血友病診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)

血友病診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)（完整版）一、定義血友病是一種X染色體連鎖的隱性遺傳性出血性疾病，可分為血友病A和血友病B兩種。前者為凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏，后者為凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏，均由相應(yīng)的凝血因子基因突變引起[\t"/CN121090201705/_blank"1]。二、流行病學(xué)血友病的發(fā)病率沒有種族或地區(qū)差異。在男性人群中，血友病A的發(fā)病率約為1/5000，血友病B的發(fā)病率約為1/25000。所有血友病患者中，血友病A占80%~85%，血友病B占15%~20%。女性血友病患者極其罕見。由于經(jīng)濟(jì)等各方面的原因，血友病的患病率在不同國(guó)家甚至同一國(guó)家的不同時(shí)期都存在很大的差異。我國(guó)1986至1989年期間在全國(guó)24個(gè)省的37個(gè)地區(qū)進(jìn)行的調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)血友病的患病率為2.73/100000人口[\t"/CN121090201705/_blank"1]。三、臨床表現(xiàn)與分型血友病A和血友病B的臨床表現(xiàn)相同，主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)、肌肉和深部組織出血，也可有胃腸道、泌尿道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血以及拔牙后出血不止等。若反復(fù)出血，不及時(shí)治療可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和（或）假腫瘤形成，嚴(yán)重者可危及生命。外傷或手術(shù)后延遲性出血是本病的特點(diǎn)。根據(jù)患者凝血因子活性水平可將血友病分為輕型、中間型和重型[\t"/CN121090201705/_blank"2]（\t"/CN121090201705/_blank"表1）。輕型患者一般很少出血，只有在損傷或手術(shù)后才發(fā)生；重型患者自幼可有自發(fā)性出血（可發(fā)生于身體的任何部位）；中間型患者出血的嚴(yán)重程度介于輕型和重型之間。表1血友病A和血友病B的臨床分型四、實(shí)驗(yàn)室檢查1．血小板計(jì)數(shù)正常、凝血酶原時(shí)間（PT）正常、凝血酶時(shí)間（TT）正常、出血時(shí)間正常；血塊回縮試驗(yàn)正常，纖維蛋白原定量正常。2．重型血友病患者激活的部分凝血活酶時(shí)間（APTT）延長(zhǎng)，輕型血友病患者APTT僅輕度延長(zhǎng)或正常。3．確診試驗(yàn)：確診血友病有賴于FⅧ活性（FⅧ∶C）、FⅨ活性（FⅨ∶C）以及血管性血友病因子抗原（VWF∶Ag）的測(cè)定。血友病A患者FⅧ∶C減低或缺乏，VWF∶Ag正常，F(xiàn)Ⅷ∶C/VWF∶Ag明顯降低。血友病B患者FⅨ∶C減低或缺乏。4．抑制物檢測(cè)：若患者治療效果不如既往，應(yīng)檢測(cè)凝血因子抑制物。對(duì)于兒童患者，建議在首次接受凝血因子產(chǎn)品后的前20個(gè)暴露日每5個(gè)暴露日檢測(cè)1次，在21~50個(gè)暴露日內(nèi)每10個(gè)暴露日檢測(cè)1次，此后每年至少檢測(cè)2次，直至150個(gè)暴露日[\t"/CN121090201705/_blank"3]。此外，患者接受手術(shù)前必須檢測(cè)抑制物。（1）抑制物篩選：采用APTT糾正試驗(yàn)，即正常血漿和患者血漿按1∶1混合后，于即刻和37℃孵育2h后分別再測(cè)定APTT，并與正常人和患者本身的APTT進(jìn)行比較，若不能糾正應(yīng)考慮可能存在抑制物[\t"/CN121090201705/_blank"1]。（2）抑制物滴度（以FⅧ為例）：確診抑制物必須測(cè)定抑制物滴度。將不同稀釋度患者血漿與正常血漿等量混合，孵育2h，測(cè)定殘余FⅧ∶C。能使正常血漿FⅧ∶C減少50%時(shí)，則定義為FⅧ抑制物的含量為1個(gè)Bethesda單位（BU），此時(shí)患者血漿稀釋度的倒數(shù)即為抑制物滴度，以"BU/ml血漿"表示。如果在1~4周內(nèi)連續(xù)2次用Bethesda法或者Nijmegen法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)患者抑制物滴度≥0.6BU/ml，則判定為陽(yáng)性[\t"/CN121090201705/_blank"2]。若抑制物滴度>5BU/ml，則為高滴度抑制物；若抑制物滴度≤5BU/ml，則為低滴度抑制物[\t"/CN121090201705/_blank"1,\t"/CN121090201705/_blank"2]。5．基因檢測(cè)：建議對(duì)患者進(jìn)行基因檢測(cè)，以便確定致病基因，為同一家族中的攜帶者檢測(cè)和產(chǎn)前診斷提供依據(jù)。此外，可以通過基因突變判定患者產(chǎn)生抑制物的風(fēng)險(xiǎn)。五、鑒別診斷要點(diǎn)本病主要需要與以下疾病鑒別[\t"/CN121090201705/_blank"1]：①血管性血友?。╒WD）：VWD患者常見的臨床癥狀為皮膚和黏膜出血，如鼻出血、成年女性患者月經(jīng)過多等。不同類型VWD患者出血的嚴(yán)重程度差異很大。由于VWD患者的出血病史和臨床癥狀無(wú)特異性，因此確診VWD必須依賴于實(shí)驗(yàn)室檢查，主要通過VWF∶Ag、瑞斯托霉素輔因子活性、FⅧ∶C和VWF多聚體分析等檢查來確診。②獲得性血友病：抗FⅧ抗體屬自身免疫抗體，多成年發(fā)病，很少關(guān)節(jié)畸型，既往無(wú)出血史，無(wú)陽(yáng)性家族史，男女均可發(fā)病，多繼發(fā)于惡性腫瘤、自身免疫性疾病、圍產(chǎn)期女性等，但半數(shù)患者無(wú)明顯誘因。如果抑制物篩選試驗(yàn)陽(yáng)性，應(yīng)進(jìn)一步檢測(cè)抑制物滴度。③遺傳性凝血因子Ⅺ（FⅪ）缺乏癥：本病系常染色體隱性遺傳性疾病，男女均可發(fā)病，自發(fā)性出血少見。實(shí)驗(yàn)室檢查可見APTT延長(zhǎng)、FⅪ∶C降低。④其他凝血因子缺乏癥：血友病B患者應(yīng)注意與維生素K依賴凝血因子缺乏癥（遺傳性或獲得性）鑒別。除出血表現(xiàn)不一致外，相應(yīng)凝血因子檢測(cè)可以明確診斷。六、治療原則和方案血友病患者應(yīng)該在血友病診療中心接受綜合關(guān)懷團(tuán)隊(duì)的診療與隨訪。如果發(fā)生急性出血，為避免延誤治療，可以在綜合關(guān)懷團(tuán)隊(duì)的指導(dǎo)下在附近的醫(yī)療機(jī)構(gòu)接受治療或者在家庭進(jìn)行自我注射。家庭治療可讓患者立即注射凝血因子，實(shí)現(xiàn)最理想的早期治療，其結(jié)果是減少疼痛、功能障礙以及遠(yuǎn)期殘疾，并顯著減少因并發(fā)癥導(dǎo)致的住院。家庭治療必須由綜合關(guān)懷團(tuán)隊(duì)密切監(jiān)管，且只有在患者及其家屬得到充分的教育和培訓(xùn)后才能開始進(jìn)行。血友病患者應(yīng)避免肌肉注射和外傷。禁服阿司匹林或其他非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥以及所有可能影響血小板聚集的藥物。若有出血應(yīng)及時(shí)給予足量的替代治療。患者應(yīng)盡量避免各種手術(shù)，如必須手術(shù)時(shí)應(yīng)進(jìn)行充分的替代治療[\t"/CN121090201705/_blank"1,\t"/CN121090201705/_blank"3]。1．替代治療的藥物選擇[\t"/CN121090201705/_blank"1,\t"/CN121090201705/_blank"3]血友病A的替代治療首選基因重組FⅧ制劑或者病毒滅活的血源性FⅧ制劑，僅在無(wú)上述條件時(shí)可選用冷沉淀或新鮮冰凍血漿等。每輸注1IU/kg的FⅧ可使體內(nèi)FⅧ∶C提高2IU/dl，F(xiàn)Ⅷ在體內(nèi)的半衰期為8~12h，要使體內(nèi)FⅧ保持在一定水平需每8~12h輸注1次（具體替代治療方案見\t"/CN121090201705/_blank"表2、\t"/CN121090201705/_blank"表3）。血友病B的替代治療首選基因重組FⅨ制劑或者病毒滅活的血源性凝血酶原復(fù)合物，在無(wú)上述條件時(shí)可選用新鮮冰凍血漿等。每輸注1IU/kg體重的FⅨ可使體內(nèi)FⅨ∶C提高1IU/dl，F(xiàn)Ⅸ在體內(nèi)的半衰期約24h，要使體內(nèi)FⅨ保持在一定水平需每天輸注1次（具體替代治療方案見\t"/CN121090201705/_blank"表2、\t"/CN121090201705/_blank"表3）。表2獲取凝血因子不受限時(shí)的替代治療方案[\t"/CN121090201705/_blank"1,\t"/CN121090201705/_blank"3]表3獲取凝血因子受限時(shí)的替代治療方案[\t"/CN121090201705/_blank"1,\t"/CN121090201705/_blank"3]2．如何實(shí)施替代治療根據(jù)替代治療的頻次可以分為按需治療和預(yù)防治療（規(guī)律性替代治療）[\t"/CN121090201705/_blank"2]。預(yù)防治療是血友病規(guī)范治療的重要組成部分，是以維持正常關(guān)節(jié)和肌肉功能為目標(biāo)的治療。預(yù)防治療可以分為三種：①初級(jí)預(yù)防治療：規(guī)律性持續(xù)替代治療，開始于第2次關(guān)節(jié)出血前及年齡小于3歲且無(wú)明確的關(guān)節(jié)病變證據(jù)（查體/影像學(xué)檢查）；②次級(jí)預(yù)防治療：規(guī)律性持續(xù)替代治療，開始于發(fā)生2次或多次關(guān)節(jié)出血后，但查體/影像學(xué)檢查沒有發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)病變；③三級(jí)預(yù)防治療：查體和影像學(xué)檢查證實(shí)存在關(guān)節(jié)病變后才開始規(guī)律性持續(xù)替代治療[\t"/CN121090201705/_blank"2]。至于何時(shí)開始預(yù)防治療，建議在發(fā)生第一次關(guān)節(jié)出血或者嚴(yán)重的肌肉出血后立即開始。如果發(fā)生顱內(nèi)出血，也應(yīng)該立即開始預(yù)防治療[\t"/CN121090201705/_blank"2,\t"/CN121090201705/_blank"4]。過去由于醫(yī)療保險(xiǎn)和藥品供應(yīng)等原因，我國(guó)血友病患者沒有條件實(shí)施預(yù)防治療，導(dǎo)致70%左右的患者在成年后都有關(guān)節(jié)殘疾[\t"/CN121090201705/_blank"5]。近年來隨著醫(yī)療保險(xiǎn)和藥品供應(yīng)等條件的改善，我國(guó)已經(jīng)具備在血友病患者中開展預(yù)防治療的各種條件。建議積極開展預(yù)防治療，以便降低我國(guó)血友病患者的致殘率，提高生活質(zhì)量。關(guān)于預(yù)防治療方案，國(guó)際上沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。最低劑量為英國(guó)學(xué)者1976年報(bào)道的在血友病A中使用12IU/kg，每周1次[\t"/CN121090201705/_blank"6]。目前國(guó)際上應(yīng)用的兩種預(yù)防治療方案有長(zhǎng)期統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)支持：①M(fèi)alm?方案（大劑量方案）：每劑25~40IU/kg，血友病A患者每周給藥3次，血友病B每周2次。②Utrecht方案（中劑量方案）：每劑15~30IU/kg，血友病A患者每周給藥3次，血友病B每周2次。Fischer等[\t"/CN121090201705/_blank"7]對(duì)這兩種方案的治療費(fèi)用、藥品消耗與效果等進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示：中劑量預(yù)防治療組每年消耗的凝血因子產(chǎn)品更少（2100IU/kg對(duì)4000IU/kg，P<0.01）；臨床結(jié)局方面，中劑量組稍差于大劑量組，包括5年出血次數(shù)和關(guān)節(jié)評(píng)分；社會(huì)參與度和生活質(zhì)量方面，兩組結(jié)果相似；大劑量組每年的治療費(fèi)用比中等劑量組高66%（P<0.01）?？紤]到我國(guó)的實(shí)際情況，前幾年試行了以下低劑量方案[\t"/CN121090201705/_blank"1,\t"/CN121090201705/_blank"8]：血友病A：FⅧ制劑10IU/kg體重，每周2次；血友病B：FⅨ制劑20IU/kg體重，每周1次。臨床實(shí)踐表明，與按需治療相比，低劑量方案雖然可以明顯減少血友病患兒出血但并不能減少關(guān)節(jié)病變的發(fā)生。隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療條件的改善，建議盡量根據(jù)患者出血的頻次和關(guān)節(jié)評(píng)估結(jié)果逐步提高預(yù)防治療的劑量與頻次。最佳預(yù)防治療方案還有待確定，我們應(yīng)根據(jù)年齡、靜脈通路、出血表型、藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)以及凝血因子制劑供應(yīng)情況來盡可能制定個(gè)體化方案。針對(duì)較年幼兒童的一種策略是先開始進(jìn)行每周1次的預(yù)防治療，再根據(jù)出血和靜脈通路情況逐步增加頻次/劑量。成年患者是否堅(jiān)持預(yù)防治療尚無(wú)共識(shí)，無(wú)論是國(guó)外還是國(guó)內(nèi)的經(jīng)驗(yàn)都已經(jīng)證明即使是短期的三級(jí)預(yù)防治療仍然可以減少出血次數(shù)并改善患者生活質(zhì)量[\t"/CN121090201705/_blank"9,\t"/CN121090201705/_blank"10]。對(duì)于反復(fù)出血（尤其是靶關(guān)節(jié)出血）的患者，建議進(jìn)行4~8周的短期預(yù)防治療來阻斷出血關(guān)節(jié)損傷這種惡性循環(huán)。這種治療可以結(jié)合強(qiáng)化物理治療或放射性滑膜切除術(shù)。3．并發(fā)癥的處理（1）抑制物的處理：抑制物的累計(jì)發(fā)生率在重型血友病A患者為20%~30%，輕型和中間型血友病A患者為5%~10%，血友病B患者低于5%[\t"/CN121090201705/_blank"3]。抑制物發(fā)生的危險(xiǎn)因素包括遺傳和非遺傳兩大類。遺傳因素主要有基因突變、種族和家族史等；非遺傳因素包括外傷史、暴露日、輸注劑量、藥物品種及治療策略等。遺傳性因素是抑制物產(chǎn)生的前提和基礎(chǔ)，非遺傳因素是抑制物產(chǎn)生的觸發(fā)因素，二者共同參與了抑制物的發(fā)生、發(fā)展，也決定了抑制物的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間[\t"/CN121090201705/_blank"11,\t"/CN121090201705/_blank"12,\t"/CN121090201705/_blank"13]。急性出血的治療：對(duì)于血友病A患者，低滴度者可以加大劑量使用FⅧ制劑以中和抗體，高滴度者使用基因重組的活化FⅦ制劑或凝血酶原復(fù)合物；對(duì)于血友病B患者，低滴度者可以加大劑量使用FⅨ制劑，高滴度者使用基因重組的活化FⅦ制劑控制出血。免疫耐受誘導(dǎo)治療（ITI）：ITI是指讓抑制物陽(yáng)性患者長(zhǎng)期規(guī)律性頻繁接受凝血因子產(chǎn)品，從而達(dá)到外周免疫耐受[\t"/CN121090201705/_blank"14]?？傮w而言，血友病A抑制物陽(yáng)性患者ITI成功率約為70%，血友病B抑制物陽(yáng)性患者ITI成功率僅為30%且有過敏反應(yīng)及不可逆性腎損傷風(fēng)險(xiǎn)，因此血友病B抑制物患者在實(shí)施ITI時(shí)應(yīng)慎重[\t"/CN121090201705/_blank"14]。最佳的ITI治療方案有待確定。國(guó)際ITI登記組的隨機(jī)對(duì)照臨床研究表明，大劑量（200IU·kg-1·d-1）組ITI成功率與低劑量組（50IU/kg，每周3次）相似，但是獲得成功的時(shí)間明顯縮短（大劑量組達(dá)到抑制物滴度陰性的時(shí)間為4.6個(gè)月，低劑量組為9.2個(gè)月）[\t"/CN121090201705/_blank"14]。當(dāng)然，如何選擇必須因人而異。目前經(jīng)典的ITI治療方案主要有三種：①Bonn方案：該方案是大劑量ITI方案，通常給予FⅧ劑量為100IU/kg，每天2次，對(duì)于高危出血患者同時(shí)給予活化凝血酶原復(fù)合物（aPCC）50IU/kg，每天2次；該方案一直使用到抗體滴度低于1BU/ml。②VanCreveld（荷蘭）方案：該方案基于低劑量FⅧ輸注25IU/kg，隔日1次輸注，隨之劑量每次減少30%，最終減至10~15IU/kg，每周3次。③Malm?方案：該方案基于FⅧ輸注聯(lián)合免疫抑制治療，在初始抗體高滴度的患者，采用該方案時(shí)建議使用免疫吸附方法使抗體滴度低于10BU/ml后開始ITI治療。治療時(shí)給予口服潑尼松[（50~150）mg/d×2d]+環(huán)磷酰胺[（12~15）mg·kg-1·d-1×2d，以后（2~3）mg·kg-1·d-1，共治療8~10d]，也可加用靜脈丙種球蛋白0.4g·kg-1·d-1×5d；給予大劑量輸注FⅧ，維持體內(nèi)FⅧ∶C（40~100）IU/dl2~3周，然后每周預(yù)防性輸注FⅧ2~3次[\t"/CN121090201705/_blank"1,\t"/CN121090201705/_blank"14]。對(duì)于因各種條件限制不能進(jìn)行ITI的患者，目前一般不主張單用免疫抑制劑[\t"/CN121090201705/_blank"14]。有學(xué)者探索使用利妥昔單抗以降低抑制物滴度。有以下幾種情況者ITI療效較好：①抑制物既往峰值<200BU/ml；②ITI前的抑制物滴度<10BU/ml；③年齡<8歲；④開始ITI前抑制物滴度降至<10BU/ml的時(shí)間<2年，反之療效不佳[\t"/CN121090201705/_blank"14]。對(duì)于抑制物滴度在5~10BU/ml的患者應(yīng)立即開始ITI；對(duì)于抑制物滴度>10BU/ml的患者，一般情況下應(yīng)該等FⅧ抑制物滴度降至10BU/ml以下后開始ITI。如果等待1~2年后FⅧ抑制物滴度仍然沒有降至10BU/ml以下（等待期間不應(yīng)再給患者使用FⅧ制劑），或者患者有危及生命的出血時(shí)，也要開始ITI[\t"/CN121090201705/_blank"14]。ITI療效評(píng)估：①完全耐受：抑制物持續(xù)陰性（<0.6BU/ml）且FⅧ回收率>66%、FⅧ半衰期>6h。②部分耐受：抑制物滴度<5BU/ml，F(xiàn)Ⅷ回收率<66%/半衰期<6h，但是使用FⅧ治療可以阻止出血。③無(wú)效：不能達(dá)到完全或者部分耐受。一般來說，在3~6個(gè)月內(nèi)抑制物滴度下降不足20%、經(jīng)過3~5年ITI后抑制物滴度仍>5BU/ml是提示ITI無(wú)效的指標(biāo)[\t"/CN121090201705/_blank"14]。（2）血友病性關(guān)節(jié)病的處理：血友病性關(guān)節(jié)病是指由于反復(fù)關(guān)節(jié)出血導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能受損或關(guān)節(jié)畸形?？紤]到現(xiàn)實(shí)情況，除非患者及其家庭經(jīng)濟(jì)能夠承受，不宜積極推廣關(guān)節(jié)置換等矯形手術(shù)。如果要進(jìn)行手術(shù)，必須要由有經(jīng)驗(yàn)的血液科?？漆t(yī)生、骨科?？漆t(yī)生、出凝血實(shí)驗(yàn)室技術(shù)人員以及康復(fù)科醫(yī)師等組成綜合關(guān)懷團(tuán)隊(duì)，以保障患者圍手術(shù)期的各項(xiàng)指標(biāo)評(píng)估、手術(shù)方案的確定與順利實(shí)施以及術(shù)后的康復(fù)等[\t"/CN121090201705/_blank"15]。慢性關(guān)節(jié)滑膜炎伴反復(fù)關(guān)節(jié)出血的患者可以采用放射性核素滑膜切除，但必須在有條件的醫(yī)院由有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生進(jìn)行操作。（3）血友病性假腫瘤的處理[\t"/CN121090201705/_blank"15,\t"/CN121090201705/_blank"16]：血友病性假腫瘤是發(fā)生在血友病患者中一種少見但致命的并發(fā)癥，其本質(zhì)是發(fā)生在肌肉或骨骼的一種囊性包裹的血腫，通常是血友病患者發(fā)生出血后凝血因子替代治療不充分而長(zhǎng)期慢性出血的結(jié)果。目前認(rèn)為血友病假腫瘤包含兩種不同的病理類型：第一種發(fā)生在周圍長(zhǎng)骨，尤其是生長(zhǎng)發(fā)育中的兒童長(zhǎng)骨，主要是在骨內(nèi)形成并擴(kuò)展，可以突破骨皮質(zhì)擴(kuò)展；第二種是發(fā)生于骨盆周圍區(qū)域，通常是由軟組織血腫逐漸發(fā)展而來，可以變得巨大，侵蝕破壞臨近的骨骼及臟器。通過必要的影像學(xué)檢查，容易了解假腫瘤的范圍及與周圍組織的解剖位置，從而制定治療方案。假腫瘤治療的目標(biāo)應(yīng)該是徹底清除假腫瘤，盡可能重建正常解剖結(jié)構(gòu)。清除假腫瘤最理想的方法是完整的切除，通常從囊壁的周圍開始，但是某些重要的器官（如輸尿管等）往往會(huì)包含在假腫瘤之內(nèi)，因此很容易造成損傷。為了減少重要臟器的損傷，可以將臨近重要器官的囊壁保留。在進(jìn)行任何侵入性檢查或者手術(shù)時(shí)，應(yīng)該由血液科醫(yī)師進(jìn)行評(píng)估，需要檢測(cè)凝血因子抗體及回收率。圍手術(shù)期及術(shù)后需要綜合關(guān)懷團(tuán)隊(duì)合作，以防止并發(fā)癥的發(fā)生和假腫瘤復(fù)發(fā)。（4）血液傳播性感染：目前常見的血液傳播性病毒為人類免疫缺陷病毒、丙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒等。這些病毒感染后，除了可能導(dǎo)致免疫缺陷和肝硬化外，還可導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生率增加。一旦罹患有關(guān)感染，建議患者在血友病綜合關(guān)懷團(tuán)隊(duì)的指導(dǎo)下進(jìn)行相應(yīng)抗病毒治療。4．其他藥物治療（1）1-去氨基-8-D-精氨酸加壓素（DDAVP）：每次劑量一般為0.3μg/kg，用50ml生理鹽水稀釋后靜脈滴注，20~30min滴完，每12h1次，連續(xù)1~3d為1個(gè)療程。DDAVP多次使用后療效差，效果不佳時(shí)應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充FⅧ制劑。此藥主要用于輕型血友病A，少數(shù)中間型血友病A患者可能也有效。用藥期間應(yīng)監(jiān)測(cè)FⅧ∶C。不良反應(yīng)包括暫時(shí)性面色潮紅、水潴留等。由于水潴留等，此藥在幼兒慎用，2歲以下兒童禁用。（2）抗纖