016

Mar;30(3):746-9.基于基因突變負(fù)荷的克隆演變預(yù)測FuR,etal.Leukemia2016

Mar;30(3):746-9.Incidenceandriskfactorsformyelofibrotictransformationamong272ChinesepatientswithJAK2‐mutatedpolycythemiavera272例PV伴JAK2/V617F突變或者JAK212外顯子回顧性分析研究顯示，

JAK2/V617F突變負(fù)荷是影響PV患者生存的因素，63例患者進(jìn)展為PV-post

MF，血小板高于55萬和脾腫大是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，其中位生存期為8年，貧血和年齡大于65歲是PV-post

MF生存預(yù)后的不良預(yù)后因素。BaiJ,etal.AmJHematol.2015

Dec;90(12):1116-21.PMF預(yù)后危險(xiǎn)因素包括大于65歲血紅蛋白低于10g/L白細(xì)胞計(jì)數(shù)高于25×109/L外周幼稚粒細(xì)胞高于1%持續(xù)存在臨床癥狀不良預(yù)后染色體核型（如復(fù)雜核型或者單獨(dú)或2個(gè)以上下述核型：+8、-7/7q、i(17q)、inv(3)、-5/5q-、12p-、或11q23重排）需要紅細(xì)胞輸注、血小板低于100×109/L。在上述8個(gè)危險(xiǎn)因素中無其中一危險(xiǎn)因素的為低危組，中位生存期為15.4年，有1個(gè)危險(xiǎn)因素的為中危1組，中危生存期為65.年，有2或3個(gè)危險(xiǎn)因素的為中危2組，中位生存期為2.9年，4個(gè)或更多個(gè)危險(xiǎn)因素的為高危組，中位生存期為1.3年。近年的研究顯示CALR基因突變與ASXL1基因突變與PMF預(yù)后相關(guān)，CALR+ASXL1-患者預(yù)后最好，中位生存期為10.4年，CALR+ASXL1+或者CALR-ASXL1-患者預(yù)后略差，中危生存期為5.8年，而CALR-ASXL1+患者預(yù)后最差，中危生存期為1.3年，目前PMF預(yù)后積分系統(tǒng)已經(jīng)將上述兩個(gè)突變納入評價(jià)系統(tǒng)中。TefferiA.AmJHematol.2013

Feb;88(2):141-50.分析了有或無脾腫大的PMF兩組患者的臨床特征和生存時(shí)間，進(jìn)一步證實(shí)脾腫大是獨(dú)立于DIPSS的良好預(yù)后因素，這一適合中國患者修正的DIPSS

預(yù)后積分系統(tǒng)能更準(zhǔn)確的預(yù)測中國PMF患者的預(yù)后。因此，這一預(yù)后積分系統(tǒng)被納入原發(fā)性骨髓纖維化診斷與治療中國專家共識(2015年版)Xu

et

al.Blood.

2012

Mar

15;119(11):2469-2473；

Wang

J,et

al.

Leuk

Res.

2014

Oct;38(10):1207-1211。結(jié)果表明與西方PMF患者相比，我國患者CALR基因突變率相對較低且突變類型以II類突變?yōu)橹?。伴有CALRII類突變患者生存期較伴有JAK2V617F基因突變者明顯縮短，CALRII類突變是獨(dú)立的不良預(yù)后因素，而CALR基因突變是西方PMF患者的獨(dú)立預(yù)后良好分子標(biāo)志。ASXL1基因突變是西方患者向白血病轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素，并且是獨(dú)立的不良預(yù)后分子標(biāo)志。但是ASXL1基因突變并非我國患者的不良預(yù)后因素。Li

B,et

al.

Haematologica.2014Nov;99(11):1697-700。MPN診斷流程JAMAOncol.

2015;1(1):97-105.MPN處理原則MPN患者的主要致死和致殘?jiān)蚴茄òl(fā)生，因此預(yù)防和治療血栓的發(fā)生是治療該類疾病的主要目的。MPN的治療方法和藥物抗血栓治療阿司匹林：低劑量阿司匹林推薦所有PV患者和具有微血管癥狀的ET患者。推薦對于血小板計(jì)數(shù)>1000×109/L的患者，低劑量阿司匹林（100mg/日）治療PV研究顯示治療組顯著見底了非致命性心梗、非致命性卒中、肺栓塞、大靜脈血栓和降低了心血管事件的死亡風(fēng)險(xiǎn)，而且未增加出血風(fēng)險(xiǎn)。放血療法HCT指標(biāo)＜45%在常規(guī)的臨床實(shí)踐是被廣泛接受