毒理學重點難點知識總結

毒理學重點難點知識總結

第一章緒論

1、期末重點:

2、期末難點：

3、期末指導:(重點正文內容)

1.毒理學(Toxicology)的概念：傳統(tǒng)毒理學：是研究外源化學物(xenobiotics)對生物體

損害作用(adverseeffects)及其毒作用機制(mechanisms)的科學

現(xiàn)代毒理學：研究外源性有害因素(包括化學、物理和生物因素)對生物體及生物系統(tǒng)

(livingsystems)的損害作用、生物學機制(biologicmechanisms),進行安全性評價

(safetyevaluation)和危險度管理(riskmanagement)的科學

2.試述描述-機制-管理毒理學的主要任務及其聯(lián)系：描述毒理學指利用毒理學原理及方法，研

究外源化學物對機體的損害作用，對其毒性進行描述及鑒定；機制毒理學是在毒性鑒定基礎上,

采用生物化學、細胞生物學、分子生物學、基因組學、蛋白組學、代謝組學等"組學”方法及

其它研究方法，在細胞和分子層面上對外源化學物毒性作用機制及調控機制進行的系統(tǒng)研究；

管理毒理學是現(xiàn)代毒理學的重要組成部分和重要標志，其主要任務是在描述毒理學和機制毒理

學研究的基礎上，對毒理學資料進行深入分析，協(xié)助政府主管部門進行科學決策，制定相應的

法律法規(guī)，以確保進入人類生活環(huán)境的化學品、藥物、食品及其它健康相關產(chǎn)品的安全，保障

人類健康。

3.毒理學研究方法：

哺乳類猴、狗

體內實驗方法嚙齒類大鼠、小鼠、豚鼠流行病學調查

轉基因動物模型人群毒理學研究毒性臨床觀察

鳥類、昆蟲、魚類或其他水生生物志愿者試驗

游離器官全胚胎培養(yǎng)方法

組織芯片毒理學方法

體外實驗方法原代培養(yǎng)細胞其他實驗方法代謝組學和其它組學技術

細胞系生物信息學

細胞器藻類、細菌、發(fā)光菌、植物等

4.學習毒理學有何意義：(1)通過動物實驗以確立：出現(xiàn)毒性反應的癥狀、程度、劑量、時間、

靶器官以及損傷的可逆性；安全劑量及安全范圍；(2)通過上述資料的獲得，達到預測人類臨

床用藥的可能毒性，并制定防治措施；同時推算臨床研究的安全參考劑量和安全范圍的目的

給一含主

1、期末重點：

2、期末難點:

3、期末指導:(重點正文內容)

理學的基本概念

1.毒作用及分類：毒作用(toxiceffect):化學物或化學物代謝產(chǎn)物在作用部位達到一定量并

停留一段時間與機體生物大分子互相作用的結果。毒作用分類：1.速發(fā)作用與遲發(fā)作用

(immediateeffect/delayedeffect):某些外援化學物在一次暴露后的短時間內所引起的即

刻毒作用稱為速發(fā)性毒作用；在一次或多次暴露某種外源化學物后，經(jīng)一定時間間隔才出現(xiàn)的

毒作用稱為遲發(fā)性毒作用2.局部作用與全身作用(localeffect/systemiceffect):局部毒作

用是指某些外源化學物在機體暴露部位直接造成的損害作用；全身毒性作用是指外源化學物被

機體吸收并分布至靶器官或全身后所產(chǎn)生的損害作用3.可逆作用與不可逆作用(reversible

effect/irreversibleeffect):外源化學物的可逆作用是指停止暴露后可逐漸消失的毒作用；不

可逆作用是指停止暴露外源化學物后其毒性作用繼續(xù)存在，甚至對機體造成的損害作用可進一

步發(fā)展4.超敏反應(hypersensitivity):超敏反應是機體對外源化學物產(chǎn)生的一種病理性免

疫反應5.特異質反應(idiosyncraticreaction):通常是指機體對外源化學物的一種遺傳性異

常的反應性，主要由于基因多態(tài)性，而與免疫性超敏反應無關。

2.毒效應譜(spectrumoftoxiceffects)是由外源化學物作用于生物體，隨劑量的增加所表

現(xiàn)出來的一系列不同的生物學效應構成，可表現(xiàn)為：1.機體對外源化學物的負荷增加2.意義不

明的生理和生化改變3.亞臨床改變4.臨床中毒5.甚至死亡

3.劑量-反應(效應)關系(dose-response/effectrelationship)是指外源化學物作用于生

物體的劑量與引起的生物學作用的發(fā)生率或作用強度之間的相互關系。通常，隨著劑量的增加，

外源化學物導致的某種生物學作用的發(fā)生率或作用強度也隨之增加或減少

前提：①所研究的反應是由化學物接觸引起的；②反應的強度與劑量有關；③要有定量測定毒

性的方法和準確表示毒性大小的手段

意義：有助于發(fā)現(xiàn)化學物的毒效應性質；所得到的有關參數(shù)可用于比較不同化學物的毒性；有

助于確定機體易感性分布；是判斷某種化學物與機體出現(xiàn)某種損害作用存在因果關系的重要依

據(jù)；是安全性評價和危險性評價的重要內容。

4.主要的毒性參數(shù)：1.絕對致死劑量或濃度(absolutelethaldose/concentration)

LD100/LC100:指引起一組受試實驗動物全部死亡的最低劑量或濃度；2.最小致死劑量或濃

度(minimallethaldose/concentration)MLD,LD01/MLC,LC01:指一組受試實驗動物中,

僅引起個別動物死亡的最小劑量或濃度；3.最大非致死劑量或濃度(maximalnon-lethal

dose/concentration)LDO/LCO:指一組受試實驗動物中，不引起動物死亡的最高劑量或濃

度；4.半數(shù)致死劑量或濃度(medianlethaldose/concentration)LD5O/LC5O:指化學物引

起一組受試動物一半死亡的劑量或濃度；5.閾劑量(thresholddose):簡寫LOAEL。指化學

物引起受試對象少數(shù)個體出現(xiàn)最輕微異常改變所需的最低劑量，也稱最小有作用劑量

可以從急性、亞慢性、慢性毒理學試驗獲得，分別稱為急性閾劑量

(minimaleffectdose)o

(acutethresholddose)、亞慢性閾劑量(subchronicthresholddose)和慢性閾劑量

(chronicthresholddose);6.最大無作用劑量(maximal-noeffectdose):(NOAEL)-

安全限值。指化學物在一定時間內按一定方式暴露，用現(xiàn)代檢測方法和最靈敏指標不能發(fā)現(xiàn)任

何損害作用的最高劑量

5.劑量一反應關系比較的指標：1.急性毒作用帶(acutetoxiceffectzone,Zac):

Zac=LD50/Limac,Zac小，說明化學物質從產(chǎn)生輕微損害到導致急性死亡的劑量范圍窄，引

起死亡的危險性大；反之，則說明引起急性中毒死亡的危險性小2.慢性毒作用帶(chronic

toxiceffectzone,Zch):Zch=Limac/LimchZch值大說明兩閾限值之間劑量范圍大，由輕

微的慢性毒效應到較為明顯的急性中毒之間劑量范圍寬，易被忽視，故發(fā)生慢性中毒的危險性

大；反之，則說明發(fā)生慢性中毒的危險性小

6.選擇性毒性有哪些不同的水平，簡述其原因和意義：選擇性毒性分別表現(xiàn)在器官水平和個體

水平上。一、器官水平：某個特定的器官成為毒物的靶器官可能與毒動學（生物轉化）和毒效

學等多種原因有關：1）器官的解剖位置和功能，毒物吸收和排泄器官2）該器官的血液供應

3）具有特殊的攝入系統(tǒng)4）代謝毒物的能力和活化/解毒系統(tǒng)平衡5）存在特殊的酶或生化途

徑6）毒物與特殊的生物大分子結合7）對損傷的修復能力8）對特異性損傷的易感性等。意

義：有針對性的緩解和治療疾病。二、個體水平：高危險人群。構成這種易感性的生物學基礎

為：1）年齡；2）性別；3）遺傳因素；4）營養(yǎng)及膳食情況；5）疾病狀況；6）其他：有些

因素使人體暴露污染物的機會增多。意義：由于高危險人群對環(huán)境因素的易感性，因此，在研

究環(huán)境因素對健康的影響和制定環(huán)境衛(wèi)生標準時，均應以高危險人群為主要對象，力求保證全

體人群的健康。

7.毒物（toxicsubstance,poison,toxicant）是指在一定條件下，以較小劑量進入機體即可

引起損害效應的物質

8.中毒（poisoning）:是指生物體收到毒物作用而引起功能性或器質性改變后出現(xiàn)的疾病狀態(tài)。

急性：一次或24小時內多次；亞急性：小于或等于一個月；亞慢性：三個月左右；慢性：大

于六個月

9.毒性（toxicity）:指化學物能夠造成機體損害的或引起機體損害效應的能力。毒性分級：實

際無毒<低毒<中等毒<高毒<劇毒

10.損害作用（adverseeffect）是指影響機體行為的生物化學改變、功能紊亂或病理損害，或

者對外加環(huán)境應激反應能力的降低

11.非損害作用（non-adverseeffect）是指機體發(fā)生的生物學變化應在機體適應代償能力范

圍之內，機體對其他外界不利因素影響的易感性也不應增高

12.適應：機體對一種通常能引起有害作用的化學物質顯示不易感或易感性降低。

13.靶器官(targetorgan):是指外源化學物可以直接發(fā)揮毒作用的器官。外源化學物進入機

體，對體內各器官的毒作用往往具有選擇性

14.生物學標志(biomarker)是指能反映已被機體吸收的外源化學物或其生物學后果的各類

測定指標，可分為暴露生物學標志、效應生物學標志和易感性生物學標志物

15.劑量：給予機體化學物的量或機體接觸的量。外劑量(externaldose):又稱接觸或暴露

劑量(exposuredose),是指與機體實際接觸的量或環(huán)境中機體接觸毒物的總量。給予劑量

(administereddose):又稱潛在劑量(potentialdose),是指機體攝入、吸入或應用于皮

膚的外源化學物的量。應用劑量(叩plieddose):是指直接與機體的吸收部位接觸、可供吸

收的量。內劑量(internaldose):又稱吸收劑量(absorbeddose),是指已被機體吸收進入

體內的量。送達劑量(delivereddose):是指內劑量中被吸收且可到達所關注的器官組織的部

分。生物有效劑量(biologicallyeffectivedose):又稱靶劑量(targetdose),是指送達劑

量中到達毒作用部位的部分

16.量反應(gradualresponse),又稱效應(effect),表示暴露一定劑量外源化學物后所引

起的一個生物個體、器官或組織的生物學改變。此種變化的程度用計量單位來表示

17.質反應(quantalresponse),又稱反應(response),指暴露在某一化學物的群體中，出

現(xiàn)某種效應的個體在群體中所占比率，一般以百分率或比值表示，如死亡率、腫瘤發(fā)生率等。

其觀察結果只能以"有"或"無"、"異常"或"正常"等計數(shù)資料來表示

18.每日容許攝入量(acceptabledailyintake,ADI)指人類終生每日由外環(huán)境攝入某一化學

物質后對機體不產(chǎn)生任何可測量危害的劑量，單位為在不考慮某一物質對兒童

g/(kg-bw)0

的安全問題時，通常成年人體重均以60kg計

19.最高容許濃度(maximumallowableconcentration,MAC)是指某一化學物質可以在環(huán)

境中存在而不致對人體造成任何損害作用的濃度

20.參考劑量(referencedose,RfD)指人群(包括敏感亞群)在終生接觸該劑量水平化學物

質條件下，預期一生中發(fā)生非致癌或非致突變有害效應的危險度可低至不能檢出的程度

21.藥物的治療指數(shù)(therapeuticindex,TI)用來推測其安全性，TI越大則安全性越高。

TI=LD50/ED50。其中，ED50是指50%實驗動物出現(xiàn)藥物療效時所需的藥物劑量

22.藥物的安全范圍(marginofsafety,MOS):即最小致死劑量LD01與藥效ED99的比值，

MOS=LD01/ED99

第三章外源化學物在體內的生物轉運與生物轉化

1、期末重點：

2、期末難點：

3、期末指導:(重點正文內容)

1.ADME過程的字母意義：A吸收D分布M代謝E排泄

2.外源化學物出入細胞膜的方式(外源化學物通過哪些轉運方式進行吸收、分布、排泄？):1)

被動轉運：簡單擴散和濾過2)特殊轉運：主動轉運、易化擴散和膜動轉運。其中膜動轉運包

括：吞噬作用和胞飲作用、胞吐作用。

3.簡單擴散：又稱脂溶擴散。特點：順濃度差，不消耗能量，不需要載體，無飽和現(xiàn)象，通過

簡單擴散的化學物之間無競爭性抑制。條件：①膜兩側存在濃度梯②外源化學物具有脂溶性

③非解離狀態(tài)。速率的影響因素：①膜兩側存在濃度梯度②外源化學物具有脂溶性③非解

離狀態(tài)：弱酸性藥物在酸性環(huán)境中，解離少，吸收多；在堿性環(huán)境中，解離多，吸收少。同理：

弱堿性藥物也相似

4.濾過：影響因素為滲透壓梯度和液體靜壓作用。

5.易化擴散：是指某些不溶于脂質的沁水性化學物透過生物膜由高濃度處向低濃度轉運的過程,

也是載體終結的轉運方式，又稱載體擴散。特點：順濃度差、不耗能，但需要載體，具有飽和

性和競爭性抑制

6.主動轉運：指外源化學物在載體的參與下，逆濃度梯度通過生物膜的轉運過程。特點：①

化學物是逆濃度梯度轉運，故需消耗一定的能量；②主動轉運過程必須有載體參與；③特異

選擇性：對外源化學物的結構具有特殊選擇性；④可飽和性：載體具有一定的容量，當化學物

濃度達到一定程度時，載體可以飽和，轉運即達到極限；⑤如果兩種化學物的基本結構相

似，在主動轉運中又需要同一轉運系統(tǒng)，二者可出現(xiàn)競爭性抑制意義：主動轉運對化學物在體

內的不均勻分布和排泄具有重要意義

7.簡述外源化學物的生物轉運：外源化學物的生物轉運包括吸收、分布和排泄。一、吸收

（absorption）:是外源化學物從機體的接觸部位透過生物膜屏障進入血液的過程。吸收途徑：

1）經(jīng)消化道吸收：影響外源化學物經(jīng)胃腸道吸收的因素：①胃腸道內的酸堿度②化學物的結

構和理化性質③胃腸蠕動情況：蠕動-吸收④胃腸道內的食物：稀釋、吸附化學物⑤腸道中

的細菌菌叢2）經(jīng)呼吸道吸收：在呼吸道吸收與作用的部位主要取決于脂溶性和濃度；影響肺

泡吸收速率的最主要因素為外源化學物在肺泡氣中與肺毛細血管血液中的濃度差（或分壓差）；

煙和粉塵的顆粒直徑大小與其到達呼吸道的部位關系密切3）經(jīng)皮膚吸收：影響經(jīng)皮膚吸收擴

散速率的因素：①化學物的相對分子量大小、脂/水分配系數(shù)和角質層的厚度②物種差異③

皮膚的血流和組織液流動速度④角質層損傷4）其他途徑

二、分布（distribution）:是指外源化學物吸收后隨血液或淋巴液分散到全身組織器官的過程。

影響因素：血流量不同器官灌流速度（速率ml/min100g）親合性隨時間延長，親合作

用再分布(redistribution)意義：研究分布有助于了解靶器官(targetorgans)毒性貯

存庫(depot)-蓄積毒性-蓄積部位

三、排泄excretion):外源性化學物及代謝產(chǎn)物由機體向外轉運的過程，是機體中物質代謝過

程中最后一個重要環(huán)節(jié)。排泄的主要途徑：1.隨同尿液經(jīng)腎臟排泄2.經(jīng)糞便排泄：①未吸收的

外源化學物與未吸收的食物混合，隨糞便排泄；②膽汁排泄：外源化學物及其代謝物由膽汁進

入腸道；③腸內排泄；④腸壁和菌群3.經(jīng)肺排泄-氣態(tài)揮發(fā)毒物4.其他排泄途徑-乳腺、

腦脊液、汗液、唾液、毛發(fā)、指甲等

8.生物轉化(bioinformation),又稱代謝轉化，是指外源性化學物在體內經(jīng)歷酶促反應或非

酶促反應而形成代謝產(chǎn)物(metabolite)的過程。意義：生物轉化改變了毒物的化學結構和

理化性質，從而影響了它們所致毒效應的強度和性質，以及在體內的分布過程和排泄速度。生

物轉化是機體對外源化學物進行處置的重要環(huán)節(jié)，也是機體維持穩(wěn)態(tài)的主要機制結局：(1)

代謝解毒(metabolicdetoxication):是指外源化學物經(jīng)生物轉化以后成為低毒或無毒的代謝

物的轉變過程；(2)代謝活化(metabolicactivation),又稱生物活化(bioactivation),是

指有些外源化學物經(jīng)過生物轉化后，其毒性非但沒有減弱，反而明顯增強，甚至產(chǎn)生致突變、

致癌和致畸作用的現(xiàn)象活化代謝產(chǎn)物：①生成親電子劑②生成自由基③生成親核劑④生成

氧化還原劑

9.生物轉化酶：包括結構酶和誘導酶。前者可在體內持續(xù)表達，后者在外源化學物刺激或誘導

下合成。特性：酶多態(tài)性、底物廣泛性、個體差異、立體選擇性分布、定位：膜、膜內、胞

內、亞細胞器(線粒體、微粒體、溶酶體)

10.生物轉化反應類型:(—)I相反應(phaseIbiotransformation):包括氧化、還原和

水解反應(二)口相反應(phaseIIbiotransformation):又稱為結合作用(conjugation),

是指外源化學物原有的或經(jīng)I相反應后引入或暴露出來的羥基、氨基、竣基、臻基、城基和環(huán)

氧基等基團與內源性輔因子之間發(fā)生的生物合成反應。所形成的產(chǎn)物稱為結合物

11.經(jīng)典毒物動力學基本概念：速率類型(typeofrate):按照化學物在體內轉運或轉化的速

率不同可分為一級速率過程(firstorderrateprocess)和零級速率過程(zeroorderrate

process)房室模型(compartmentmodel):指在動力學上相互之間難以區(qū)分的，轉運和

轉化性質近似的組織、器官和體液按照這一概念，如果毒物入血后能迅速而均勻地分布于全身

并呈現(xiàn)出一致的消除過程時，可視為一房室模型(one-compartmentmodel);如果化學物

入血后，在體內不同部位的轉運和轉化速率不同，在達到平衡前需要有一個分布過程時，可視

為多房室模型(multi-compartmentmodel)

12.經(jīng)典毒物動力學基本參數(shù)：表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution,Vd):化學

物在體內達到動態(tài)平衡時體內毒物的總量與血中毒物濃度的比值。表示毒物以血毒物濃度計算

所應占有的體液容積，用于推測毒物在體內分布范圍的大小。是表示外源化學物在體內的分布

容積的重要參數(shù)。消除速率常數(shù)(eliminationrateconstant,Ke):表示單位時間內外源化

學物從體內消除的量占體存總量的比例,單位為曲線下面積(

h-loareaundercurve,AUC):

指外源化學物從血漿中出現(xiàn)開始到完全消除為止這一時間過程內時-量曲線下覆蓋的總面積。

半減期(halflife,tl/2):指外源化學物的血漿濃度下一半所需的時間。它是衡量機體消除化

學物能力的又一重要參數(shù)。消除率(clearance,CL):指單位時間內，機體所有途徑能夠消

除的外源化學物占有的血漿容積值。CL同樣是一個反映機體清除外源化學物效率的參數(shù)。生

物利用度(bioavailability,F):又稱生物有效度，指外源化學物進入機體時的吸收率。利用此

參數(shù)可以比較外源化學物以不同途徑進入機體時的吸收程度

13.生理毒物動力學模型：生理毒代動力學房室模型與經(jīng)典毒代動力學房室模型的基本差別，

在于描述藥物(毒物)轉運進出房室的速率常數(shù)不同，可用以表示組織中藥物的濃度。與經(jīng)典毒

物動力學模型相比，其具有以下優(yōu)點：①能夠提供外源化學物在各器官或組織中的時間-分布

過程；②能夠估計生理參數(shù)改變對毒物組織濃度的作用；③通過對動物生命周期的等比例縮

放，用相同的模型可預測毒物在不同物種動物體內的動力學過程；④適用于復雜的染毒方式以

及代謝、結合這樣的飽和動力學過程。

14.研究ADME過程的意義：1)可闡明化學物體內過程的五種差異，進而闡明毒作用機制，

進行對人類毒性的預測；2)可闡明同時接觸多種化學物所導致的毒性作用機制；3)可通過改

變化學物的體內過程進行預防和治療中毒

15.生物轉運：化學物在體內的吸收、分布和排泄過程稱為生物轉運

16.主動運輸所需的能量來源主要有：①協(xié)同運輸中的離子梯度動力；②ATP驅動的泵拖過水

解ATP獲得能量：鈉鉀泵，鈣離子泵，質子泵，ABC轉運器；③光驅動的泵利用光能運輸物

質，見于細菌。

17.首過消除(firstpasselimination):是指經(jīng)胃腸道吸收的外源化學物通過門靜脈系統(tǒng)首先

到達肝臟，進行生物轉化后，再進入體循環(huán)，這種現(xiàn)象稱為首過消除意義：使經(jīng)體循環(huán)到達

靶器官、靶部位的外源化學物原型數(shù)量減少，明顯影響其所致毒效應的強度與性質

18.蓄積(accumulation):是指外源化學物以相對較高的濃度富集于某些組織器官

19.貯存庫(storagedepot):是指雖有外源化學物的蓄積，但尚未顯示相應中毒效應的部位。

該部位只是單純的化學物存積地點，如DDT在脂肪中含量最高，但所致毒作用發(fā)生在神經(jīng)系統(tǒng)

等組織。意義：①減少蓄積部位以外的靶器官的毒物劑量，減輕急毒②體內慢性中毒的來源：

動態(tài)平衡消除-再釋放-潛在危害

20.特殊屏障：是指導致外源化學物在體內分布不均勻，使其存在于體內特定部位，阻礙其轉

運的體內屏障(barrier),一般由(多層)細胞及細胞緊密連接構成。包括：1.血腦屏障

(blood-brainbarrier)2.胎盤屏障(placentalbarrier)3.血睪屏障(blood-testis-

barrier)4.血眼屏障(blood-ocularbarrier)

21.腸肝循環(huán)(enterohepaticcirculation):是指有些脂溶性的、易被吸收的外源化學物或其

代謝產(chǎn)物可在小腸內重新被吸收，再經(jīng)門靜脈系統(tǒng)返回肝臟，并隨同膽汁排泄。如葡萄糖醛酸

結合物可被腸道菌群水解，脂溶性增強后被重吸收入肝，形成腸肝循環(huán)。意義：需要的化合物

被重新利用，例如各種膽汁酸平均有95%被小腸壁重吸收，并被再利用。毒理學方面，可使毒

物的生物半減期延長，在體內停留時間延長，排泄減慢，因而毒作用增強

22.細胞色素P450酶系：又稱為微粒體混合功能氧化酶(microsomalmixedfunction

oxidase,MFO)或單加氧酶(monoxygenase),廣泛分布于各種組織中，但以肝細胞內質

網(wǎng)(微粒體)中含量最多，滑面內質網(wǎng)又多于粗面內質網(wǎng)組成：血紅素蛋白類(細胞色素

P450和細胞色素b5\黃素蛋白類(NADPH-細胞色素P450還原酶和NADH-細胞色素b5

還原酶)和磷脂類3種成分，其中以細胞色素P-450最重要P-450的催化機制：①氧化型細

胞色素P-450(Fe3+)首先與RH結合形成一種復合物；②再在NADPH細胞色素P-450還原酶

的作用下，由NADPH提供一個電子使其轉變?yōu)檫€原型細胞色素P-450(Fe2+)復合物；③此復

合物和一個分子氧結合形成含氧復合物；④Fe2+O2復合物再加上一個質子(H+)和由NADPH-

細胞色素P-450還原酶或由細胞色素b5提供的第二個電子,轉變成Fe2+OOH復合物；⑤第

二個質子的加入使Fe2+OOH復合物裂解，形成水和(FeO)3+復合物；⑥(FeO)3+復合物將氧

原子轉移到底物，生成ROH,并提供一個電子，使其中的02活化，活化氧；⑦釋放ROH產(chǎn)

物，此時P-450(Fe2+)變?yōu)镻-450(Fe3+),可再次參與氧化過程。細胞色素P-450催化下面

幾種類型的氧化反應：Q)脂肪族或芳香族碳的羥基化；(2)雙鍵的環(huán)氧化作用；(3)雜原子(S-、

N-、I-)的氧化和N-羥基化；(4)雜原子(0-、S-、N-和Si-)脫烷基作用(5)氧化基團的轉運；

(6)酯的裂解；(7)脫氫作用。

23.影響外源化學物生物轉化的主要因素:)遺傳多態(tài)性(geneticpolymorphism)1.生

物轉化過程相關催化酶活力的物種差異和個體差異2.外源化學物的代謝速度和途徑的物種差

異3.外源化學物對機體的毒性作用的個體、品系和物種的差異（二）代謝酶的誘導和阻遏

（三）代謝酶的抑制與激活（四）其他

24.毒物動力學（toxicokinetics）是以速率理論觀點出發(fā),利用數(shù)學模型（微分、積分、導數(shù)）

和計算機技術，分析毒物在體內的ADME過程及其動力學規(guī)律研究的目的：①求出動力學參

數(shù)，以闡明不同染毒頻度、劑量、途徑下毒物的吸收、分布和消除特征，為完善毒理學試驗設

計提供依據(jù)；②根據(jù)毒物時-量變化規(guī)律與毒理學效應之間的關系，解釋毒作用機制，用于人

的危險度評價

25.非線性毒物動力學（non-lineartoxicokinetics）:是指體內外源化學物的數(shù)量過多，超過

了機體的生物轉運、轉化及蛋白質結合能力時，其消除由一級速率過程轉變?yōu)榱慵壦俾蔬^程的

現(xiàn)象。毒理學意義：符合此種速率過程的外源化學物從體內消除的速度相對緩慢，可在靶器

官中以較高濃度停留較長的時間，容易產(chǎn)生毒性。特別是在重復或連續(xù)接觸的條件下，機體內

的外源化學物總量可能會持續(xù)增高，以致不會有一個穩(wěn)態(tài)的坪值存在，明顯增強毒效應

第四章毒作用機制

1、期末重點：

2、期末難點：

3、期末指導:（重點正文內容）

1.增毒（toxication）:

定義：是指有些外源化學物經(jīng)過生物轉化后，其毒性非但沒有減弱，反而明顯增強，甚至產(chǎn)生

致突變、致癌和致畸作用的現(xiàn)象。

原因及結果（增毒的毒理學意義）：增毒過程使生物學微環(huán)境和/或它們的化學結構發(fā)生了不利

于機體的變化。通過生物轉化而獲得更有效地與特定受體或酶相互作用的結構特征和反應性。

2.解毒過程失效的意義：1）解毒能力耗竭：毒物接觸劑量超過了機體，引起解毒酶耗竭、共底

物消耗或者胞內抗氧化劑耗竭一一終毒物蓄積2）解毒酶失活：正常情況下，Mn-SOD對抗

0N00-的形成，但有時0N00-使Mn-SOD失效3）某些結合反應可被逆轉:異氨酸和異硫氧

酸與谷胱甘肽形成不穩(wěn)定的谷胱甘肽結合物4）解毒過程有時產(chǎn)生潛在有害副產(chǎn)物：自由基解毒

過程中產(chǎn)生谷胱甘肽自由基和谷胱甘肽二硫化物

3.毒物與靶分子結合的類型：1）非共價結合：通過非極性交互作用或形成氫鍵與離子鍵，特

點：互不結合，通常是可逆的；2）共價結合：一般是不可逆的，能永久性改變內源性分子結

構，故共價結合具有重要的毒理學意義；3）脫氫反應：自由基迅速引起內源化學物脫氫，生

產(chǎn)新的內源性自由基；4）電子轉移：如化學物將血紅蛋白分子中的亞鐵氧化生成鐵，引起高

鐵蛋白血癥；5）酶促反應：少數(shù)毒素通過酶促反應作用于特定靶蛋白

4.毒物對靶分子的影響：

（-）靶分子功能失調：某些毒物模擬內源性配體，活化靶蛋白分子。但在多數(shù)情況下，化學

物具有抑制靶分子的功能。當毒物與蛋白質交互作用而改變其結構時，蛋白質的功能即發(fā)生改

變。毒物也可干擾DNA的模板功能。化學物與DNA共價結合可引起DNA復制過程中核甘酸

錯配。還有某些化學物插入雙螺旋DNA中重疊堿基間，導致鄰近堿基對分開，通過移動讀碼

框架引起移碼突變。

（二）靶分子的結構破壞：1、毒物通過與內源分子形成加合物、發(fā)生交聯(lián)或使其斷裂而改變

其一級結構；2、引發(fā)自發(fā)性降解、脂質過氧化3、毒物可引起幾種形式的DNA斷裂。

（三）新抗原形成：盡管外源化學物及其代謝產(chǎn)物與生物大分子的攻訐結合對機體免疫系統(tǒng)并

不產(chǎn)生嚴重后果，但在某些個體，與外援化學物共價結合的蛋白質作為新抗原，激發(fā)免疫應答。

5.細胞內部維持功能的損害——中毒性細胞死亡機制：1.危害細胞存活的原發(fā)性代謝紊亂機制：

①ATP耗竭②Ca2+穩(wěn)態(tài)失調③ROS和RNS的過度生成2..原發(fā)性代謝紊亂之間的相互影

響：各種代謝紊亂彼此影響，相互作用和放大，共同導致細胞功能紊亂3.線粒體滲透性轉變

（mitochondrialpermeabilitytransition,MPT）及后果:壞死、凋亡4.ATP利用度決定細

胞的死亡形式：毒物-發(fā)生MPT的線粒體的數(shù)量-ATP耗竭的嚴重性-細胞結局（壞死或凋亡）

5.細胞死亡的未知誘發(fā)機制：1）直接損傷細胞膜2）損傷溶酶體膜3）破壞細胞骨架4）引起

微絲和其他細胞蛋白超磷酸化5）抑制細胞蛋白質合成

6.簡述毒物引起線粒體滲透性轉變（MPT）的毒理學意義：MPT發(fā)生后，線粒體不僅不能合

成ATP,而且由于內膜的去極化迫使ATP合酶以相反的模式運作，從而浪費余留的ATP,甚至

糖酵解過程也因ATP供應不足而受到影響。如果毒物引起的代謝紊亂導致大部分或全部線粒體

發(fā)生MPT并伴隨ATP耗竭，細胞講解過程歲之發(fā)生，最終引起細胞結構和功能完全喪失、細

胞溶解或壞死。大多數(shù)化學物誘發(fā)細胞死亡涉及線粒體，導致線粒體功能失調，最終觸發(fā)壞死

或凋亡。DNA損傷細胞的凋亡是集體對抗腫瘤發(fā)生的重要自我防御。

7.修復障礙：原因：①修復機制的保真并非絕對，某些損傷的修復會被遺漏；②當嚴重的損

傷超出機體對損傷的修復能力時，修復失效；③修復所必需的酶或輔因子被消耗時，修復能力

耗竭；④機體對于某些類型的毒性損傷不能進行有效的修復，當初始損傷的修復機制被破壞、

耗盡時，修復無效，從而表現(xiàn)出毒性。

后果：可引起毒性。1.炎癥:組織損傷-炎性細胞因子-炎性介質T微循環(huán)的改變和

炎癥細胞積聚-炎癥-自由基和水解酶-損害鄰近正常組織

-損傷擴散2.組織壞死：三大修復能力失效導致壞死：受損分子修復失效、凋亡對

抗損傷細胞的清除失效以及細胞增殖失效3.組織的纖維化：組織修復不良-異常成分的細胞-

過度沉積-纖維化-病理狀態(tài)4.化學致癌作用：①DNA修復失效②細胞凋亡修復機制失效③

終止細胞增生的修復機制失效④非遺傳毒性致癌物的誘癌機制

8.解毒作用（detoxication）:消除終毒物或阻止終毒物生成的生物轉化過程。毒物的解毒作用

可通過多種途徑進行，取決于毒物的化學特征；在某些情況下，解毒可能與中毒競爭同一化學

物。包括：無功能基團毒物的解毒、親核物的解毒、親電子劑的解毒、自由基的解毒、蛋白質

毒素的解毒、解毒過程失效。

9.影響毒物吸收率的因素：濃度、暴露速率、溶解度、暴露部位的面積、發(fā)生吸收過程的上皮

特征、上皮下微循環(huán)、毒物的理化性質（脂溶性）

10.影響毒物分布的主要因素：脂溶性、分子大小與形狀、電離度

11.終毒物（ultimatetoxicant）:是指與內源靶分子（如受體、酶、DNA、微絲蛋白、脂質）

反應或嚴重地改變生物學（微）環(huán)境、啟動結構和/或功能改變（其結果表現(xiàn)為毒性）的物質。

終毒物可以為：親電子劑、自由基、親核物、氧化還原反應物

12.親電劑：是指含有一個缺電子原子（帶部分或全部正電荷）的分子，它能通過與親核物中的富

電子原子共享電子對而發(fā)生反應

13.自由基（freeradicals）:自由基是獨立游離存在的帶有不成對電子的分子、原子或離子。

是由于化合物的共價健發(fā)生均裂而產(chǎn)生。特點：順磁性、化學性質活潑、反應性極高、半減期

極短（一般僅能以IJS計\作用半徑短

14.活性氧（reactiveoxygenspecies,ROS）:是一個集合名詞,包括:非自由基衍生物:

H2O2、單線態(tài)氧的;次氨酸（HOCI）;過氧化物、氫過氧化物；內源性脂質；外源化學物的

環(huán)氧代謝物

15.脂質過氧化（lipidperoxidation）:指主要由自由基引起的多不飽和脂肪酸的氧化作用對

生物膜具有強烈的破壞作用。0H?是最重要的脂質過氧化的誘導物。

16.脂質過氧化的后果：①細胞器和細胞膜結構的改變和功能障礙；②脂質過氧化物的分解產(chǎn)

物具有細胞毒性，其中特別有害的是一些不飽和醛類。③對DNA影響：一是脂質過氧化自由

基和烷基自由基可引起DNA堿基，特別是鳥瞟嶺堿基的氧化；一是脂質過氧化物的分解產(chǎn)物，

丙二醛可以共價結合方式導致DNA鏈斷裂和交聯(lián)。④對蛋白質的影響：凝集與交聯(lián)，或是蛋

白質的降解與斷裂，這主要取決于蛋白質成分的特征及自由基的種類

17.細胞周期指由細胞分裂結束到下一次細胞分裂結束所經(jīng)歷的過程，所需的時間叫細胞周期

時間?？煞譃樗膫€階段：①G1期（gapl），指從有絲分裂完成到DNA復制之前的間隙時間；

②S期（synthesisphase）,指DNA復制的時期；③G2期（gap2），指DNA復制完成到有

絲分裂開始之前的一段時間；④M期又稱D期（mitosisordivision）,細胞分裂開始到結束

第五章毒作用影響因素

1、期末重點：

2、期末難點：

3、期末指導:（重點正文內容）

1.定量構效關系研究在毒理學中的意義：①研究化學物的化學結構與其毒性作用之間的關系，

找出其規(guī)律，有助于通過比較預測，開發(fā)高效低毒的新化學物；②從分子水平上推測新化學物

的毒作用機理;③預測新化學物的毒性效應和安全接觸限量

2.為什么說在影響毒性作用機體因素中遺傳（基因）起主要作用？目前認為引起物種、品系、

個體差異以及選擇毒性的比較重要的因素是遺傳因素包括：一、解剖、生理差異：不同物種、

種屬、品系的動物的解剖、生理、遺傳學和代謝過程均有差異，其根本原因在于基因組的不同；

二、代謝的差異：包括量的差異和質的差異，是影響外源化學物毒性的主要因素；三、修復能

力的個體差異：不同組織器官對化學毒物所致?lián)p害的修復能力有差異。

3.影響外源化學物毒作用的環(huán)境因素：一、氣象條件：1）溫度：環(huán)境溫度的改變可引起不同

程度的生理、生化系統(tǒng)和內環(huán)境穩(wěn)定系統(tǒng)的改變，如改變某些生理功能（通氣、循環(huán)、體液、

中間代謝等）并影響外源化學物的吸收、代謝、毒性2）氣濕：高氣濕伴高溫可因汗液蒸發(fā)減

少，使皮膚角質層的水合作用增加，進一步增加經(jīng)皮吸收的化學物的吸收速度，并因化學物易

黏附于皮膚表面而延長接觸時間3）氣壓：氣壓增加往往影響大氣污染物的濃度，氣壓降低可

以因降低氧分壓而增加CO的毒性；二、季節(jié)或晝夜節(jié)律：時間毒理學（Chronotoxicology）

是探討外源性有害因素與內源性生物節(jié)律相互作用及其機制的科學；三、動物籠養(yǎng)形式：動物

籠的形式、每籠裝的動物數(shù)、墊籠的草和其它因素也能影響某些化學物質的毒性；四、外源化

學物的接觸特征和賦形劑：1）接觸途徑：靜脈注射“吸入〉腹腔注射〉皮下注射〉口服〉經(jīng)皮2）

接觸持續(xù)時間3）接觸頻率4）溶劑或助溶劑5）稀釋度6）交叉接觸

4.化學物的聯(lián)合作用：是指同時或先后接觸兩種或兩種以上外源化學物對機體產(chǎn)生的毒性效應。

可分為：1）非交互作用：相加作用、獨立作用2）交互作用：協(xié)同作用、加強作用、拮抗作

用相加作用：指多種化學物同時存在時對機體產(chǎn)生的毒性效應等于各個外源化學物單獨作用時

毒效應的算術總和獨立作用：指各外源化學物不相互影響彼此的毒性效應，作用的模式和作

用的部位可能（但不是必然）不同,各化學物表現(xiàn)出各自的毒性效應協(xié)同作用（synergistic

effect）:指多種化學物同時存在時對機體所產(chǎn)生的總毒性效應大于各個外源化學物單獨對機體

的毒性效應總和，即毒性增強加強作用（potentiationjointaction）:指一種化學物對某器

官或系統(tǒng)并無毒性，但與另一種化學物同時或先后暴露時使其毒性效應增強拮抗作用

（antagonisticjointaction）:指外源化學物對機體所產(chǎn)生的聯(lián)合毒性效應低于各個外源化學

物單獨毒性效應的總和

5.影響毒作用的主要四類因素：化學物因素、機體因素、環(huán)境因素、化學物的聯(lián)合作用

6.構效關系（structureactivityrelationship,SAR）指化學結構與其生物學活性之間的關系。

利用化學物結構特有的理化性質與其生物學活性的關系可以推測化學物毒性及致癌性

7.定量構效關系（quantitativestructureactivityrelationship,QSAR）是在構效關系基礎

上發(fā)展起來的，指利用分子理化參數(shù)和結構參數(shù)，以數(shù)學和統(tǒng)計學手段定量研究毒物和生物大

分子相互作用

8.化學結構與毒性的關系:（-）取代基不同毒性不同：1）烷煌類的氫若為鹵族元素取代時其

毒性增強，對肝的毒作用增加；且取代愈多，毒性愈大，CH3CI<CH2CI2<CHCI3<CCI4

（二）異構體和立體構型的影響：帶兩個基團的苯環(huán)化合物的毒性是：對位>鄰位>間位;分

子對稱的>不對稱的；（三）同系物的碳原子數(shù)和結構的影響：烷、醇、酮等碳氫化合物，

碳原子愈多，毒性愈大（甲醇與甲醛除外\但碳原子數(shù)超過一定限度時（一般為7~9個碳原

子），毒性反而下降（如戊烷毒性作用<己烷<庚烷，但辛烷毒性迅速減低）；碳原子數(shù)相同

時直鏈化合物毒性大于異構體，成環(huán)化合物毒性大于不成環(huán)化合物；分子飽和度，一般來講，

碳原子數(shù)相同時不飽和鍵增加，其毒性增加

9.脂/水分配系數(shù)（lipid/waterpartitioncoefficients）:是指達到動態(tài)平衡時化學物在脂相

（正辛醇）和水相中的溶解分配率的平衡系數(shù)。脂/水分配系數(shù)大：脂溶性高、親脂性，簡單擴

散，易在脂肪組織中蓄積（如DDT）,易侵犯神經(jīng)系統(tǒng)（如四乙基鉛）；脂/水分配系數(shù)?。核?/p>

溶性高，較不容易通過膜吸收，但較易隨尿排出體外。化學物在水中的溶解度直接影響毒性的

大小和毒性作用部位

10.氣態(tài)物質的血/氣分配系數(shù)（blood/gaspartitioncoefficient）:是指當呼吸膜兩側的氣體

的分壓達到動態(tài)平衡時，其在血液中的濃度和肺泡氣中的濃度之比。該系數(shù)可影響到達肺泡的

氣態(tài)物質通過簡單擴散跨呼吸膜吸收入血，系數(shù)越大越易被吸收入血

11.品系：指計劃交配的辦法獲得的起源于共同祖先的一群動物。同一品系的動物具有共同的

遺傳來源、相似的外貌特征、獨特的生物學特性及穩(wěn)定的遺傳性能

12.近交系動物：指采用連續(xù)20代以上兄妹交配或親子交配而培育的純品系動物。遺傳上高度

一致，基因純合度可達98.6-99.8%

13.突變系動物：在生長繁殖過程中，通過自然突變或人工定向突變的方法，使其某基因發(fā)生

突變并喪失原有的正常功能。這種突變的基因可以世代相傳并保持遺傳基因特性的品系動物，

稱為突變系動物

14.雜交群動物：指兩個不同近交系之間有目的地進行交配所產(chǎn)生的第一代動物

15.封閉群動物：指在5年以上不從外部引進新血緣，僅由同一品系的動物在固定場所保存繁

殖的動物群。個體間具有一定程度的遺傳學差異。封閉群動物個體間差異的大小，取決于祖代

的來源

16.無菌動物germfreeanimal,GF:指體內外均無任何微生物和寄生蟲的動物。經(jīng)人工剖腹

產(chǎn)凈化培育而來

17.悉生動物gnotobioticanimal,GN:指體內帶有已知微生物的動物。是經(jīng)人工有計劃地將

已知菌投入動物體內

18.無特定病原體動物specificpathogenanimal,SPF:指體內無特定的微生物和寄生蟲的動

物。即無傳染病的動物，容許攜帶非特定微生物

19.清潔動物Cleananimal,CL:也稱最低限度疾病動物，動物體內外不攜帶人畜共患疾病的病

原體或動物傳染病病原體

第六章外源化學物的一般毒性

1、期末重點：

2、期末難點:

3、期末指導:（重點正文內容）

1.根據(jù)接觸毒物的時間長短，可分為：

一、急性毒性試驗：是評價化學物的急性毒作用的試驗，是了解和研究外源化學物對機體毒作

用的第一步，在短期內可以獲得許多有用的信息和資料。目的和意義：1）通過試驗測定毒物

的致死劑量以及其他急性毒性參數(shù),以LD50為最主要的參數(shù)，并根據(jù)LD50值進行急性毒性

分級。2）通過觀察動物中毒表現(xiàn)，毒作用強度和死亡情況，初步評價對人體產(chǎn)生損害的危險

性。3）為后續(xù)的重復劑量、亞慢性和慢性毒性試驗研究以及其他毒理試驗提供接觸劑量設計

依據(jù)，并為選擇觀察指標提出建議。4）提供毒理學機制研究的初步線索，如毒物對機體的毒

效應特征、靶器官、劑量-反應（效應）關系。

二、局部刺激試驗：目的：了解外源化學物對皮膚、眼睛的局部刺激性和腐蝕性，包括眼刺激、

皮膚刺激試驗。意義：試驗結果可以為制定防護化學物對眼睛和皮膚保護措施提供依據(jù)。

三、短期重復劑量毒性試驗、亞慢性毒性試驗、慢性毒性試驗的目的：1.觀察長期接觸受試物

的毒性效應譜、毒作用特點和毒作用靶器官，了解其毒性機制；2.觀察長期接觸受試物毒性作

用的可逆性；3.研究重復接觸受試物毒性作用的劑量-反應關系，初步了解到確定未觀察到有

害作用的劑量和觀察到有害作用的最小劑量，為確定人類接觸的安全限量提供參考值；4.確定

不同動物對受試物的毒效應的差異，為將研究結果外推人提供依據(jù)

2.短期、亞慢性和慢性毒性試驗研究方法：見P128

3.LD50:半數(shù)致死劑量。是指能殺死一半試驗總體之有害物質、有毒物質或游離輻射的劑量

4.LD50的測定方法：LD50的測定方法很多,如：目測機率單位法、加權機率單位法（Bliss

氏法\寇氏法（Karber氏法）及序貫法等，其中Bliss法是目前推薦使用的方法。此法對劑量

分組無嚴格要求，不需要劑量組有0%和100%死亡率，是目前公認最準確的測定方法。但本法

計算繁瑣，故現(xiàn)多采用計算機程序計算

5.急性毒性試驗方法的要點：實驗動物的選擇和控制、受試物及處理、實驗動物染毒方式、劑

量分組、觀察持續(xù)時間和中毒反應、LD50應用中的有關問題、急性毒性分級和評價

6.LD50試驗的意義:①標準化藥物毒作用強度，評價藥物對機體毒性的大小，比較不同藥

物毒性的大小。②計算藥物的治療指數(shù)，藥效劑量和毒性劑量的距離。③為后續(xù)的重復給藥

毒理學試驗劑量的選擇提供參考；④通過比較不同途徑的LD50值，獲得生物利用度的信息。

⑤試驗結果可用來推測人類的致死劑量以及中毒后的體征，為臨床毒副作用提供監(jiān)測參考。

7.眼刺激性(eyeirritation)指眼睛前表面接觸受試物后產(chǎn)生的眼睛可逆性炎癥變化

8.眼腐蝕性(eyecorrosion)指眼睛前表面接觸受試物后產(chǎn)生的眼睛不可逆性組織損傷

9.皮膚刺激(dermalirritation)是指其皮膚接觸化學物后產(chǎn)生的局部可逆性的炎癥變化

10.皮膚腐蝕(dermalcorrosion)是指其皮膚接觸化學物后產(chǎn)生的局部不可逆性組織損傷

11.毒理學意義：1)為毒理學實驗設計，尤其是劑量設計提供參考；2)描述和確定外源性化

學物的急慢性毒性；3)毒理學安全性評價和危險度評定的重要組成部分；4)為制訂衛(wèi)生標準

和進行管理毒理學決策提供依據(jù)

12.一般毒性(generaltoxicity):也稱基礎毒性，是全身各系統(tǒng)對外源化學物的毒作用反應，

與特殊毒性(生殖毒性、致突變、致癌)相對而言

13.急性毒性(acutetoxicity):是指機體(實驗動物或人)一次或24小時內接觸多次一定劑

量外源化學物后在短期內所產(chǎn)生的毒作用及死亡

14.蓄積作用：是指外源化學物連續(xù)地、反復地進入機體，而且吸收速度或總量超過代謝轉化

排出的速度或總量時，化學物質就有可能在體內逐漸增加并貯留，是發(fā)生慢性毒作用的前提。

分為：物質蓄積(materialaccumulation)和功能蓄積(functionalaccumulation)

15.物質蓄積：指當在多次、反復外源化學物對實驗動物染毒一定時間后，若能用化學方法測

得機體內存在該化學物母體或其代謝產(chǎn)物，如重金屬鉛、汞、鎰和DDT的代謝物等

16.功能蓄積：指當在多次、反復外源化學物對實驗動物染一定時間后，若能用化學方法測定

不出該物質而又有慢性中毒征候，如某些溶劑、有機磷化合物等

第七章外源化學物致突變作用

1、期末重點：

2、期末難點：

3、期末指導:（重點正文內容）

1.突變（mutation）:遺傳結構本身的變化及引起的變異，具有隨機性、稀有性、可逆性、突

變的多方向性和復等位基因、突變的有害性和有利性?？煞譃樽园l(fā)突變和誘發(fā)突變。

2.目前觀察外源化學物致突變作用的基本方法：1.細胞回復突變試驗（Ames試驗）2.微核試

驗3.染色體畸變分析4.姐妹染色單體交換（SCE）試驗5.果蠅伴性隱性致死試驗6.顯性致死

試驗7.程