新生兒真菌感染

新生兒真菌感染概述及分類近年，真菌感染已成為NICU院內(nèi)感染重要的原因，發(fā)病率逐年上升；深部真菌感染皮膚粘膜淺表感染指侵襲深部組織、內(nèi)臟和全身的真菌感染，包括深部組織感染和真菌敗血癥。流行病學(xué)我國(guó)調(diào)查6家NICU,體重小于1000g的ELBW念珠菌血癥感染率10-28%；美國(guó)一項(xiàng)多中心研究報(bào)道，1981-1995年新生兒念珠菌感染發(fā)生率由0.25%上升到2.85%在NICU的VLBW中，念珠敗血癥是晚發(fā)性感染的第4位的病因?！簟簟舨≡瓕W(xué)新生兒期間主要致病菌：念珠菌、隱球菌、組織胞漿菌、毛霉菌或曲霉菌等；白色念珠菌可產(chǎn)生內(nèi)毒素平滑念珠菌主要造成院內(nèi)感染上升熱帶念珠菌及光滑念珠菌條件致病菌病原菌念珠菌屬，最常見，尤以白色念珠菌為主。近年來，非白色念珠菌如近平滑念珠菌的感染呈上升趨勢(shì)曲霉菌屬，僅次于念珠菌的常見病原菌，寄生于人體指甲板、趾間及口咽等部位，可通過皮損或呼吸道侵入人體隱球菌屬，多存在于鴿糞和腐爛的水果中。感染者多為嚴(yán)重免疫缺陷患者，尤其T細(xì)胞功能缺陷(如人類免疫缺陷病毒)組織細(xì)胞質(zhì)菌，為最主要的真性致病菌，僅存在于鳥類糞便及土壤中，孢子經(jīng)呼吸道吸入機(jī)體引起感染。酵母菌種的變化進(jìn)展

菌名 85-92年(％) 96-2002年(%)白念珠菌 80-90 43-75熱帶念珠菌 10-13 10-15近平滑念珠菌1-6 14-21光滑念珠菌 3-4 12-24克柔念珠菌 1 5-27葡萄芽念珠菌1 2-5新型隱球菌1 1-5高危因素機(jī)體免疫功能差早產(chǎn)兒、低體重尤其VLBW使用糖皮質(zhì)激素營(yíng)養(yǎng)不良醫(yī)源性胃腸延遲喂養(yǎng)長(zhǎng)期廣譜抗生素(尤其3代頭孢和碳青烯類)氣管插管、深靜脈置管、PICC其他腹部、心臟手術(shù)脂肪乳劑NEC高血糖高危因素-

血管內(nèi)插管和使用廣譜抗生素是最重要的高危因素

傳播方式NICU患兒皮膚、消化道白色念珠菌定植率如下：入院時(shí)5%患兒；1周后50%，1個(gè)月后75%患兒；傳播方式：母親產(chǎn)道垂直傳播母乳喂養(yǎng)傳播醫(yī)護(hù)人員直接傳播真菌感染臨床表現(xiàn)◆起病平均年齡多在出生后20-40天；◆新生兒深部真菌感染的臨床表現(xiàn)非特異性，較難與其他細(xì)菌感染或新生兒其他現(xiàn)象區(qū)別，如低體溫，溢乳，少哭少動(dòng)、呼吸暫停、低血壓、心動(dòng)過緩、腹脹、呼吸功能下降等，甚至臨床表現(xiàn)迅速惡化而無明顯誘因；◆新生兒有感染臨床表現(xiàn)，而經(jīng)積極抗感染治療仍然無效，提示可能真菌感染；◆新生兒真菌感染常常出現(xiàn)早發(fā)性中性粒細(xì)胞減少，是VLBW真菌定植的高危因素，血小板減少也是真菌感染的一個(gè)重要指標(biāo)；新生兒真菌感染也可發(fā)生在各個(gè)臟器。

深部真菌感染的特點(diǎn)臨床表現(xiàn)的復(fù)雜性、多樣性兩高：高發(fā)病率和高死亡率兩低：低臨床診斷率和低實(shí)驗(yàn)室診斷率一快：病情發(fā)展快輔助檢查◆對(duì)存在真菌感染高危因素，懷疑發(fā)生真菌感染者，應(yīng)進(jìn)行血清學(xué)檢查，真菌培養(yǎng)和涂片、組織學(xué)檢查；◆可做眼部、腹部、頭顱超聲及超聲心動(dòng)圖等，如可疑真菌感染可做腰穿檢查、尿培養(yǎng)或直接鏡檢；輔助檢查1.血清學(xué)檢測(cè)（對(duì)真菌的抗原、抗體及代謝產(chǎn)物的檢測(cè)）G實(shí)驗(yàn)GG◆是一種真菌檢測(cè)試驗(yàn)，主要是對(duì)真菌的細(xì)胞壁成分---(1,3)-β-D-葡聚糖進(jìn)行檢測(cè)。◆G試驗(yàn)檢測(cè)的是真菌的細(xì)胞壁成分---(1,3)-β-D-葡聚糖，人體的吞噬細(xì)胞吞噬真菌后，能持續(xù)釋放該物質(zhì)，使血液及體液中含量增高（淺部真菌感染無類似現(xiàn)象）。1-3-β-D-葡聚糖可特異性激活鱟（Limulus）變形細(xì)胞裂解物中的G因子，引起裂解物凝固，故稱G試驗(yàn)?！粲糜谠缙谠\斷深部真菌感染，具有較好的敏感性和特異性，切迅速、簡(jiǎn)便、并能提示抗真菌藥物的療效，檢測(cè)僅需2小時(shí)，不受內(nèi)毒素或抗生素的影響，敏感性90%，特異性100%。輔助檢查2.真菌培養(yǎng)和涂片；

（1）血培養(yǎng)：證據(jù)可靠但陽性率不高；應(yīng)多次采集標(biāo)本，多次培養(yǎng)；

（2）痰培養(yǎng)：?jiǎn)渭円饬x不大，鏡檢發(fā)現(xiàn)大量念珠菌真假菌絲，說明念珠菌處于致病狀態(tài)，結(jié)合臨床癥狀具有診斷意義?！旧畈刻狄夯蛑夤芊闻莨嘞匆骸?；

（3）尿培養(yǎng)：導(dǎo)尿管采集或恥骨上穿刺采集，菌數(shù)計(jì)數(shù)＞104均認(rèn)為陽性；（4）組織學(xué)檢查：5種形態(tài)（孢子、菌絲、真假菌絲、顆粒和球囊或內(nèi)孢囊）輔助檢查伴發(fā)白色念珠菌尿或懷疑/證實(shí)存在念珠菌血癥應(yīng)給予一下檢查：★頭顱影像學(xué)檢查（至少要進(jìn)行頭顱超聲檢查）；★腎臟超聲；★超聲心動(dòng)圖；★眼底鏡檢查；診斷深部真菌感染金標(biāo)準(zhǔn)：血、尿、腦脊液或其他清潔部位的真菌分離標(biāo)本+臨床表現(xiàn)；擬診標(biāo)準(zhǔn)患兒存在高危因素且有臨床表現(xiàn)，或有高危因素且有微生物標(biāo)準(zhǔn)；臨床診斷患兒存在高危因素、有臨床表現(xiàn)、微生物標(biāo)準(zhǔn)或擬診、抗真菌治療有效；確診依據(jù)為組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)真菌孢子或菌絲或者血液、腦脊液、胸腔積液等無菌體液中真菌培養(yǎng)陽性，非無菌部位分離出真菌則需與污染及真菌定植進(jìn)行辨別；臨床疾病診斷真菌感染深部真菌感染真菌性肺炎真菌性顱內(nèi)感染或其他臟器淺表真菌感染皮膚粘膜念珠菌病真菌敗血癥抗真菌治療防治策略治療-抗真菌藥

①.多烯類：兩性霉素B，為抗真菌全身用藥的首選藥物，0.5-1mg/kg.d靜脈滴注，療程7-14天，直到血培養(yǎng)陰性，如果存在特殊器官感染，療程更長(zhǎng)。

兩性霉素B脂質(zhì)體（AmB-L）:較兩性霉素B抗真菌活性更強(qiáng)而副作用更低。起始劑量0.1mg/kg.d，第二天增加到劑量逐漸遞增至維持量1-3mg/kg.d治療-抗真菌藥②.三唑類：氟康唑（新生兒最常用的三唑類藥物）

氟康唑6-12mg/kg.d每天一次，口服或靜滴，療程同上；③.核苷類似物：新生兒中最常用的是氟胞嘧啶；

對(duì)于中樞真菌感染的患兒，該藥常與兩性霉素B聯(lián)合應(yīng)用（協(xié)同作用）；

氟胞嘧啶只有口服劑型：50-150mg/kg.d分4次給藥，即Q6H.需監(jiān)測(cè)藥物濃度；治療-抗真菌藥④.棘白菌素類：卡泊芬凈、阿尼芬凈，米卡芬凈等；

卡泊芬凈：廣譜抗真菌藥物1mg/kg.d口服或靜滴，療程同上；⑤.制霉菌素：主要用于治療鵝口瘡，常用50萬u與5ml水制成混懸液（10萬u/ml）口腔涂擦，每6小時(shí)一次，10-14天，理想治療是治愈后繼續(xù)涂抹幾天?？捎?%制霉素藥膏涂擦皮膚受損部位；

⑥.其他：用2%咪康唑藥膏或1%克霉唑藥膏涂擦皮損部位，1-4%碳酸氫鈉液可用于擦洗口腔，也可以先用再擦制霉素混懸液；高劑量氟康唑療效更佳

百分比(%)(n=30)(n=30)WolfgangGetal.JInfect1993;26:133-14620%

治療-目標(biāo)治療

--作用于真菌細(xì)胞膜的抗真菌藥物伏立康唑㎜PfallerMAetalJClinMicrobiol.2003;41:1440-1446.白色念珠菌(n=916)光滑念珠菌(n=235)近平滑念珠菌(n=198)熱帶念珠菌(n=150)克柔念珠菌(n=43)葡萄牙念珠菌(n=24)99%93%100%100%100%100%2001年全球61個(gè)研究中心1586株血液和其它正常無菌部位的體液中分離的念珠菌的研究資料顯示伏立康唑濃度<1g/mL時(shí)抑制的菌株數(shù)百分比(%)020406080100抗真菌藥物活性比較兩性霉素伊曲康唑酮康唑氟康唑卡泊芬凈沃爾康唑念株菌屬白色

光滑

挪威

克柔

×

葡萄牙

近平滑

熱帶

曲霉

××

毛霉

×××

目前常用的抗真菌治療藥物比較藥物主要特點(diǎn)主要缺點(diǎn)廣譜抗真菌（念、曲、隱、組）兩性霉素B治療金標(biāo)準(zhǔn)患者難以耐受及脂質(zhì)體氟康唑?qū)Π啄?、隱球菌強(qiáng)

曲霉菌屬無效部分念珠菌耐藥伊曲康唑相對(duì)廣譜但作用較弱、不良反應(yīng)明顯、不宜長(zhǎng)期應(yīng)用伏立康唑?qū)η咕鷮俸头前啄顝?qiáng)視覺異常（30％）抑制真菌細(xì)胞膜P450介導(dǎo)的麥角甾醇合成，均有交叉耐藥的可能性。卡泊芬凈對(duì)曲霉菌屬?gòu)?qiáng)，用于對(duì)其他治療無效或不能耐受的侵襲性曲霉菌病對(duì)隱球菌無效抑制真菌細(xì)胞壁β1、3-D葡聚糖合成NeonatalDepartmentOfNanChongCentralHospitalIFIs的藥物治療對(duì)比藥物念珠菌曲霉菌腎毒肝毒2－AmB＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋Lipid兩性＋＋＋＋＋＋＋＋＋氟康唑＋＋＋－－＋伊曲康唑＋＋＋＋／＋＋＋－＋伏立康唑＋＋＋＋＋＋＋－＋卡泊芬凈＋＋＋＋＋＋／＋＋＋－－JohnR.Wingard,IDSA,2005治療-對(duì)癥支持1.停用廣譜抗生素；2.加強(qiáng)全身支持療法：加強(qiáng)護(hù)理及營(yíng)養(yǎng)，輸血及丙球支持（IVIG）；3.特異性針對(duì)治療：呼吸支持必要時(shí)機(jī)械通氣，呼吸道護(hù)理；顱內(nèi)感染、骨關(guān)節(jié)炎、視網(wǎng)膜及深部膿腫均需要相應(yīng)的?？铺厥馓幚砑皽p少后遺癥；診治流程真菌感染真菌感染的預(yù)防合理規(guī)范觀念預(yù)防措施：◆加強(qiáng)無菌觀念，防止交叉感染；◆有創(chuàng)操作要避免皮膚、粘膜屏障的損害；◆合理使用抗生素，盡量縮短療程，避免濫用激素；◆定期更換各類管道，加強(qiáng)護(hù)理；◆保持胃腸功能，盡早腸內(nèi)喂養(yǎng)真菌感染的預(yù)防近年來，許多NICU將氟康唑作為預(yù)防性治療VLBW的真菌感染的常規(guī)手段；主要適應(yīng)癥：推薦劑量：3mg/kg.d每周2次，靜脈滴注或口服體重＜1000g的早產(chǎn)兒PICC且出生體重＜1250g長(zhǎng)期使用抗生素＞2周預(yù)防性治療真菌感染真菌感染的預(yù)防經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療◆對(duì)病情危重、臨床擬診斷為深部真菌感染的新生兒科采用經(jīng)驗(yàn)性治療，選擇氟康唑；◆胎齡不足25周，無論是否伴有血小板減少；◆25-27周，使用第三代頭孢菌素或碳青烯類抗生素＞2周；◆不明